特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），也称特应性湿疹（atopic eczema），是一种慢性、 复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。AD 的临 床体征取决于年龄、疾病阶段、种族和环境。患者多有皮肤干燥，典型的皮损表现为湿疹 样改变，急性期可表现为弥漫的红斑、丘疱疹伴渗出结痂，慢性期常表现为红斑、斑块伴 苔藓样变。瘙痒是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应。在不同 的年龄段，患者还常常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性 疾病，需要按慢性病进行长期的病程管理。
患病人数众多：全球约 6-7 亿 AD 患者；国内超 6500 万患者，患病率逐渐增加
特应性皮炎（AD）作为全球范围内最常见的炎症性疾病之一，其分布广泛，可累及各 个年龄段的人群，对不同地区、不同年龄层的健康均构成一定影响。不同经济发展水 平的国家患病率呈现出不同特点。在高收入国家，AD 的患病情况尤为突出，儿童患 病率高达 20%，成人患病率也达到 10%。但近 10 年高收入国家 AD 的患病率已进入 平台期，中低收入国家人群 AD 的患病率正呈现出显著上升的态势。我国的情况也不 例外。近 20 年来我国 AD 的患病率呈现出明显的上升趋势。随着临床对 AD 的认识水 平不断提高、AD 诊疗率提升，叠加环境和生活因素的相互作用，预计未来 AD 患病率 仍将逐渐增加。 全球特应性皮炎患者于 2019 年已达到 6.49 亿例，其中儿童及青少年超过 50%。根据 Frost&Sullivan 数据，预计 2030 年 AD 患者将进一步增至 7.55 亿例。 我国 AD 患者患病人数自 2015 年至 2019 年的年复合增长率为 2.8%，其中大多数为儿 童及青少年。2020 年我国 AD 患者约 6740 万人，根据 Frost&Sullivan 数据，预计 2030 年将进一步增至 8170 万人。
疾病负担较重，亟需疗效好、安全性强的药物用于治疗： 直接经济负担：美国相关研究数据显示，AD 患者每年的门诊费用为 221 美元，而住 院费用方面，成人每年需支付 3503 美元，儿童每年则需支付 2716 美元；从总体来 看，美国每年在 AD 治疗上的花费总额约为 52 亿美元。西班牙 AD 患者每年的直接医 疗支出为 2469 欧元，并且在 2000~2017 年这一期间，患者每年的直接医疗支出呈现 出显著增加的趋势。一项针对亚洲太平洋地区部分国家和地区 AD 患儿家庭每年支出 情况的研究指出，中度 AD 患儿家庭每年的支出中，新加坡约为 2722 美元，印度尼西 亚约为 583 美元；而重度 AD 患儿家庭每年的支出则在 600~4488 美元之间。间接经济负担：由于 AD 多在婴儿期起病，许多患者会反复发作到成人期，这种经历 较长时间的发病过程是导致疾病负担重的重要因素。AD 疾病负担包括疾病导致学习、 工作效率下降或被迫停止工作、日常生活受到严重影响以及瘙痒导致睡眠障碍等，社 交和心理压力也有所增加。轻症 AD 其工作效率下降 10%，但重症患者下降 40%以上。 AD 患者焦虑和抑郁等精神疾病的患病率高达 20%以上。剧烈瘙痒影响日常生活，患者 就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。
发病机制不明，但普遍认为 2 型炎症反应是关键通路，涉及 IL-4R/IL-13 等多靶点
AD 的确切发病机制尚不清楚，但目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群 紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2 型炎症是 AD 的基本特征。Th2 反应简单概括， 即：以机体所暴露在不同环境或动植物过敏原为触发点，通过 DC 等抗原提呈细胞，使初 始 T 细胞分化为 Th2 细胞并分泌 2 型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13 等）；或通过促进上 皮细胞分泌预警素（IL-25、IL-33、TSLP 等），活化 ILC2 细胞（2 型天然淋巴细胞）产生 2 型细胞因子。