突破：降低给药频次、拓宽成药靶点空间，小核酸有望掀起第三波制药新浪潮
从疾病源头干预，核酸药物兼具“治标治本”功能。核酸药物是一种从基因转录后、蛋白 质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物（NADs） 成分由特定序列的核苷酸构成，可利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预， 与传统药物相比兼具“治标治本”功能，即可克服传统的小分子及抗体药物只能调节蛋白 质的功能、但并不能从上游解决蛋白质的产生的难题。
核酸药物（NADs）相较于传统小分子及抗体药物优势明显。与传统的小分子化学药和 重组蛋白类药物相比，核酸药物（尤其是寡核苷酸药物）具有治疗效率高、特异性强、 药物毒性小和应用领域广等诸多优点。且由于核酸药物的靶点是致病基因，因此也能 够为目前无法治愈的严重遗传疾病提供开创性的治疗思路。
核酸药物(NADs)将有效弥补小分子和抗体药物“难成药”的痛点。目前，大多数获批临床 开发的疗法是小分子药物或蛋白质/抗体生物制剂，但以上两类药物在开发时会存在较大痛点：1)小分子药物的靶向性增强是在开发过程中亟需攻克的难点；2）许多疾病被认为 使用生物大分子抗体是“无法成药”的。因此，目前在生物制药行业中，药企在临床靶点 选择上正变得越来越谨慎，即过度聚焦于少数特征明确的靶点、造成创新“内卷”。然而， 以上的挑战一定程度上可以使用核酸疗法来解决。
靶点内卷，生物作用机制同质化问题凸显。在所有活跃的研发靶点中，约 2%（共 38 个靶点）对应着 50 种及以上的药物。尽管这 38 个高度开发的靶点在总靶点数量中占 比极小，但它们却占据了整个临床前和临床研发管线的约四分之一，这一现象凸显出 少数生物作用机制领域存在严重的研发扎堆问题。
每年进入研发管线的新型靶点数量大幅下降。从十年前的约 100 个降至 2024 年的仅 30 个，但早期创新的下滑并非因为在研新药数量不足或早期风险投资减少：1）事实 上，整体研发管线规模几乎翻了一倍，2015 年约有 1.1 万个活跃的药物项目，但到 2024年底已增至约2.1万个（这一数据已考虑了产品上市、项目暂停和终止的情况）； 2）与此同时，早期生命科学公司的 A 轮投资稳步增长，过去 10 年平均年增长率约为 18%，且获得投资的公司数量虽有所减少，但单个公司的平均投资额却在增加。因此， 靶点“内卷化”的核心因素之一是“目前仅有一小部分人类的基因组被成功药物化”。
突破微创新，核酸药物(NADs)大有可为。人类基因中仅有 1.5%的基因为编码基因组、 且能够被翻译成蛋白质（合约 20000 种），但仅 0.2%可翻译为蛋白质的基因组（2000- 3000 种蛋白质）与疾病相关，同时 0.05%的基因组实现靶点成药。因此，目前小分子 及抗体药物仅能针对极有限蛋白靶点实现药物开发，在此背景下，大部分的基因组则 无法实现成药。但用于转录的 RNA（蛋白质形成的上游）比能够翻译出来的蛋白质更 多，包括能编码 RNA 及非编码 RNA 也都可以成为药物作用的靶点，最终，基于 RNA 疗 法开发的核酸药物会有更广阔的靶点选择。
机制：ASO 及 siRNA 技术路线相对更成熟，2016 年起 NADs 药物上市进度显著提速
核酸药物（NADs）根据其作用机制大致可分为三类。1）包括靶向核酸的 NADs，通过促进 或抑制翻译来调节蛋白质表达，主要涉及反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微 小（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）和 CRISPR/Cas 系统组成，该系统能够对基因组 DNA 进 行精确的基因编辑。2）包括靶向蛋白质的 NADs，以适配体（Aptamer）为主。与第一类 NADs 不同，适配体可以直接、特异性地与靶蛋白结合，通过提供靶向机制，其功能与抗体 类似。3）表达蛋白质的 NADs，如体外转录的 mRNA，它可以在体内产生特定的蛋白质来发 挥生物活性。
mRNA 技术在 COVID-19 流行期间大放异彩。在 2020 年全球公共卫生事件期间，mRNA 疫苗获得了快速的发展，其中辉瑞的 BNT162b2 疫苗获得了 FDA 的紧急授权，成为第 一个获准用于人体的 mRNA 药物；一周后 Moderna 疫苗 mRNA-1273 也被授权在美国使 用，两款 mRNA 疫苗的成功商业化掀起全球范围内针对 mRNA 药物的开发热潮。mRNA 疫苗除了在感染性疾病中的具有较好应用，目前也在抗肿瘤领域具有较大探索前景。
除了 mRNA 之外的 NADs 结构长度都相对较短，因此可统称为小核酸（或寡核苷酸，一般包 含十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列），其中 ASO 及 siRNA 已经成为小核酸领域发展最 快和相对成熟的技术。
反义寡核苷酸（ASO）是人工合成的单链寡核苷酸链。ASOs 的作用机制主要包括：核 糖核酸酶 H（RNase H）介导的降解(或称沉默)和空间位阻滞机制。1）沉默：RNase H 依赖性 ASO 与互补的 mRNA 结合，募集 RNaseH 来切割 mRNA，从而阻断靶基因的翻 译。这导致靶蛋白合成的抑制或减少。2）位阻：通过空间位阻实现调节转录，影响 前体 mRNA 的特异性剪接并选择性地改变特定蛋白质的表达。即 ASO 剪接开关寡核苷 酸，通过跳过或包含外显子来调节功能性靶基因表达，即 ASO 可以通过靶向和掩盖靶 mRNA 的 AUG 起始密码子来破坏翻译启动。ASO 针对一个靶点，通常只需要设计一条最 优序列即可，虽然 ASO 需要化学修饰增强稳定性，但技术路线相对成熟和直接。
