MicroRNA（miRNA）是小的非编码RNA分子，通常长度为21-23个核苷酸，在调节基因表达中起着至关重要的作用。它们通过与信使RNA（mRNA）分子上的互补序列结合来发挥作用，导致mRNA降解或抑制蛋白质翻译。miRNA参与广泛疾病类型的发病，因而受到广泛关注，具有治疗潜力。miRNA表达谱的改变与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病有关。这种联系使miRNA既是疾病诊断的潜在生物标志物，也是治疗靶点。通过设计miRNA模拟物或抑制剂，理论上可以恢复在疾病状态下被破坏的正常基因表达模式。 miRNA的开创性发现揭示了基因调控的新维度。2024年诺贝尔生理学和医学奖授予Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用。
miRNA的作用机制：内源性合成，形成RISC介导mRNA降解或翻译抑制
miRNA的生物合成路径及工作机制如下： ① miRNA最初被转录为较长的前体分子（>1000个 核苷酸），称为初级m i R N A转录本（p r i - miRNA）。 ② 经过Drosha酶处理后，pri-miRNA的长度只有 60-100个核苷酸，称为前体miRNA（premiRNA）。 ③ 前体miRNA被输出到细胞质，被Dicer酶处理后 被miRNA一分为二，产生双链miRNA链。 ④ 两条链中一般认为只有一条比较重要，其会加 载到Argonaute（AGO）蛋白上，形成RISC的前 体。 ⑤ miRNA通过mRNA的3'非翻译区（3'UTR）中的互 补序列结合来发挥作用，导致mRNA降解或翻译 抑制。
miRNA的开发历史
miRNA的研究从基础机制出发，逐步探明临床 应用路径。 1993年，VictorAmbros团队在秀丽隐 杆线虫中发现首个miRNA——lin-4， 并揭示其机制。 2001年，miRNA正式命名，发现关键加 工酶Dicer；同时，miRNA与mRNA的 3'UTR配对机制被阐明，并建立其与疾 病的关联。 2004年，Argonaute蛋白作为RNA诱导 沉默复合物（RISC）的核心成分被鉴 定。 2005年，首个致癌miRNA被报道。 2008年，VictorAmbros、GaryRuvkun 和DavidBaulcombe因miRNA发现获拉斯 克奖 。 2013年，miRviewmets获FDA批准，成 为首个商业化miRNA诊断工具。 2024年，VictorAmbros和GaryRuvkun 因miRNA发现获诺贝尔生理学或医学奖， 标志该领域基础研究的最高认可。
miRNA与siRNA均属于“小核酸”
小核酸（smallRNA)一般指长度为19-28nt的调节性非编码 RNA。小核酸一般来源于双链RNA（dsRNA），可以通过与靶 分子的特定碱基配对诱导基因沉默。 小核酸包括微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）、微 小非编码RNA（tncRNA）、小调节RNA（smRNA）等，也包含 人工合成的反义寡核苷酸（ASO）核酸适配体（Aptamer） 等。 小核酸疗法通过利用对mRNA调控，改变原有基因表达，从 而干预疾病。与靶向蛋白质的传统药物相比，小核酸疗法 可以通过基因抑制、上调、替换达到持久且根本的疗效， 且不存在基因组插入的担忧。 miRNA在细胞质内的表现与siRNA类似，分别形成miRISC及 siRISC,直接切割mRNA，或通过核糖体干扰mRNA的正常翻 译。
miRNA具备更广泛的调控作用
miRNA与siRNA、ASO等小核酸均通过降解mRNA实现蛋白调控，但miRNA具备更广泛的调控作用。miRNA与mRNA并非100%全部序列的结合，有研究表明两者互补性在20-80%之间，因此是“一对多”的关系，一种miRNA可以影响一个以上的信号，同时调控多个通路；而siRNA、ASO可与mRNA完全互补，因此仅针对包含特异性序列的mRNA进行调控，特异性更高。 与其他小核酸药物相比，针对miRNA的药物开发进展偏慢，但首个成药分子或已诞生。在主要的小核酸药物中，siRNA、ASO、Aptamer均已有药品获批上市，而miRNA尚无商业化产品。2025年7月22日，Abivax宣布微小RNA（miRNA）药物Obefazimod（ABX464）治疗溃疡性结肠炎（UC）的两项III期研究（ABTECT-1和ABTECT-2）都达到了主要终点，是潜在成药的首个miRNA疗法。
miRNA可靶向数百个靶点，具备广谱调节能力
miRNA具有广谱性，siRNA具有特异性，是两种疗法的主要区别。一项对比临床阶段miRNA药物和siRNA药物潜在靶序列的研究发现，miRNA与mRNA的互补比例较为灵活，约为20%-90%，没有完全互补；而所有siRNA的互补率均为100%。通过筛选发现，miRNA药物可以与30到250个靶点结合（通过虚拟筛选的靶点高达1000余个），而siRNA仅靶向1-3个基因。