这些细胞因子可激活相关免疫细胞分泌炎性介质及趋化因子，最终形成 2 型炎症反应。而后 Th2 细胞迁移至上皮及上皮下层，与 ILC2 一起分泌多种 2 型细胞因子， 促进 B 细胞的成熟和分化，使效应 B 细胞（浆细胞）分泌特异性 IgE 抗体。IgE 促进肥大 细胞、嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒，分泌多种细胞因子导致局部组织的炎症反应。在整个 2 型炎症反应中有几个关键因子： IL-4/IL-13：参与 2 型炎症反应的全程，可诱导 B 细胞中免疫球蛋白类别转换为 IgE， 并通过 IL-4 受体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，促进瘙痒。 TSLP：促进 APC 的成熟，还能促进 EOS 的活性和趋化性，增强 IL⁃4、IL⁃5 和 IL⁃13 的 表达。 IL⁃25 诱导多种趋化因子的表达，如 EOS 趋化因子（ECF）、胸腺活化调节趋化因子 （TARC：即 CCL17）和巨噬细胞来源趋化因子（MDC）。 IL⁃33：通过受体激活活化 B 细胞的核因子κ⁃轻链增强子（NF⁃κB）和丝裂原活化蛋 白激酶（MAPK），刺激 Th2 细胞反应相关细胞因子的产生，如 IL⁃4、IL⁃5 和 IL⁃13。
临床评估：我国以 EASI 评分和 IGA 评分作为临床试验的重点
在 AD 的临床诊治过程中，准确掌握患者皮损严重程度的变化情况有助于皮肤科医生 及时调整其临床用药和治疗方案，对于 AD 患者的疗效及长期管理十分重要。目前， 临床上用于评估 AD 严重程度的工具有 60 多种，评估量表主要分为基于医生的评估 以及患者对疗效主观感受评估。CDE 于 2023 年底发布的《特应性皮炎治疗药物临床 试验技术指导原则》明确指出通常以 EASI-75（湿疹面积和严重程度指数 EASI 相对 于基线改善大于等于 75%的比例）和 IGA 0/1（研究者整体评估 IGA 量表评分为 0 分 或 1 分且较基线改善大于等于 2 分）的患者比例作为主要终点指标，以改善瘙痒症状 作为目标,可考虑将瘙痒严重程度数字评分量表 NRS 或视觉模拟量表 VAS 作为主要疗 效指标。 EASI 是将身体各部分独立分析，能更准确地反映皮疹的分布情况及严重程度。其是 一个客观的评分工具，能够较好地反映 AD 皮损严重程度的细微区别。 IGA 是一种医生主观的评分工具，操作方便、快捷，易于使用、理解，为医生提供一 种直观的方法来评估皮损的严重度和疗效。 PP-NRS 能够量化瘙痒的主观体验，反映患者在日常生活中的主观的真实感受，且简 单、易实施。
AD 需长期管理，目前新兴疗法上市产品不多，大多为 JAK、IL-4/IL-13 靶点为主
AD 的慢性和复发性特征决定了需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严 重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。基于“达标治疗”理念，可将特应性皮炎的病程治疗 分为诱导缓解期和维持缓解期。在诱导缓解期选择快速控制炎症和瘙痒的治疗方案；3 个 月左右后若患者病情稳定，皮损得到充分控制，则可过渡到以外用药物为主的维持缓解治 疗阶段。
传统疗法安全性不佳，生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现。传统疗法以糖皮质 激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）和免疫抑制剂为主。但糖皮质激素长期使用 可能造成皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、皮肤感染加重等问题。TCI 则可能导致用药部位 灼烧感，并可能导致局部瘙痒红斑等。免疫抑制剂常见不良反应为高血压和肾毒性。整体 来看传统疗法安全性欠佳，针对数千万 AD 患者而言亟需安全性强、效果更优的治疗方案。 近几年来，随着生物技术的不断成熟，生物制剂和小分子靶向药物等新兴技术路径产品逐 渐涌现。 近 10 年来成果凸显，多款 AD 生物制剂、小分子药物获批上市，此外，新兴靶点也在持续 探索中。