小干扰核苷酸（siRNA）天然存在于各种生物体中或由人工合成。siRNA 可通过阻断 mRNA 翻译来诱导基因沉默，但与 ASO 不同，siRNA 介导的基因沉默是通过 RNA 诱导 的沉默复合物（RISC）而不是 RNaseH。即一旦成熟的 siRNA 进入细胞，它就会与 Argonaute-2（AGO2）蛋白形成复合物，它引导 RISC 切割目标序列，从而通过下调特 定蛋白质的翻译来达到治疗效果。然而，在早期的 siRNA 的开发经常遇到稳定性、特 异性等问题。后来随着新型化学修饰和靶向递送系统的不断发展，siRNA 药物发展更 加成熟、进入市场的节奏显著提速。
miRNA 技术相关药物开发进展相对较慢。在 Drosha/DGCR、Exportin-5/RAN-GTP 和 Dicer/TRBP 等复合物的帮助下，从 miRNA 基因的非编码区转录的初级 miRNA（primiRNA）被加工成成熟的 miRNA。miRNA 与 Argonaute 蛋白结合形成 miRNA 诱导沉默复 合物（miRISC），与 siRNA 介导的基因沉默不同，miRNA 由于互补性低，可以同时识 别和调节多个靶标 mRNA 的表达。miRNA 的反义链可以通过完全互补和不完全互补与 靶 mRNA 结合，导致靶 mRNA 的切割和靶基因表达的抑制。miRNA 药物的持续开发方向 主要包括两类：miRNA 模拟物和 miRNA 抑制剂。
saRNA 通过激活机制为基因调控提供了新的视角。RNA 激活是由 saRNA 介导的基因调 控现象，它靶向基因启动子序列以增强靶基因的转录。通过内吞作用进入细胞后， saRNA 与 AGO2 结合，随后 AGO2 招募 RNA 聚合酶相关蛋白 CTR9 同系物（聚合酶相关 因子 1 复合物的一部分）和 RNA 解旋酶 II（RHA）形成 RNA 诱导的转录激活（RITA） 复合物。该复合物与 RNA 聚合酶 II（RNAPII）相互作用并刺激转录的启动和延伸。
适配体是单链寡核苷酸分子、具有特定的识别功能。与其他基于核酸的药物不同，适 配体依靠其独特的三维构象，特异性识别和结合靶分子（如肽、蛋白质、病毒、细菌 和细胞）。这类似于“介导抗体-抗原相互作用和复合物形成的构象识别”。然而，与 抗体相比，适配体具有几个优点，包括高热稳定性和生理稳定性、低免疫原性以及更 广泛的靶点特异性。目前高亲和力适配体的选择和开发呈现多样化，因此适配体在治 疗癌症、眼科和心血管疾病（CVD）方面显示出有前景的应用。
2016 年后 NADs 药物新药上市进度加速，多数为 ASO 和 siRNA 技术路线。1998 年，美国食 品药品监督管理局（FDA）批准了第一种 ASO 药物 formivisen，用于治疗巨细胞病毒诱导 的视网膜炎。截至目前，全球约有 26 种 NADs（包含小核酸和 mRNA）药物已获得 FDA 或欧 洲药品管理局（EMA）的批准，其中多为 ASO 及 siRNA 技术路线的药物。如下图，且从历 史时间维度看，自 2016 年起 NADs 药物研发进度加速，约 23 款 NADs 药物（包含小核酸和 mRNA）便是在近十年内研发上市，其中 2025 年新上市了两款小核酸药物。
2025 年 3 月 28 日，由 Sanofi 和 Alnylam 合作开发的 Fitusiran 获得 FDA 批准上市，这是第一款针对血友病的 siRNA 药物，通过皮下注射给药，用于预防血友病 A 和 B 患 者的出血。作用机制是通过靶向抗凝血酶（AT）基因，降低抗凝血酶水平，从而促进 凝血酶生成和止血。
2025 年 8 月 21 日，由 Ionis 和 Otsuka 合作开发的 Donidalorsen 获得 FDA 批准上 市，该分子作为 ASO 药物，它提供更便捷的给药方案，避免传统治疗的频繁注射。用 于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。HAE 是一种罕见遗传病，以反复严重的炎症 性肿胀为特征；该药物靶向 KLKB1 基因，从源头阻断激肽释放酶通路。
壁垒：化学修饰与递送系统为关键技术，专利问题成为市场关注焦点
核酸药物的研发历经 40 多年历史、期间有过两次技术危机，但目前现已进入快速发展期。 按照研发流程的顺序，小核酸药物核心技术分为序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂 技术。其中最关键的核心技术是：小核酸药物修饰及递送技术，而药物递送在保护 RNA 结 构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着 2016 年起关 键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来新一轮蓬勃的发展。核心在于，递送技术 的发展呈现出平台化的特点，在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的 速度会明显加快。
技术难点：小核酸药物由于不稳定、分子结构相对较大、且带有负电荷，因此容易被 血浆和组织中的内源性核酸酶降解；同时进入细胞的少量小核酸也通常会被内体捕 获，随后被溶酶体降解，从而大大限制了小核酸药物的应用。也因为上述原因，小核 酸药物曾在 2009 至 2016 年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。
临床挫折：2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安 全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在 2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次， 新的递送系统的出现再次推动行业向前发展，包括在 2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc 相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。