miRNA与多种疾病相关，可通过小分子和寡核酸进行调节
miRNA参与细胞增殖分化、合成代谢等多种重要生命活动，因此其与包括癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等众多疾病相关。 通过调整miRNA的数量与功能，可以增强/下调下游基因，从而实现治疗目的。常用的调节机制包括小分子（作用于miRNA合成中的关键蛋白）、miRNA类似物（mimics)、miRNA抑制剂(广义上与antimiRs同义）、miRNAsponges（可对miRNA进行吸附）等。
miRNA疗法面临脱靶挑战，潜力药品因安全性问题停止开发
miRNA的广谱性导致潜在的脱靶效应，带来难以预测的安全性问题。 例如，RG-101是RegulusTherapeutics开发的miR-122的拮抗剂，是一种N-乙酰基-d-半乳糖胺（GalNAc）偶联的合成RNA寡核苷酸，靶向并抑制miR-122，miR-122是丙型肝炎病毒（HCV）复制的重要宿主因子。临床研究显示RG-101在慢性HCV患者中表现出显著疗效、带来病毒载量的显著降低。但由于II期研究中出现严重高胆红素血症副反应，Regulus在2017年决定停止RG-101的开发。Regulus认为RG-101同时影响了胆红素转运机制，是引发高胆红素血症适应症的潜在原因。通过文献检索和KEGG富集，可鉴定miR-122可同时影响高胆红素血症或黄疸相关靶基因，可能是少量严重副反应出现的原因。
Abivax核心管线Obefazimod是小分子miR-124增强剂取得III期成功
Abivax是一家2013年成立于法国的biotech,主要围绕Obefazimod（ABX464）展开研究。Obefazimod是一款口服小分子，通过增强microRNA-124的表达，从而治疗炎症性疾病，目前已开展针对溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等多种炎症性肠病中的研究。2025年7月22日，Abivax宣布两项ABTECT研究的积极结果。50mg每日一次剂量的Obefazimod作为诱导疗法，在用药8周的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中分别取得19.3%（ABTECT-1），13.4%（ABTECT-2）的安慰剂调整后临床缓解率，达到了主要终点。
Obefazimod通过上调miR-124的表达介导抗炎效应
Obefazimod的药理机制为：通过在核内结合帽结合复合物(CBC),通过增加miR-124前体的剪接，上调miR-124的含量。在miR-124释放到细胞质后，与系列靶mRNA结合后抑制包含细胞因子（IL6R、STAT3）和趋化因子（CCL2）等蛋白翻译，减少肠道表皮细胞对巨噬细胞的募集以及Th17细胞的分化，进而减缓炎症反应。
ABTECT研究基线中纳入47.3%后线患者，进行为期8周治疗
ABTECT-1和ABTECT-2诱导试验是全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估每日一次口服25mg或50mg Obefazimod在中度至重度活动性UC成人患者中的表现。两项研究同时进行，已从36个国家的600多个地点招募了1,275名患者，旨在满足全球监管要求。ABTECT计划是有史以来规模最大的3期溃疡性结肠炎试验之一，囊括了对JAK抑制剂治疗反应不足的最大患者群体。入组受试者中有52.7%未接受过新型治疗，同时47.3%的受试者对既往的新型治疗反应不足。用于后线治疗患者中对JAK抑制剂治疗反应不足的患者群体最多，占9.7%。 经过8周的诱导治疗后，对Obefazimod产生应答的患者将转入52周维持治疗的研究（ABX464-107），预计将于2026 年第二季度公布顶线结果。
Obefazimod在UC患者诱导治疗中展现出优秀的有效性和安全性
Obefazimod诱导显著的临床缓解同时安全性优 异，有望挑战标准疗法。 ABTECT-1/2两项研究中，50mg组在8周 的诱导治疗下分别取得了经安慰剂调整 的19.3%、13.4%临床缓解，全部患者取 得16.4%临床缓解改善，改善数值优于 2 b期研究的数据（经安慰剂调整后 13%）。此外也达到了所有关键的次要 终点。 ABTECT研究的安全性与既往临床经验一 致。50 mg组TEAE导致停药比例仅5.3%、 4.7%，发生严重感染的比例0.6%、0.6%。
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