目前，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗 AD， 包括 JAK、IL-4R、IL-13 等靶点。其中，JAK 抑制剂获批数量最多，且 JAK 抑制剂大多还 可用于治疗其他如类风湿关节炎、银屑病关节炎、IBD 等其他免疫性疾病；IL-4R 单抗全 球目前仅 2 款获批上市，赛诺菲的 Dupilumab 目前已获批 6 个适应症，多为 2 型炎症反应 疾病（2 型炎症反应疾病的共病概率相对较高），2024 年全球销售额超 140 亿美元，整体 市场潜力巨大。
目前已经上市的 JAK 抑制剂疗效好但存在黑框警告
JAK 抑制剂：JAK⁃STAT 在 AD 的免疫反应失调中发挥重要作用，包括参与 Th2 细胞的过度 反应、嗜酸性粒细胞的激活、B 细胞的成熟、调节性 T 细胞的抑制。在 AD 炎症中，JAK 过 度激活、磷酸化 STAT 易位到细胞核、结合 DNA 并驱动基因转录导致疾病进一步发展。JAK 抑制剂通过抑制 JAK 激酶结构域从而阻断 JAK/STAT 通路，抑制免疫系统的异常激活，减 少促炎因子的升高。JAK 因其作用机制在下游，故起效更快、能快速缓解皮损。 疗效优异但 FDA 给予黑框警告，安全性欠佳。2021 年 9 月，美国 FDA 在更新的药物安全 信件（DSC，是 FDA 向患者和医疗卫生专业人士传达重要上市后安全信息的主要工具）中 指出，托法替布会显著增加 RA 患者发生心脏疾病（如心脏病发作、卒中）、恶性肿瘤、血 栓栓塞及死亡的风险，并建议另外 2 个关节炎治疗药物巴瑞替尼和乌帕替尼也添加相应的 黑框警告。但口服 JAK 抑制剂在 AD 领域以其快速有效缓解瘙痒和皮损，专家共识建议在 JAK 抑制剂的治疗过程中对患者进行动态监测随访。
选择性 TYK2 数据优异且安全性可能更优，口服有望拓展更多患者
TYK-2（酪氨酸激酶 2）是 JAK 激酶家族的成员之一，在免疫细胞的信号传递中扮演着重 要角色。它主要参与白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-12（IL-12）和 I 型干扰素等 炎性细胞因子的信号传导过程。在 AD 的发病中，免疫异常，特别是 2 型炎症反应（Th2 途 径） 是关键环节之一，但其他炎症通路也参与其中。TYK-2 抑制剂能够：①特异性抑制 TYK-2 的活性，从而阻断上述炎性细胞因子介导的细胞信号传导。②通过抑制这些炎症信 号通路，抑制自身免疫和炎症的病理过程。③由于 TYK-2 抑制剂具有高选择性，其主要针 对 TYK-2，而对 JAK 家族的其他成员（如 JAK1、JAK2、JAK3）影响较小。这种特性有望在 保持疗效的同时，减少因抑制其他 JAK 家族激酶（特别是 JAK2）所带来的毒副作用。 TYK2 抑制剂有望实现更好的疗效和安全性，以口服方式给药，减少注射等不良反应，有望 拓展更多潜在患者。
IL-4Rα：靶向 2 型炎症反应核心通路，适应症广泛
IL-4 和 IL-13 可诱导 B 细胞中免疫球蛋白类别转换为免疫球蛋白 E(IgE)，并通过 IL-4 受 体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，促进瘙痒。此外，它们可以直接激活角质形成细 胞产生 TSLP 和 IL-33，完成 2 型炎症环。 IL-4Rα 作为 2 型炎症通路中 I 型受体和 II 型受体的关键组成部分，阻断 IL-4Rα 可同时阻断两个 2 型免疫反应的强效调节因子——IL-4 和 IL-13，通过 I 型受体和 II 型受体发 挥作用，阻断 Th2 炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制。IL-4 与 IL-13 的功能 重叠，可能与受体及细胞因子的表达模式有关。IL-4 和 IL-13 通过两种潜在的异二聚体 受体传递信号，这两种受体共享一个受体亚基即 IL-4 受体 α 链（IL-4Rα）。其中，IL-4Rα 与 γ 链结合，形成介导 IL-4 信号传导的Ⅰ型异二聚体受体，该受体主要在造血细胞（如 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞）上表达。Ⅱ型受体复合物则由 IL-4Rα 与 IL-13Rα1 结合 形成，IL-4 或 IL-13 均可激活该受体，Ⅱ型异二聚体受体的表达范围更广泛，常见于非 造血细胞，如角质形成细胞、毛囊、表皮皮脂腺、汗腺、上皮细胞、平滑肌细胞及成纤维 细胞。此外，部分神经元也会表达 IL-4Rα 和 IL-13Rα1，这提示存在神经-免疫关联。 此外，由于 2 型免疫应答失衡往往可能会带来一系列 2 型免疫疾病的发生，临床上患有特 应性皮炎的患者往往也可能会伴有其他 2 型免疫疾病，IL-4Rα针对多个 2 型炎症反应疾 病均有效，故其临床运用更广。