升级迭代：目前存在两种主要策略来应对小核酸药物前期的应用挑战：1）由于未经 修饰的裸露核酸静脉注射入目标组织后会迅速被核糖核酸酶降解并从血液中清除， 因此化学修饰对于生成有效的核酸药物至关重要。化学修饰的关键目标包括增强小 核酸与目标序列的结合、提高核酸酶稳定性、优化药代动力学特性以及减少副作用； 2）通过 GalNAc 偶联等配体修饰提升小核酸药物的靶向性，甚至部分药物可借助鞘 内注射等局部给药绕开系统递送难题。因此，NADs 的修饰以及递送系统的开发已成 为 NADs 研发的核心技术要点。
化学修饰是改善核酸治疗递送的重要方法。与未修饰的核酸药物相比，修饰的变体表现出 增强的酶降解耐药性和对靶分子的亲和力增强。这种化学修饰有助于提高核酸药物治疗一 系列疾病的疗效。目前，流行的修饰策略包括磷酸盐主链的改变、核糖的修饰、碱基修饰 和各种其他特定修饰。
骨干改造，第一代小核酸修饰采用磷酸盐主链修饰。即使用其他类型的基团来替代磷 酸盐主链中的非桥接氧原子，如硫代磷酸酯（PS）、磷酸甲酯和硼磷酸盐。其中最常 用的主链改性方法是 PS 改性，即氧原子被硫取代。另外后期出现了核酸类似物的技 术，该技术显着提高了 NAD 在体外和体内的稳定性并降低了免疫原性。即用其他基团 替代磷酸骨架可提高靶标亲和力、核酸酶耐药性和核酸的药代动力学特性。1）对于 肽核酸（PNA），糖磷酸骨架被肽骨架取代，肽骨架保留了与 DNA/RNA 的特异性结合能 力。2）磷酸二酰胺吗啉寡核苷酸（PMO）是另一类具有巨大潜力的核酸类似物，其特 征是六元吗啉环链。
核糖修饰，第二代小核酸修饰采用核糖修饰。2'位基团的变化会影响核酸的稳定性和 亲和力，因此针对常见的核糖修饰包括 2'-氟（2'-F）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE） 和 2'-O-甲基（2'-OMe）、锁定核酸（LNA）、约束乙基（cEt）等。
核碱基修饰，第三代 NADs 修饰采用核碱基修饰。核碱基是核酸的重要组成部分，其 结构的变化会影响核酸的稳定性、生物活性和免疫原性。通过修饰核碱基上的特定位 点，可以大大提高核酸的稳定性和亲和力。由核碱基修饰形成的经典核苷类似物包括 5-甲基胞苷（m5C）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、N7-甲基鸟苷（m7G）、假尿苷（Ψ）、N6-甲 基腺苷（m6A）和 2'-脱氧-2'-氟尿苷（2'-FU）。修饰目的：1）m5C 和Ψ等修饰会降 低树突状细胞中细胞因子和生物标志物的活性，帮助 mRNA 逃避免疫系统。2）、碱基 修饰可以显著降低 gapmer ASO 的肝毒性。3）5'核碱基影响 AGO 与 siRNA 的结合活 性，在该特定位置进行化学修饰可以提高 siRNA 结合亲和力。
修饰技术的专利是目前药企开发小核酸药物的核心关切之一。ASO 及 siRNA 药物都需要化 学修饰增强药物稳定性，而目前小核酸药物的化学修饰专利壁垒、将不再成为制约其他药 企布局小核酸药物开发因素：1）如下图所示，一般专利期限为 20 年，因此前三代修饰技 术部分已经专利到期或面临专利即将到期情况；2）在小核酸开发实践中，骨干修饰以及 核糖修饰是基础修饰，而碱基修饰是重要的辅助修饰，虽然部分碱基修饰专利并未到期， 并不会对小核酸药物的开发产生根本性障碍；3）第一、二代化学修饰技术专利高度集中 在行业龙头 lonis 及 Alnylam 手中，但从第三代化学修饰技术开始，专利主导者已开始呈 现主体多样性趋势。
递送系统是小核酸药物研发的又一核心壁垒。除了可通过化学修饰加强对小核酸药物的保 护，在开发策略中同样也可以采用递送载体达到类似目的：1）保护小核酸免受降解，小 核酸在血液中易被核酸酶降解，递送系统可包裹或修饰小核酸，延长其半衰期，确保药物 在体内稳定存在。2）靶向递送至目标组织，从而降低给药剂量从而实现减少脱靶效应和 毒副作用。3）促进细胞摄取与内涵体逃逸，递送系统帮助小核酸克服细胞膜屏障，系进 入细胞后，小核酸药物还需从内涵体逃逸至细胞质发挥作用，如 GalNac 偶联物利用 ASGPR 介导的内吞作用进入细胞。
目前递送系统可以分为：裸露 RNA 修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递 送系统（小分子配体、抗体及其它分子）和其它递送系统（无机纳米颗粒、外泌体、 聚合物基质、病毒转染等）。其中主流的较为成熟递送系统包括：LNP 和 GalNAc 的递 送技术。
LNP 递送体系是非病毒核酸递送载体平台，其是一种由脂质双层构成的纳米级囊泡， 并能够保护小核酸免受体内核酸酶的降解，同时提高其在体内的稳定性和细胞摄取 效率。通过精确调控 LNP 的组成和结构，可以实现对小核酸药物的高效包裹和特定细 胞类型的靶向递送。LNP 的另一个优势是其可通过多种给药途径，包括局部和全身给 药，以适应不同的治疗需求。
Arbutus 拥有涵盖 LNP 组成、结构和制备方法的“底层专利”或“基础专利”。这些 专利不针对特定的 mRNA 药物，而是覆盖了用于递送任何核酸（包括 mRNA）的 LNP 平 台技术本身。目前 Arbutus 的最初的 LNP 递送系统专利于 2009 年首次申请，预计到 2029 年到期，虽然 Arbutus 的基础专利覆盖了其特定的脂质结构和广泛的脂质类型 （如 MC3），但最有效的规避方法是设计并合成一种全新的、具有完全不同化学结构 的可离子化脂质。只要新脂质的分子结构不在现有专利的权利要求范围内，就可以形 成自由操作（FTO）的新专利：1）Moderna 和 BioNTech 在后期的研发中都致力于开 发自己专属的新型可离子化脂质（如 Moderna 的 Lipid 5 和 BioNTech 的专有脂质）； 2）启辰生生物（中国）通过自主研发阳离子脂质 C2 分子（含三个氨基和羟基烯烃尾 巴，专利编号：CN115403474B），构建全新 LNP 配方。
GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统核心是对小核酸药物的偶联后递送，一般采用 GalNAc 递送系统的分子包括三个主体部分：“特异性配体(通常是三个 GalNAc 糖分 子)+连接臂(Linker，三价分支连接器)+治疗性寡核苷酸”。采用 GalNAc 递送系统的 小核酸药物依赖与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合、并实现特异性 靶向。ASGPR 在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达、而在其他细胞中几乎不表达， 使得 GalNAc 成为小核酸药物治疗肝脏疾病的重要方式。与复杂的 LNP 制剂不同， GalNAc小核酸偶联物是一种更简单、更小的递送技术，但GalNAc作为肝脏递送方法， 在一定程度上限制了肝外疾病的治疗。
小核酸递送平台不止 GalNAc 系统。虽然 GalNAc 递送系统的专利主导权由 Alnylam 掌 控、且该专利目前还未到期（美国对称型 GalNAc 核心专利编号：US8106022B2，该 专利申请时间为 2008 年 12 月，该专利预计到 2028 年底到期）。且目前业界纷纷对 递送平台进行更新和尝试，既包括在规避专利风险的基础上针对 LNP、GalNAc 等递送 系统进行成分和结构的更新，也包括采用新的共轭连接系统等对新递送系统的开发， 旨在进一步降低递送载体的副作用、实现器官和组织特异性靶向、提高递送效率，最 终解决未满足的疾病治疗需求。
AOC 另辟小核酸递送系统蹊径，有望迭代 LNP、GalNAc 并弥补不足。其中，小核酸抗 体偶联药物(Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC)的结构与 ADC 相似，主要 由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体、连接子（linker）、作为 payload 的小核 酸。AOC 将利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性 优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过 LNP、GalNAc 递送系统靶向肝脏的问题。
Avidity 为 AOC 技术先驱，相关产品顺利开发推动 AOC 技术热潮。Avidity 针对三种 不同的罕见肌肉疾病有三个临床开发项目。AOC1001 正推进针对成人Ⅰ型强直性肌营 养不良（DM1）的Ⅲ期全球 HARBOR™试验；AOC1020 旨在治疗面肩肱型肌营养不良症 （FSHD），目前正处于Ⅰ/Ⅱ期开发阶段；AOC1044 专为患有适合外显子 44 跳跃的杜 氏肌营养不良症（DMD）突变的Ⅱ期开发阶段。相关药物的顺利开发正推动 AOC 领域 的开发热度的迅速升温，如下图所示，据国内偶联药物 CRDMO 龙头药明合联的中报数 据披露，1H25 公司完成超过 2300 个 XDC 分子的早研，其中约 42%分子为非 ADC 分子、 其中 20%（合计约 190 个）为 AOC 分子，因此针对 AOC 分子开发热度迅速升温。
目前小核酸药物处于产品生命周期的快速发展阶段，相关产品上市与产业化落地有望加速。 伴随着小核酸：1）技术成熟度显著提升；2）重磅单品潜力凸显；3）适应症逐渐从罕见 病向慢性病领域拓展、进一步市场空间被打开，小核酸药物逐渐从“产品周期的新兴阶段 向快速发展阶段转化”。其核心特征为：全球小核酸药物从概念到临床的加速转化，同时 伴随重磅品种商业化成果逐步兑现。因此，小核酸行业有望迎来重大投资机会。
小核酸药物创新成果兑现节奏逐步加快。截至目前，全球已上市 23 款小核酸药物，其中 14 个为 ASO 药物、7 个 siRNA 药物以及 2 个 Aptamer 类药物，这与上文研究所得结论一 致，即 ASO 及 siRNA 已经成为小核酸最成熟的技术路线。虽然早期有三款小核酸药物上市 之后因为安全性问题又遭遇退市（Fomiversen，1998；Kynamro，2013；Pegaptanib，2004）， 但后续在小核酸药物的修饰及递送技术成熟度显著提升的背景下，如下图所示，小核酸药 物创新成果兑现节奏逐步加快：
视角一：近些年小核酸药物密集上市，创新成果产业化落地不断加速。在已经上市的 小核酸药物中，合计 19 款（占比 83%）是在 2018 年之后获批上市，其中 siRNA 类药 物均在 2018 年之后获批上市；合计 13 款（57%）是在 2020 年之后获批上市，而在 25 年以来就已上市 2 款 ASO 或 siRNA 药物。因此，目前小核酸药物有研发向商业化落 地的节奏正逐步加快。
