2025年生物制品行业深度报告：多发性硬化，百亿美金市场，BTKi发展前景广阔

1、 多发性硬化：免疫系统介导的 CNS 炎性脱髓鞘疾病

1.1、 MS 全球存量患者基数较大，高纬度地区患病率较高

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种由免疫系统介导的中枢神经系统炎 性脱髓鞘疾病。当自身免疫系统异常激活，错误攻击神经纤维表面的髓鞘时，髓鞘 破裂和剥落（即脱髓鞘）导致神经传导受阻，引发多样化的神经功能障碍。MS 临床 症状包括肢体运动障碍、视觉系统异常、感觉异常、精神认知症状等，具有较高致 残率，进展型患者可能面临瘫痪、失明、认知衰退等后果。

MS 病因尚不明确，Epstein‑Barr 病毒感染、低血清维生素 D 水平、日晒不足、 吸烟、青少年时期肥胖等可能为 MS 发病的催化因素。MS 好发于 29-39 岁，女性更 为多见，高纬度高海拔地区更易发生 MS，亚洲、非洲、拉丁美洲人群患病率明显低 于欧美高加索人种。根据《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023 版）》，中国整体 人群 MS 发病率为 0.235/10 万人年，成人男女患者比例为 1∶2.02。根据 Frost & Sullivan 数据，全球与中国多发性硬化存量患者数量预计将在 2030 年达到 371/6 万 人，2025-2030 CAGR 约 2.7%/2.1%。

MS 地理分布呈现鲜明的“纬度梯度”现象：根据医药魔方，随着与赤道距离增 加，患病率显著升高；纬度每增加 1 度，MS 患病风险提高 1.03 倍。这种分布模式 被认为可能与日照强度、维生素 D 合成以及某些地域性病原体暴露相关。MS 高危 地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧等，亚洲和非洲国家发病率整体较 低。美国 MS 患病率估计约 100-150/10 万人，患者总数约 30-40 万例。

1.2、 空间与时间多发性是 MS 核心特点，也是诊断的核心标准

“空间多发性”和“时间多发性”是 MS 的核心特点，也是诊断的核心标准。 空间多发性指病变部位的多发，可同时或先后累及大脑半球、脊髓、脑干、小脑和 视神经等不同区域；时间多发性则是指大多数患者在病程中经历多次复发与缓解交 替的过程。这种病灶在时空上的跳跃性分布是多发性硬化区别于其他神经系统疾病 的重要特征。

MS 的诊断仍具有挑战性，目前尚无特异性的诊断标志物，需要结合临床病史、 MRI 影像以及实验室证据做出判断。2017 年修订的 McDonald 标准是当前主要诊断 依据，其核心目标是证实病灶的空间多发性（累及≥2 个 CNS 典型部位）和时间多 发性（新病灶间隔≥1 个月）。临床病史与当临床和脑/脊髓 MRI 对 MS 诊断提供了 主要的空间证据与时间证据；当上述方式不足以支持诊断时，实验室检查、视觉诱 发电位（VEP）等方式也有助于评估疑似 MS。

1.3、 MS 共分为 4 种亚型，减少复发与延缓神经退行是核心目标

MS 主要分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型（RRMS）、继发进展型（SPMS） 与原发进展型（PPMS）四种主要亚型： （1）CIS：指患者首次发作的中枢神经系统脱髓鞘事件，症状持续≥24 小时。 典型表现为单侧视神经炎、局灶性脑干或脊髓综合征。60%-70%的 CIS 患者在后续 满足 MS 空间/时间多发标准后转化为确诊。 （2）RRMS：约占初诊病例的 80%-85%，以反复急性发作与间歇期缓解为特征。 每次发作后症状可完全消失或遗留轻微功能障碍，发作间期病情稳定。 （3）SPMS：约 50% RRMS 患者在发病 10-15 年后转为 SPMS，疾病进程从“复 发-缓解”模式转变为持续性功能恶化，伴或不伴偶发复发。神经退行性改变在此阶 段占主导地位，残疾累积速度加快。其中，60%-70%患者属于非活动型 SPMS （nrSPMS），暂无药物获批，BTK 抑制剂有望带来新治疗选择。 （4）PPMS：约占初诊病例的 10%-15%，其特征为起病即持续进展，无明确复 发缓解过程；残疾进展速度较快，现阶段缺乏有效的治疗手段。

MS 的发病进程涉及外周免疫异常激活、免疫细胞突破血脑屏障、浸润 CNS 并 激活胶质细胞、诱发神经炎症和不可逆神经退行等多个过程。从 RRMS 向 SPMS 的 转化，本质是疾病核心驱动机制从“外周免疫细胞浸润”向“中枢固有免疫激活+神 经退行性”的转变。RRMS 阶段，治疗核心在于控制急性复发，脑部影像学证据（T1 Gd+新病灶、T2 新病灶等）为疾病进程提供重要参考；当疾病进入 SPMS 阶段，复 发症状逐渐减少，小胶质细胞持续活化成为中枢“阴燃炎症”的核心，病理重心从 “急性炎症”转向“慢性神经退行”，治疗核心在于神经保护与延缓神经退行。