目前国内仅赛诺菲的度普利尤单抗和康诺亚的司普奇拜单抗获批上市，先声药业/康乃德 的乐德奇拜单抗及智翔金泰的 GR1802 已递交 NDA，三生国健、麦济生物等多款管线正处 于 III 期临床，此外尚有恒瑞等多款产品处于临床阶段。就已上市产品管线来看，IL-4R α疗效基本在 60%~70%左右，给药间隔一般为 2 周给药一次，在给药间隔和疗效上仍有一 定提升空间。 已获批产品：度普利尤单抗（赛诺菲）：2017 年美国 FDA 获批上市，用于成人中重度 AD。近几年持 续拓展新适应症，目前已经获批儿童/青少年中重度 AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、 结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎、大疱性类天疱疮等 8 个适应症，且仍在探索其他适应症如过敏性鼻炎等。2024 年度普利尤单抗销售额约 104.89 亿元，同比增长 21.57%。 司普奇拜单抗（康诺亚）：2024 年 9 月国内获批上市，用于成人中重度 AD，后陆续获 批过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 2 项适应症，是目前全球唯一一款获批过敏性鼻 炎的 IL-4Rα单抗。2024 年上市首年销售额约 4000 万元，2025 年上半年销售额约 1.7 亿元。长期疗效优异，第 52 周时，司普奇拜单抗的 EASI-75 达标率为 92.5%， EASI-90 达标率为 77.1%。 在研管线中，恒瑞医药的 SHR-1819（600mg Q4W 剂量组）、麦济生物的 MG-K10（300mg Q4W 剂量组）疗效改善情况较优，且给药间隔较达必妥/康悦达更长（4 周给药一次）， 有望在提升药效的同时延长给药间隔，期待后续 III 期数据读出。
IL-13：展现出长期疗效，后续有望成为多抗热门靶点之一
IL-13 参与 2 型炎症反应核心通路。在特应性皮炎患者的皮肤病变部位，IL-13 的表达占 主导地位。研究结果表明，IL-4 在 2 型免疫反应的中枢环节活性更强，而 IL-13 则更 多地参与外周组织（即皮肤）的局部炎症反应。研究还显示，皮肤和血液中 IL-13 的表 达水平与 AD 的严重程度相关。 分子设计不同、结合域不同，来金珠单抗临床改善较曲罗芦单抗更优。曲罗芦单抗 （Tralokinumab）是一种全人源 IgG4 抗体，已获批用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。
该抗体可与 IL-13 结合，并通过 IL-4Rα/IL-13Rα1 和 IL-13Rα2（IL-13Rα2 受体的功能目 前仍不明确——由于尚未发现该受体的信号基序，其被认为可能是一种“诱饵受体”，通 过调控 IL-13 水平发挥作用）通路抑制 IL-13 信号传导。来金珠单抗（Lebrikizumab）与 IL-13 的结合区域为“非受体结合域”，可阻断 IL-4Rα/IL-13Rα1 异二聚体的形成及其下 游信号传导。且该区域与曲罗芦单抗的结合域不同，差异在于：曲罗芦单抗可抑制 IL-13 与 IL-13Rα2 受体的结合，而来金珠单抗对这一结合过程无影响。这种针对“非受体结合 域”的高亲和力、高特异性结合，使得 Lebrikizumab 能高效、精准地阻断 IL-13 的功能， 同时最大程度地减少脱靶效应或其他不可预见的相互作用。
APG777 为 IL-13 单抗，2 期临床显示其在维持期 8 周给药一次时，16w-EASI-75 达 67%， IGA0/1 达 35%，在给药间隔较长的情况下仍表现出不错的疗效（尤其时 EASI-75 改善情 况）。相比目前 IL-4Rα靶点最长给药间隔 4 周给药一次，在给药间隔上有明显提升。以 现有数据来看，IL-13 靶点更有望成为 IL-4/IL-13 通路中作用半衰期更长的靶点，有望 成为更优的长效靶点之一，但仍需更多临床数据佐证。