视角二：布局企业集中度高，但逐渐有 MNC 切入该赛道。目前已经上市的小核酸药物 集中由 lonis、Sarepta、Alnylam 三家，其中已上市的 ASO 药物主要由 lonis（8 款 ASO 药物）和 Sarepta（3 款 ASO 药物）开发，而已上市的 siRNA 药物主要由 Alnylam （6 款 siRNA）开发。目前已上市药物布局企业集中度较高的核心原因在于：lonis、 Sarepta 及 Alnylam 在小核酸布局中具备先发优势，同时在小核酸药物修饰及递送系 统中有完整的布局，并进一步打通小核酸药物成药难点；与此同时，完整的专利布局 进一步为该赛道的追赶着树立较高的壁垒。另一方面，部分大型跨国药企 MNC 亦开始 切入并布局小核酸赛道，包括 Biogen、AstraZeneca、Novartis、J&J、Novo Nordisk 等 MNC 均在 23 年左右开始切入 ASO 及 siRNA 赛道。我们认为，随着技术的成熟以及 赛道的逐渐火热，吸引着 MNC 争相布局，同时也意味着 MNC 对小核酸技术的认可。
视角三：小核酸药物初始主要针对罕见病，目前已呈现罕见病到慢病的拓展趋势。前 期小核酸药物主要集中在罕见病领域，虽然治疗的竞争格局优，但受限于患者基数小、 商业化销售的市场空间有限。而 Alnylam/Novartis 共同开发的 Leqvio 是首款用于 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的 siRNA 药物，相继于 2021 年和 2023 年在美国 和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，具 有里程碑意义，在一定程度上打开了小核酸药物的销售天花板。
视角四：已经上市的小核酸药物用药频率降低，便利性优势凸显。理论上小核酸药物 要比小分子及抗体类药物的用药频率更低，如图表二所示，小分子的给药频次一般为 每日、抗体类药物的给药频次一般为周度至月度，而 ASO 给药频率一般为周度到月 度、siRNA 给药频率甚至可以延长到周度至季度，用药便利性凸显。随着修饰及递送 技术的完善，后续上市的小核酸药物的用药频率实现显著降低、患者用药便利性提高。
小核酸技术成熟度显著提升，临床开发进度加速
全球小核酸药物研发热情高涨，中国管线布局加速。据 insight 数据库统计显示，自 2023 年开始，全球当年新进入临床的小核酸药物（siRNA、ASO、miRNA、Aptamer）管线数量快 速攀升，其中 2023/2024 当年新进入临床的分子分别为 46/46 个，截至 2025 年 9 月 17 日，全球当年新进入临床的小核酸分子达到 36 个，因此预计 2025 年全年新进临床的小核 酸分子有望再创新高。
另外，从地域维度拆分，当年新进入临床的小核酸分子数量最多的国家分别为美中， 尤其是截至 2025 年 9 月 17 日，中国当年新进入临床的小核酸分子数量已经超过美 国。全球小核酸研发加速的底层逻辑在于技术的逐步成熟、以及商业化的成功带动创 新药企研发投入热情提升；而中国也有望继 ADC 及双抗赛道之后，在小核酸药物开发 领域实现快速追赶。
早期布局小核酸技术的多为 Biotech（中小型创新药企），因此投融资是推动该技术 发展的重要动力。2019-2021 年是小核酸药企投融资的高峰期，一方面，小核酸技术 的成熟使得该赛道的风险收益比吸引着更多投资者加入；另一方面，也与当时全球生 物技术相关的投资火热密切相关。投融资给管线开发带来的影响具有滞后性，因此 2019-2021 年的投融资客观上却推动了后续年份的小核酸技术发展，包括上文所述的 全球相关管线临床进度加快。
国内小核酸药企多通过一级市场进行融资补充。从中国和全球的小核酸投融资结构 拆分，全球的小核酸投融资结构中，基本上 IPO 前与 IPO 时及之后的事件数保持均 衡，这与小核酸技术在海外早先起步相关。而我国的小核酸投融资结构中，明显呈现 出 IPO 前要远高于 IPO 时及之后事件数的态势，因此目前国内小核酸药企多通过一 级市场进行融资。
BD 接棒投融资成为小核酸创新药企重要融资渠道，侧面反映赛道逐渐走向成熟。虽 然 2023 年起至今全球小核酸赛道的一级投融资水平有所下滑，但是近些年的 BD 水 平迅速攀升。我们认为，BD 已经接替投融资成为小核酸创新药企补充管线开发资金 的重要渠道，且伴随着 BD 水平提升，也意味着赛道逐渐走向成熟，管线的开发获得 更多全球同行药企的认可与背书。
小核酸 BD 交易多为境外药企间交易，中国创新药企间的 BD 交易占比不高。从 BD 交 易的地域维度拆分，目前接近 83%的交易均为海外创新药企之间的 BD 交易，中国创 新药企 license-in 及境内交易合计占比仅为 15%。后续需要关注国内较多创新药企 （尤其是已上市的创新药企）对于小核酸产品及技术平台的 BD 布局情况，关注其中 国内创新药企弯道超车机会。
罕见病诞生大单品，适应症拓宽有望进一步打开市场空间
小核酸药物前期布局罕见病，但依旧有大单品诞生。梳理目前已经上市的 ASO 及 siRNA 药 物，虽然以上药物覆盖的患者数量有限，但是依旧逐渐产生大单品，如 ASO 技术路线的 Nusinersen 以及 siRNA 技术路线的 AMVUTTRA，以上两款药物能在已经上市药物中销售脱 颖而出，除了能够做到首次治疗这些罕见病之外，重要的原因还在于这两款药物真正做到 了较长给药周期，其中 Nusinersen 每四个月给药、AMVUTTRA 每三个月给药。
Nusinersen（ASO，lonis）布局的适应为：脊髓性肌萎缩症（SMA），这是一种由体内 运动神经元存活基因 1（SMN1）突变或缺失导致的罕见、严重的常染色体隐性遗传性 神经肌肉疾病，被公认为 2 岁以下婴幼儿的头号遗传病致死原因。SMA 的发病率通常 被认为是大约每 100000 名活产婴儿中就有 10 名，即美国患者基数约为 8500-10000 人左右。虽然患者基数有限，但是 Nusinersen 却在海外市场以较高定价水平（12.5万美元/剂，首年 4 剂，后续每年 3 剂）创造了超 20 亿美金的销售峰值。经过我们简 单的测算，峰值 20 亿美元计算、患者年治疗费用约 50 万美金，每年接受治疗的患者 数量约为 0.4 万人，因此峰值市占率也才约为一半。