2、 MS 存量市场约百亿美金，多家 MNC 已进行系统布局

2.1、 全球 MS 存量市场规模约 200 亿美元，主要聚焦在 RMS 领域

针对 MS 治疗，目前已获批上市多款药物。单抗类产品包括 CD20 单抗（奥瑞利 珠单抗、乌妥昔单抗、奥法妥木单抗）、ITGA4 单抗（那他珠单抗）与 CD52 单抗（阿 仑单抗）；口服类产品包括 S1PR 调节剂（西尼莫德、奥扎莫德、芬戈莫德）、富马酸 类、特立氟胺等。大多数产品主要通过免疫抑制、阻止淋巴细胞外迁至 CNS 等机制 实现控制炎症与神经保护的功能。

根据《多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023 版）》，MS 的治疗目标是全面控 制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状，促进神经修复，提高生活质量。 针对多发性硬化（MS）不同亚型（CIS、RRMS、aSPMS、nrSPMS、PPMS）的临床 用药策略存在较大差异，其核心在于对疾病活动性（炎症 vs.神经退行）的评估。 针对急性期 MS，糖皮质激素为一线用药，急性重症或对激素治疗无效者可用血 浆置换进行治疗。针对非急性期 MS，RRMS 与 aSPMS 伴随较高的炎症性活动，治 疗核心目的为控制炎症与减少复发，推荐使用疗效更好的 CD20 单抗/那他珠单抗以 及便捷度更高的口服 S1PR 调节剂/富马酸类产品等。针对 PPMS 与 nrSPMS，复发症 状已逐渐减少，神经保护与延缓退行成为核心目标；PPMS 仅奥瑞利珠单抗一款产品 获批，nrSPMS 尚无产品获批，存在较大未满足临床需求。

全球 MS 已上市产品存量市场约 200 亿美元，存在明显产品迭代关系。根据 Insight 数据统计，2024 年全球 MS 已获批上市产品销售额合计约 185 亿美元，市场 空间广阔。第一代上市产品主要为干扰素类、格拉替雷等；第二代产品包括 S1PR 调 节剂、特立氟胺、富马酸类产品等口服产品，自 2010 年起陆续获批成为 MS 治疗主 流方向；第三代产品主要为 CD20 单抗，近几年销售占比逐年快速提升，2024 年占 比超 60%，代表产品奥瑞利珠单抗自 2017 年上市起快速放量，2024 年销售额约 76.4 亿元，同比增长 7.4%。

2.2、 多款 BTK 抑制剂已进入后期临床阶段，向 PMS 领域发起挑战

针对 MS 布局的重点在研管线包括 BTK 抑制剂、CD40L 单抗、CAR-T 产品等， 除了开展 RMS 临床外，也向临床需求更大的 PPMS 与 SPMS 领域发起挑战。BTK 抑制剂相对进度更快、布局产品更多，其中 Sanofi 的 Tolebrutinib 已申报 NDA，罗 氏的 Fenebrutinib、诺华的 Remibrutinib 与诺诚健华的奥布替尼均已进入 III 期临床， 整体进度领先。 现有上市产品主要针对 RMS 进行治疗，PPMS 仅奥瑞利珠单抗一款产品获批， nrSPMS 尚无产品获批，存在较大未满足临床需求；在研管线有望为该领域提供新的 解决方案。凭借 III 期优异的临床数据，Tolebrutinib 针对 nrSPMS 已申报 NDA；同 时，我们预计 Tolebrutinib 与 Fenebrutinib 针对 PPMS 的 III 期临床数据将在 2025H2 陆续读出，有望持续提升 BTK 抑制剂针对 PMS 领域治疗的关注度。

2.3、 多家 MNC 在 MS 领域进行系统布局，重磅 BD 交易频发

赛诺菲、渤健、罗氏与诺华 4 家 MNC 在 MS 领域布局整体较全面，除了拥有以 CD20 单抗为代表的抗体类产品外，还布局了 S1PR 调节剂、富马酸类、特立氟胺等 口服小分子产品，并分别拥有 1 款进度领先的 BTK 抑制剂。除此之外，BMS、礼来、 强生、艾伯维、默克等 MNC 在 MS 领域也均有相关产品管线，不排除未来有通过 BD 方式持续加强 MS 领域布局的可能性。MS 领域发生过多起首付款超 1 亿美金的 全球重磅 BD 交易，赛道关注度正持续提升。

3、 BTKi 有望填补 PMS 领域治疗空白，2025H2 数据催化密集

年化复发率、影像学病灶活动（MRI 活动性病灶）与残疾进展共同构成 MS 疾 病监测的“金三角”。年化复发率（ARR）为患者每年临床复发的平均次数，一般用 于评估急性炎症活动强度；影像学主要包括 T1 钆增强（Gd+）病灶、T2 高信号新发 /扩大病灶、脑萎缩率等，能够对患者 CNS 活动性炎症情况进行监测；残疾评估主要 依靠扩展残疾状况量表（EDSS），对不可逆残疾累积情况进行量化，一般将 3 个月 或者 6 个月的确认残疾进展（CDP）设置为临床终点。