IL-31：止痒效果较好，尼莫利珠单抗已申报瘙痒适应症NDA
IL-31 主要由 Th2 细胞产生，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及巨噬细胞等亦可 产生。IL-31 的受体是一种异二聚体，由白细胞介素-31 受体 α 链（IL-31Rα）和抑瘤素 M 受体 β 链（OSMRβ）组成，可在活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）等免疫细胞，以及表 皮角质形成细胞和皮肤外周神经细胞上表达。特应性皮炎的发病机制还受到慢性瘙痒-搔 抓循环的推动，该过程涉及感觉神经元的参与,而感觉神经元自身便携带 2 型细胞因子的 受体。 在 AD 皮损中，IL-31 的表达水平显著上调；而在皮肤感觉神经元胞体所在的背根神经节 （DRGs）中，IL-31Rα 呈高表达状态。IL-31 可促进背根神经节和皮肤细胞释放脑源性利 钠肽（BNP），进而调控与瘙痒相关的信号通路。此外，IL-31 还能通过调节角质形成细胞 的分化、刺激促炎细胞因子的产生，推动 Th2 相关炎症反应的发生。研究报道向正常小鼠 注射 IL-31 或在 IL-31 转基因小鼠中，均可诱导小鼠出现搔抓行为；相反，抗 IL-31 小鼠 抗体则能抑制患有 AD 样病变小鼠的搔抓行为。IL-31 不仅参与瘙痒的发生，还与表皮增 厚、皮肤屏障功能受损及炎性细胞因子的诱导有关。
瘙痒已被证明会加重特应性皮炎并对患者的生活质量产生负面影响，包括睡眠不足、抑郁、 攻击性、身体毁容和自杀念头。因此快速止痒也成为 AD 患者较为迫切的需求。尼莫利珠 单抗 2 期临床数据显示，在 12 周时，nemolizumab Q4W 剂量组与安慰剂相比，瘙痒视觉 模拟量表评分（VAS）相对于基线的最小二乘平均百分比变化显着降低，剂量依赖性降低。 且在 1 周时瘙痒已明显得到改善。
OX40/OX40L：赛诺菲 III 期临床成功，但疗效整体表现一般
OX40（CD134）是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的共刺激分子，表达于 T 细胞 表面，可与树突状细胞及其他抗原呈递细胞表面表达的 OX40 配体（OX40L，CD252）结合。
OX40L/OX40 信号轴可在抗原识别和 T 细胞活化后调控 T 细胞活性的强度，进而调节 致病性 T 细胞的增殖、扩增与存活，以及细胞因子的释放。在 AD 中，OX40L/OX40 信 号轴可能调控皮肤、病变组织及周围组织中 T 细胞的活化程度，以及后续的细胞因子 释放。
除了对 T 细胞产生直接作用外，OX40L/OX40 信号轴还能增强 OX40L 阳性（OX40L⁺） 细胞群的活性。例如，固有淋巴细胞（ILCs）和肥大细胞会产生包括 2 型分子在内的 炎症细胞因子。通过 OX40L 向这些细胞传递的直接信号，或通过与 T 细胞相互作用传 递的间接信号，都可能促进细胞因子的产生。与健康人相比，特应性皮炎（AD）患者 皮肤中的 ILC2 浓度升高，且循环系统中的 ILC2 水平也更高。OX40L⁺ILC2 可能在特 应性皮炎（AD）的病理生理过程中发挥作用：一方面通过与 OX40 阳性 T 细胞（OX40⁺T 细胞）相互作用，调控后者的扩增与活化；另一方面，它也是 2 型细胞因子的重要来 源。
在AD的皮肤病变中，肥大细胞及角质形成细胞等其他细胞可能表达OX40L。来自OX40L 的直接信号可能会促进肥大细胞产生更多 2 型细胞因子，或增强角质形成细胞产生 炎症介质的能力。
整体来看，amlitelimab 三期临床数据表现一般，IGA0/1 和 EASI-75 指标在 24 周时较安 慰剂组分别提升约 15%、20%，相较于已上市的 JAK 和 IL-4R 有明显差距（非头对头比较）。 Rocatinlimab 2b 期临床数据较好，但相较于 IL-4R 和 JAK 无显著提升。
TSLP：作用机制偏上游，AD 疗效待验证，目前主攻 COPD、哮喘等 2 型炎症反应