AMVUTTRA（siRNA，Alnylam）布局的适应症为：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多 发性神经病（(hATTR），这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是器官和组织中淀粉样 蛋白的异常积累。转甲状腺素蛋白 (TTR) 基因的突变使转甲状腺素蛋白不稳定，从 而聚集成淀粉样原纤维。这些原纤维沉积在身体周围的器官中，并最终导致形成多种 疾病，如心肌病、周围神经病变，美国约有 6400 名 hATTR 患者。AMVUTTRA 能够靶向 并沉默特定的信使 RNA，在野生型和突变型转甲状腺素（TTR）蛋白制造出来之前进 行阻断，而 AMVUTTRA 在 ATTR 多发性神经病适应症上的年费用为 46.35 万美元。
向慢病及肿瘤领域拓展，市场空间有望快速打开。据第三方数据 Precedence Research 显 示，2024 年全球小核酸治疗市场规模约为 57.7 亿美元，且未来 5 年小核酸市场规模仍将 快速增长，预计从 2025 年的 64.4 亿美元增长到 2030 年 111.6 亿美元（CAGR 约为 12%）。 未来小核酸市场快速扩容的驱动力，除了小核酸药物在罕见病的市占率的提升，更重要的 是小核酸药物布局的适应症逐渐从罕见病向慢病、肿瘤等更多患者的疾病领域拓展。
Inclisiran（siRNA，Alnylam）布局的适应症为：杂合子家族性高胆固醇血症（heFH）、 原发性高脂血症，其中前者是一种常染色体显性遗传病，这类患者动脉硬化性心血管 疾病风险明显增高。Inclisiran 的上市突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首 次成功进军慢性病领域。全球每 300 个人中约有 1 个杂合子家族性高胆固醇血症疾 病患者，因此，heFH 是一个患者基数庞大的疾病。
近些年随着小核酸的修饰及递送技术的不断发展，小核酸药物开发逐渐向慢病及肿 瘤领域进行扩展。慢病领域的高脂血症、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管系统 疾病、阿尔兹海默均是目前小核酸药物开发布局的重点领域。拆分肿瘤和慢病开发管 线进度，其中多数管线处于Ⅱ期或Ⅰ期临床，甚至不少管线还处于临床前，因此，我 们分为这一阶段的小核酸资产需要重点关注临床数据以及药物开发设计上的投资价 值。
多家跨国药企逐鹿小核酸赛道，MNC 背书、赛道价值凸显
Novartis：小核酸为重点布局三大前沿技术之一，诺华预计相应空间高达 300 亿美金。诺 华的小核酸布局以心血管领域为核心，通过并购（如 Medicines、Dtx、Regulus）和技术 合作（如 Alnylam、Ionis）快速构建管线，同时通过递送技术创新（GalNac、FALCON） 突破应用瓶颈。其战略逻辑：以成熟产品（Leqvio, 高胆固醇血症）夯实市场地位，以新 兴技术（神经科学、肝病）拓展长期增长空间。这一布局不仅为诺华提供了应对专利悬崖 的 “弹药”，使 Novartis 成为小核酸领域从罕见病向慢病拓展的引领者。
从 2025 年初 JPM 大会上展示管线布局，Novartis 的 xRNA 技术以心脏、肾脏和代谢 （CRM）为核心，一定程度上填补了包括核药在内的前沿技术在该领域的空白。
目前诺华已经密集推进 7 项小核酸临床资产，而后续临床前资产高达 19 项，并实现 了 1 项资产的上市（Leqvio），密集的管线布局体现 Novartis 对小核酸技术路线及潜 在市场空间的充分认可。2025 年 JPM 大会上，Novartis 认为小核酸潜在庞大的市场 规模有望达到 300 亿美金，我们认为这是驱动 Novartis 加紧布局该赛道的核心因素 之一。
据 FT 在 2025 年 8 月 6 日报告，Novartis 向美国生物技术公司 Avidity Biosciences 提出收购要约，目标直指其核心资产——抗体寡核苷酸偶联物（AOC）技术平台。在 消息之下，Avidity 股价迅速飙升了 26%，市值飙升至 58 亿美金。Avidity 的 58 亿 美金市值主要由三款药物支撑起，而这三款管线聚焦罕见肌肉疾病的三个小核酸临 床管线，均基于肌肉靶向的 AOC 技术构建。因此，Novartis 在小核酸领域继续加紧 布局。 Sanofi 双管齐下，通过自身及健赞生物制药布局小核酸管线。Sanofi 的小核酸布局分为 两个阶段，2015 年之前通过并购公司健赞生物制药布局小核酸赛道，但由于健赞生物制 药本身定位罕见病领域，所以这一时期 Sanofi 布局的小核酸管线也都聚焦罕见病领域；2018 年之后，Sanofi 则亲自布局小核酸管线，分别从产品和技术平台两个维度入手：通 过 fitusiran 和普乐司兰钠夯实罕见病和心血管代谢领域的地位，同时以 AntiClastic 平 台和 iCD-Lx/iD-LNP 开拓 CNS 和肿瘤免疫新战场。
心血管代谢领域的关键突破。2025 年，赛诺菲以 3.95 亿美元从 Arrowhead 子公司维 亚臻获得普乐司兰钠（Plozasiran）在大中华区的权益。该 siRNA 药物靶向 APOC3， 用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）和严重高甘油三酯血症（SHTG），III 期 数据显示甘油三酯降幅达 89%，且中国 NDA 已获受理，其潜在适应症还可扩展至动脉 粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），与诺华 Leqvio 形成差异化竞争。