3.1、 BTK 抑制剂可透过血脑屏障抑制中枢“阴燃炎症”，延缓神经退行

BTK 抑制剂可通过调控 B 细胞和小胶质细胞等关键免疫细胞，分别抑制炎症反 应和神经退行性进程。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体（BCR）信号通路 的关键酶，在 B 细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用；BTK 抑制剂可阻断 该信号通路，阻断 B 细胞活化与抗体产生，抑制炎症反应。同时，传统 DMT 药物 无法穿透血脑屏障，而 BTK 抑制剂具有高穿透性，能够抑制中枢小胶质细胞活化并 减少促炎因子释放，实现阻断慢性神经炎症、延缓神经退行性进程的功能，为 PMS 提供了潜在有效的治疗手段。

全球范围内布局 MS 适应症进度较快的 BTK 抑制剂共有 5 款，其中默克的 Evobrutinib 因疗效不足及安全性问题已停止开发。诺诚健华的奥布替尼在激酶选择 性、靶点亲和力、结合率与半衰期上均展现出优势，具有较强的临床开发潜力。

3.2、 RMS：多款产品疗效突出，奥布替尼影像学表现优于竞品

年化复发率（ARR）一般作为 RMS 的主要临床终点指标。相较于特立氟胺、干 扰素等传统疗法，CD20 单抗、BTK 抑制剂已将 ARR 率降低到平均 0.15 以下，减少 由复发事件带来的神经组织损伤机会，有助于延缓残疾进展。

T1 钆增强（Gd+）病灶是活动性炎症的金标准，能够提示新发病灶或复发期活 动。我们统计了各管线针对 RMS 患者平均单次扫描 T1 钆增强病灶数量相较对照组 的风险比，结果表明相较于重组人干扰素β-1a，Ocrelizumab 与 Ozanimod 能够显著 降低 Gd+ T1 新增风险；相较于特立氟胺，Ofatumumab、Ublituximab 疗效突出，BTK 抑制剂 Tolebrutinib 与 Evobrutinib 未做出优效。根据诺诚健华数据，奥布替尼针对 Gd+ T1 新发病灶相较安慰剂风险降低约 92.1%，优于其他竞品。

3.3、 PPMS：多款 BTK 抑制剂有望在 2025H2 读出 III 期数据，奥布替 尼管线进度全球领先

原发进展型多发性硬化（PPMS）药物开发的核心挑战在于如何同时抑制神经炎 症与阻止神经退行性，奥瑞利珠单抗为目前唯一获批用于 PPMS 的疾病修正治疗方 案。III 期 ORATORIO 试验中，与安慰剂相比，奥瑞利珠单抗将 6 个月确认残疾进展 （CDP）风险降低 25%（风险比 HR=0.75），将 3 个月 CDP 风险降低 24%（风险比 HR=0.76）；不良事件发生率与安慰剂组无显著差异，严重感染风险整体可控。

多款 BTK 抑制剂针对 PPMS 已进入 III 期临床阶段，有望填补 PPMS 的治疗空 白。Sanofi 的 Tolebrutinib 与 Roche 的 Fenebrutinib 已于 2020 年分别开启 III 期 PPMS 患者招募（PERSEUS 与 FENtrepid 试验），预计在 2025H2 读出主要临床终点数据； BTK 抑制剂在 PPMS 领域目前尚未实现概念验证，Sanofi 与 Roche 产品数据读出后 有望快速提升 BTK 抑制剂在 PMS 领域的价值。诺诚健华的 Orelabrutinib 针对 PPMS 已开启 III 期临床，预计在 2025 年 9 月 FPI；作为全球第三个针对 PPMS 进入 III 期 临床的 BTK 抑制剂，整体进度领先，未来有较强出海潜力。

3.4、 nrSPMS：尚无产品获批上市，BTK 抑制剂有望填补治疗空白

非活动型 SPMS（nrSPMS）的核心病理为 CNS 中小胶质细胞持续活化、氧化应 激及线粒体功能障碍驱动的神经轴突损伤，而非急性炎症；传统 MS 药物（如 CD20 单抗）对中枢内固有免疫（小胶质细胞）调控不足。针对 nrSPMS 目前尚无产品获 批上市，存在较大未满足临床需求。 HERCULES 试验中，Sanofi 的 Tolebrutinib 在 nrSPMS 患者中证实延缓残疾进展， 首次填补了该亚型无获批疗法的空白。与安慰剂相比，Tolebrutinib 将 6 个月确认残 疾进展（CDP）风险显著降低 31%（风险比 HR=0.69）；安全性方面，Tolebrutinib 组 丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3 倍正常上限（ULN）比例高于安慰剂组（4.0% vs 1.6%）， 但多数肝酶异常发生于治疗前 90 天内，整体可控。2025 年 3 月，Tolebrutinib 针对 nrSPMS的上市申请获 FDA 受理并获得优先审评，PDUFA 时间为 2025 年 9 月28日， 有望成为首个在 nrSPMS 领域获批上市的药物。

编辑：火腿肠