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是在表皮屏障受损后，由角质形成细胞产生的。它会与 一种受体结合，这种受体由白细胞介素-7 受体 α 链（IL-7Rα）和胸腺基质淋巴细胞生成 素受体（TSLPR）链组成。在特应性皮炎 AD 患者的皮肤上皮细胞中，TSLP 的表达水平很 高。它能诱导树突状细胞（DC）表达 OX40L，这种配体又会与初始 T 细胞上的 OX40L 受体 结合，诱导初始 T 细胞分化为 Th2 细胞，进而诱发 Th2 介导的免疫反应，并诱导 IL-4、 IL-5、IL-13 的产生。此外，IL-4 和 IL-13 还能反过来诱导 TSLP 的产生。表皮来源的 TSLP 既是 AD 炎症反应的启动因子，也是“特应性进程”（指特应性皮炎患者后续相继出现过 敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病的过程）的关键调控因子。此外，TSLP 还能直接作用于 一部分 TRPA1 阳性感觉神经元，引发强烈的瘙痒感。
目前临床管线中，AZ 的特泽利尤单抗 AD 适应症 II 期临床宣告失败，试验组&对照组临床 改善无统计学差异。博奥信的 Bosakitug 单抗表现优异，16 周 EASI-75 达标率达 94%，但 考虑到样本量较小（n=21），且并未披露安慰剂效应值，TSLP 靶点在 AD 的疗效仍有待观 察。
IL-22：Th22 通路因子，在研管线较少且临床改善相对有限
特定的 Th2 靶向药物仅能使至多三分之一的患者皮肤症状达到“清除”状态。因此，2 型 免疫阻断并不能使所有患者的特应性皮炎活动状态完全逆转，这提示在相当一部分患者中， 除 IL-4、IL-13 和 IL-31 外，可能还存在其他致病因素，如以角质形成细胞为作用靶点的 细胞因子 IL-22 等。IL-22 主要由辅助性 T 细胞 22（Th22 细胞）和肥大细胞产生。IL-22 受体主要表达于非造血组织细胞表面，例如角质形成细胞。近期研究表明，在特应性皮炎 （AD）患者的皮损中，IL-22 的表达水平显著上调。具体来说，白细胞介素-22 的作用主 要体现在三个方面：首先，它会上调 S100A7、S100A8、S100A9 这一组促炎分子的表达； 其次，它通过下调与终末分化相关的基因，导致角质形成细胞分化异常并引发 棘层肥厚； 最后，它会促进胃泌素释放肽（GRP）的表达——胃泌素释放肽是一种具有致痒作用的神 经肽，与特应性皮炎特征性的瘙痒症状密切相关。 目前 IL-22 单抗全球仅 2 款在研：Argenx/Leo 的 Temtokibart 和辉瑞的非扎奴单抗，其 中非扎奴单抗已超 10 年无临床推进，Temtokibart 在 II 期临床中表现出疗效改善，但整 体改善幅度不及已上市的度普利尤单抗等，可能提示作为 IL-22 非主要通路靶点的改善相 对有限。
IL-25：SM17 止痒效果明显，但仍需观察更多样本量的长期数据
IL-25 在 AD 中扮演着“上游警报素”和“免疫放大器”的角色。它由受损的角质形成细 胞产生，通过激活 ILC2s 和 Th2 细胞，驱动 2 型免疫反应，导致 IL-4、IL-5、IL-13 等关 键致炎因子释放，参与瘙痒、IgE 产生、嗜酸性粒细胞募集及皮肤屏障破坏等多个环节。
IL-33/ST2：在研产品并未展现疗效改善，多款管线开发进度停滞
IL-33 可与 ST2 受体结合；ST2 受体表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2 细胞及 ILC2s 表面。在包括角质形成细胞在内的内皮细胞和上皮细胞中，会产生具有活性的 IL-33，该 蛋白储存于细胞核内，当细胞受损时会被释放出来。在 AD 患者的皮损中，IL-33 和 ST2 的表达水平均显著升高。IL-33 可推动 ILC2s 的活化与增殖，而活化后的 ILC2s 会产生 IL-13 和胸腺活化调节趋化因子（TARC），进而促进 Th2 细胞向皮损部位迁移。此外，经 IL-33 刺激的嗜碱性粒细胞可通过产生 IL-4，进一步激活 ILC2s。IL - 33 还会通过下调 角质形成细胞中紧密连接蛋白 Claudin-1 的表达，参与表皮屏障功能的破坏。IL-33 还 会降低角质形成细胞中丝聚蛋白（FLG）的表达，通过作用于神经加剧瘙痒。 目前在研管线中，大多为早期开展管线（基本为 2020 年开启的 I/II 期临床但至今无进一 步推进），近几年在 AD 适应症上无明显推进。且已有临床数据中，多款 IL-33/ST2 药物临 床疗效表现不佳，可能提示 IL-33 可能不是中度至重度 AD 的关键致病驱动因素，针对 该靶点的生物制剂可能无法发挥较强的作用。