CNS 递送技术的创新。2025 年 1 月，赛诺菲与 Alloy Therapeutics 达成超 4 亿美元 合作，利用其 AntiClastic 反义平台开发 CNS 药物。该平台通过优化 ASO 序列和空 间构象，增强血脑屏障穿透能力，可靶向 CNS、肌肉、眼球等组织，首批项目聚焦神 经退行性疾病。
肌肉靶向的抗体-RNA偶联技术。赛诺菲与miRecule合作开发抗体-RNA偶联药物（ARC）， 利用纳米抗体靶向肌肉组织，结合 DREAmiR 平台抑制 FSHD（面肩肱型肌营养不良症） 的 DUX4 基因表达。该技术融合了抗体的靶向性和 RNAi 的基因沉默能力，有望成为肌 肉疾病治疗的范式突破。 由大型跨国药企背书，小核酸赛道开发价值日益凸显。除了 Sanofi、Novartis 这两家大 型跨国药企的前瞻布局，目前辉瑞（Pfizer）、礼来（Lilly）、默沙东（MSD）、诺和诺德 （Novo）、武田（Takeda）等 MNC 近些年也都通过外部合作的方式加码小核酸赛道。
小核酸产业链中游企业数量多，虽大部分为未上市企业、但需关注国内 BD 机会
小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产、中游新药研发及药品生产，以及下游 商业化服务的全部环节。进一步，纵观小核酸药品产业链各环节，中游专注小核酸药物开 发的企业数量最庞大，虽然相关标的多为未上市创新药企，但：1）国内未上市创新药企 在小核酸赛道的深厚技术优势、助力国内创新力量在该赛道的整体进步，尤其是小核酸领 域的科学家在企业间的流动将提高国内的整体实力；2）参照上文所展示的海外 MNC 在小 核酸的布局思路，需要关注已上市创新 pharma 的国内小核酸授权合作、包括产品及技术 平台的合作。
未上市标的小核酸布局繁荣，有望带动国内整体小核酸开发水平提升
瑞博生物专利布局完善，以肝靶向为基础广泛布局慢病领域。公司成立于 2007 年，在小 核酸领域构建了全球完整的知识产权组合。截至 2025 年 4 月 18 日，公司在全球（包括中 国、欧洲、美国及日本等主要司法管辖区）共有 458 项专利及专利申请，包括 229 项已授 权专利和 229 项申请中专利，涉及 siRNA 序列、化学修饰、递送技术、分子结构、联合疗 法和临床应用等。
公司管线以 siRNA 为主要技术路线，围绕心血管、代谢和肾脏疾病；肝病；及其他领 域。目前公司开发了 RiboGalSTARTM（肝靶向），RiboOncoSTARTM，RiboPepSTARTM，双靶 向和多靶向递送技术以及 RSC 修饰技术，并就这些技术申请了专利，其中一部分在包 括中国、欧洲和美国的不同法域获得授权。
公司在双靶向及多靶向技术以及先进化学修饰和合成技术的研发实现突破。其中 RSC 修饰技术平台在主要市场享有专利保护，经过迭代，该平台在寡核苷酸药物应用中得 到了系统性优化。
舶望制药 siRNA 管线丰富，已和 Novartis 达成两次 BD 交易。公司成立于 2021 年，基于 siRNA 平台技术 RADS（以 GalNAc 递送以及分子化学修饰为核心），药物在某些适应症上可 以实现临床上一年给药一次的预期效果。公司目前布局领域包括心血管疾病、罕见病、病 毒感染、代谢疾病、中枢神经系统、心脏、肌肉、脂肪等广泛适应症布局分子管线。除了 下图进入临床的管线之外，公司还有近二十项的临床前资产，管线丰富。
2024 年 1 月 7 日，舶望制药与 Novartis 达成多个 RNAi 项目（BW-00163、BW-05、BW02，主要针对心血管疾病）许可及战略合作，为此公司将收取包括 1.85 亿美元首付 款在内的 41.65 亿美元的交易总额。
2025 年 9 月 3 日，舶望制药宣布，与 Novartis 达成一项新战略合作协议，双方共同 开发多项心血管产品。舶望制药授予 Novartis 两款处于早研阶段分子的中国以外权 益的选择权，用于治疗重度高甘油三酯血症（sHTG）和混合型血脂异常，以及就 BW00112（ANGPTL3）产品的优先谈判权。该产品目前在美国和中国处于Ⅱ期临床试验阶 段，后续将由舶望制药主导开展联合用药的临床试验。针对另一款处于临床前研究阶 段的 siRNA 候选药物，舶望制药授予诺华独家中国地区以外许可，并包含在美国和中 国分享损益（P&L）的互惠选择权，该产品预计 2026 年将启动Ⅰ期临床试验。为此， 舶望制药将获得 1.6 亿美元的预付款，总潜在里程碑价值高达 52 亿美元。 此外，诺 华公司已初步意向参与舶望制药的下轮股权融资，通过深度股权合作与舶望制药绑 定合作。
本章将选取全球范围内最具代表性的三家领军小核酸药企，将从“当下的商业成果、未来 的开发策略以及近期的催化事件”三个维度进行分析，试图探究：1）目前小核酸行业推 进商业化的进程；2）未来小核酸行业发展方向；3）全球领军小核酸药企近期里程碑频出， 预计将进一步催化并提高子赛道的关注度。
Alnylam：RNAi 疗法全球先驱，目标在 2030 年解决所有主要组织递送挑战
Alnylam 在 2002 年创立、并于 2018 年实现第一个 RNAi 药物的商业化，同时该分子亦是 世界上第一个获得批准的 RNAi 疗法，之后公司又有五种 siRNA 药物获得批准。如下图， 除了 6 款获批产品之外、公司管线中还有 18 款在研小核酸产品，布局的适应症中：1）TTR （转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病）和其他罕见病最为成熟；2）心血管疾病和代谢疾病 是公司下一代布局重点；3）公司还在神经系统疾病中进行拓展研究。