AD 生物制剂控制皮损和快速止痒两个维度仍有提升空间，双抗/多抗或成新解题思路
对比银屑病和特应性皮炎，银屑病目前以 IL-17 和 IL-23 单抗用于银屑病治疗 16 周 PASI75 指标已经超 90%，相比之下特应性皮炎的生物制剂 EASI-75 达标率基本在 50%~60%左右 （未减安慰剂值），JAK 抑制剂约 70%~80%但其安全性受限，仍有明显提升空间。但尽管当 前仍有多个新兴靶点在研，但整体来看，疗效较 JAK 和 IL-4R 无显著提升。考虑到 AD 发 病机制的复杂性，越来越多企业将目光投向双抗/多抗研发，探索不同通路的靶点组合， 以达到更好的疗效。 综合上述所有生物制剂单靶点疗效来看：IL-4Rα和 IL-13 疗效确切且不同分子间疗效差 异不大，且 IL-13 已有产品拓展验证长期疗效优异；IL-31 整体缓解瘙痒能力较强；TSLP 靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效，因此在双靶/多靶组合的选择上，大部分企业 以 IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31 等为候选靶点，探索双抗/多抗的快速止痒、改善皮损 以及延长给药间隔的可能性。
当前 AD 研发热情不减，双抗研发立项增多，但整体偏早期。根据医药魔方数据显示，截 至 2025 年 8 月底，目前共 35 个双抗在研，其中约 60%仍处于临床前阶段。
IL-13/TSLP 双抗：赛诺菲和康诺亚率先布局，目前均已进入 II 期临床
IL-13/TSLP 双抗能够同时阻断 IL-13 和 TSLP 这两条在特应性皮炎病理生理中起关键 作用的信号通路。IL-13 是一种由活化的 Th2 细胞分泌的免疫调节细胞因子，TSLP 是 一种上皮源性细胞因子，可直接或间接引发特应性皮炎症状，如通过激活免疫细胞分 泌炎症介质刺激感觉神经元间接引起瘙痒，或直接作用于感觉神经元引发瘙痒。同时 抑制这两条信号通路可能产生协同作用，从而产生更强的疗效。
赛诺菲 Lunsekimig：2024ERS 上公布的体外实验结果显示，与单独靶向 TSLP 或 IL13 相比，Lunsekimig 可更有效地抑制胸腺活化调节趋化因子和嗜酸性粒细胞趋化因子的产生。此外，Lunsekimig 可显著降低血浆 IL-13 和 TSLP 水平，从而下调相关基 因的表达，达到更好的抑制炎症的效果。
康诺亚 CM512：CM512 同时阻断 TSLP 和 IL-13，从早期抑制炎症级联反应的启动，有 效减少 Th 细胞分化和 IL-13 等细胞因子释放，同时直接抑制由 IL-13 驱动的病理症 状，CM512 在 Fc 引入延长半衰期的突变，有望降低患者给药频率。全球首款 IgG-like 长效型 TSLPxIL-13 双阻断剂，同时抑制 TSLP 诱导的早期炎症，并阻断 IL-13 驱动 的皮肤和呼吸道病理症状。CM512 人体半衰期 70 天，有望实现≥3 个月给药间隔，较 现有疗法降低给药频次 80%。
信达生物 IBI3002 (IL-4Rα/TSLP)为全球首创的双抗分子，具有治疗包括哮喘在内的多种 炎症性疾病潜力，In vitro 显示比同靶点已上市的单抗更优。
强生 ND026：IL-4Ra/IL-31 双抗，从靶点机制来看有望实现短期瘙痒缓解+长期控制。IL4/IL-13 通路的靶向治疗 AD 和其他炎症性疾病已得到充分证实。与目前的 AD 护理标准相 比，将 IL-31 介导的神经炎症阻断添加到 IL-4/IL-13 阻断抑制 Th2 驱动的炎症中，可以 更快地起效并提高疗效，同时方便皮下给药。该管线由强生公司于 2024 年 5 月 28 日从 Numab 的股东手中收购其全资子公司 Yellow Jersey Therapeutics 获得，总交易金额约 为 12.5 亿美元。
辉瑞的两款三抗产品：PF-07275315 靶向 IL-4×IL-13×TSLP，PF-07264660 靶向 IL4×IL-13×IL-33。二者均靶向 AD 的核心通路 IL4/IL-13，通过阻断它们与 IL - 4Rα 的 结合，抑制 Th2 型炎症信号通路和相关免疫细胞的活化，从而减轻皮肤炎症反应；TSLP 和 IL-33 均处于上游，有望快速实现表皮瘙痒缓解并阻断信号通路的传递。
双抗研发热情不减，后续应关注不同双抗靶点的疗效、半衰期等，并关注潜在的 BD 预期。 由于 AD 发病机制复杂，不同的靶点在疾病通路中的作用机制不同，因此可能造成不同靶 点组合成双靶后疗效和药物半衰期有明显差异，由于目前尚无双抗/多抗数据读出，建议 关注临床进度较块的产品数据读出情况，并关注可能的 BD。
康诺亚：深度布局自免的国内领先者
深度布局自免领域，核心产品司普奇拜单抗单抗已于 2024 年 9 月获批上市，成为国内首 款、全球第二款 IL-4Rα单抗，此后陆续获批过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉，目前是 全球首个也是唯一一个获批过敏性鼻炎的 IL-4Rα单抗。上市首年（约 4 个月实际销售时 间）销售额 4000 万元，2025H1 销售额约 1.7 亿元，商业化成绩凸显。 积极布局自免双抗靶点，针对 AD 适应症的 CM512 目前已经处于 II 期临床。CM512 为全球 首款 IgG-like 长效型 TSLPxIL-13 双阻断剂，同时抑制 TSLP 诱导的早期炎症，并阻断 IL13 驱动的皮肤和呼吸道病理症状，CM512 人体半衰期~70 天，有望实现≥3 个月给药间隔， 较现有疗法降低给药频次 80%。在食蟹猴的 13 周重复给药毒性试验中，每周注射 CM512 最高剂量 150mg/kg，表现出良好耐受性，在食蟹猴药代动力学试验中，CM512 半衰期较 CM310 显著延长。目前产品正处于 II 期临床，后续预计有望数据读出并存在潜在 BD 可能。 双抗平台相对成熟，除自免外仍有多款双抗产品在研。除 CM512 外，公司还拓展 CM336、 CM350 等多款双抗，用于肿瘤研究，此前，公司自研的 CLDN18.2 单抗授权 AZ，自免和肿 瘤研发能力均得以验证。后续随着已上市产品商业化持续发力，叠加管线后备力量充足， 未来发展前景巨大。
三生国健：聚焦自免赛道，多款产品国内进度领先
聚焦自免赛道，目前在研四款核心管线中，608（IL-17A 单抗）银屑病适应症、613（IL1β单抗）急性痛风性关节炎均已递交 NDA，610（IL-5 单抗）、611（IL-4Rα单抗）目前 正处于 III 期临床阶段；四款核心管线临床进度均处国内前列，预计上市后有望凭借先发 优势快速抢占市场份额。 早研管线加速布局，TL1A 单抗、BCMA 单抗目前已进入 I 期临床，国内进度领先，此外还 有多款自免早研管线正在探索，后续有望陆续推进临床阶段。
荃信生物：广泛布局自免管线，积极寻找外部合作助力商业化发展
自免管线丰富，QX001S（乌司奴单抗生物类似药）已获批上市，QX005N（IL-4R）、QX004N （IL-23p19）、QX008N（TSLP）等多款产品目前正处于 II/III 期临床。此外，公司积极寻 找外部合作助力商业化发展，产品销售有望借助外部大平台优势。多个产品与华东医药、 翰森制药、健康元等商业化能力强的伙伴合作，未来产品商业化能力有望得以保障。
智翔金泰：GR1802 近日递交 NDA，有望成为国内第三款上市的 IL-4Rα单抗
GR1802 近日递交中重度 AD 适应症上市申请，有望成为国内第三款获批上市的 IL-4Rα单 抗。II 期临床数据表现优异，后续有望占据先发优势快速抢占市场。
信达生物：IL-4Rα/TSLP 双抗进度靠前，关注潜在 BD 进展
IBI3002 具有高效的 IL-4Rα 和 TSLP 共同阻断功能。体外功能学实验显示比同靶点的已上 市单克隆抗体更优。通过同时靶向 IL-4Rα 和 TSLP，IBI3002 具有抑制 2 型和非 2 型炎症 的潜力，在抑制 2 型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗 2 型炎症性疾病中展现优 效性。目前 IBI3002 正出于 I 期临床，全球进度领先，关注潜在 BD 进展。
诺诚健华：小分子 TYK2 疗效优异，有望成为小分子药物新选择
自免管线中，公司目前拥有 ICP-332 和 ICP-488 两款差异化的 TYK2 抑制剂，针对特应性 皮炎、银屑病等适应症，其中 ICP-332 已展现同类最佳潜力，可以实现快速止痒，III 期 正在临床入组中；此外，白癜风适应症 II/III 期仍在加速推进，结节性痒疹全球 I 期也 有望快速启动。ICP-332 临床进度领先，全球合作潜力巨大。
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