商业化：大幅上调全年收入指引，Alnylam 产品商业化增长强劲。Alnylam 小核酸产品在 2025 年上半年销售增长强劲，为此，公司在半年报的电话会上调 2025 年全年销售指引， 收入指引由原先的 20.50-22.50 亿美元上调至 26.50-28.00 亿美元，同比增速由 26%-39% 上调至 59%-68%（以 2024 年恒定汇率计）。在此背景下，公司两大板块预计均录得强劲增 长：1）TTR 板块，2025 年销售指引由 16.00-17.25 亿美元上调至 21.75-22.75 亿美元； 2）罕见病板块，2025 年销售指引由 4.50-5.25 亿上调至 4.75-5.25 亿美元。
2025 年 3 月 20 日，Alnylam 公司宣布，美国 FDA 已批准其 RNAi 治疗药物 Vutrisiran (商品名 AMVUTTRA ) 的补充新药申请 (sNDA)，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌 病（ATTR-CM）。此前该药于 2022 年 6 月获批用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀 粉样变性 (hATTR-PN) 引起的多发性神经病。由于患者基数多、市场空间大，目前 ATTRCM 已经成为 AMVUTTRA 分子销售增长的核心动力。
TTR 的发病机制？转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin Amyloidosis，ATTR） 是一种罕见的系统性疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）的淀粉样沉积引起。 TTR 是一种由 127 个氨基酸组成的 55 kDa 蛋白，主要存在于血浆和脑脊液（CSF）中， 负责运输甲状腺素（T4）和视黄醇结合蛋白 4（RBP4）。TTR 的错误折叠导致其在组织 中沉积，形成淀粉样纤维，进而引发多种器官功能障碍。TTR 主要分为两种类型：转 甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性心 肌病（ATTR-CM）。
TTR 的临床表征？1）hATTR-PN，突变的 TTR 蛋白解聚、错误折叠并形成淀粉样纤维， 沉积于周围神经、心脏、胃肠道、肾脏等器官，引发多系统损害。患者常出现感觉运 动神经病、自主神经功能障碍（如腹泻、体位性低血压）、心脏受累（限制型心肌病） 等症状。2）ATTR-CM，淀粉样纤维沉积于心肌，导致心肌僵硬、心力衰竭和心律失常。
TTR 的患者基数？hATTR-PN 的全球患病率估计约为 1 万至 4 万例，而 ATTR-CM 达 30 万-50 万例。
ATTR-CM 的治疗格局？ATTR-CM 无法治愈，错误折叠的转甲状腺素蛋白 (TTR) 原纤 维的沉积会随着时间的推移造成不可逆的损害，从而导致过早死亡。如今，大多数患 者仍未得到诊断和治疗，而接受常用疗法治疗的患者中，很大一部分病情会恶化。目 前获批治疗该适应症的药物包括：Pfizer 的 Tafamidis（2019 年 5 月上市）、和 BridgeBio 的 Attruby（2024 年 11 月上市）以及 Alnylam 的 AMVUTTRA。Tafamidis 于 2024 年销售额已达到 54 亿美元，而 Attruby 上市三个月已经获得 1028 张处方。 而如下图，AMVUTTRA 因该适应症上市，2025 年单二季度在美国的销售环比增长 80%。
竞争优势：Attruby和tafamidis都是转甲状腺素稳定剂（稳定转甲状腺素蛋白（TTR） 四聚体，防止其解聚为单体、从而抑制淀粉样纤维的形成），而 AMVUTTRA 是一种 RNAi 疗法，它可充分发挥小核酸药物的优势、并从上游快速抑制 TTR，即从源头上治疗疾 病， 即 AMVUTTRA 通过敲除野生型和突变型转甲状腺素 RNA，进而降低 TTR 蛋白的表 达。与此同时，AMVUTTRA 每年只需四次方便的皮下注射即可，患者便利性极大提升。
Tafamidis 与安慰剂相比，试验组的全因死亡率（ACM）或首次心血管（CV）相关住院 频率分别相对降低了 30%和 32%；30 个月的治疗期间，相比于安慰剂组，Attruby 试 验组的全因死亡率和心血管相关住院，两者整体风险降低了 42%；如下图，而 HELIOSB 关键Ⅲ期临床显示，AMVUTTRA 单药治疗组中全因死亡率（ACM）或首次心血管（CV） 事件的复合终点风险降低 42%（p<0.001）。
研发：目标到 2030 年，Alnylam 将布局所有主要人体组织的治疗。Alnylam 主要开发 siRNA 药物，而正文上文第一章所述：1）siRNA 是带负电荷的大分子，难以穿过细胞膜，但递送 系统（如脂质纳米颗粒、聚合物载体等）可帮助 siRNA 克服细胞膜的电荷排斥，实现细胞 内递送。2）生理环境中存在核酸酶，会迅速降解裸 siRNA。递送系统可包裹 siRNA，保护 其免受核酸酶攻击，延长其在体内的半衰期。3）siRNA 本身缺乏组织特异性，递送系统可 通过表面修饰（如连接靶向配体），实现对特定器官（如肝脏、肿瘤细胞）的精准递送，减少脱靶效应。4）siRNA 进入细胞后通常会被包裹在内体中，递送系统可通过酸敏感设计 或特定成分，帮助 siRNA 从内体逃逸到细胞质，从而发挥基因沉默作用。5）裸 siRNA 可 能激活免疫系统，引发炎症反应。但递送系统可减少 siRNA 与免疫细胞的接触，降低免疫 原性，提高治疗安全性。因此，Alnylam 在递送系统中进行了更多研发投入。如：Alnylam 第一个批准的 RNAi 疗法 ONPATTRO®（patisiran）利用基于 LNP 的递送；Alnylam 的药物 GIVLAARI、OXLUMO、AMVUTTRA 和 Leqvio 均利用 GalNAc 偶联物递送。
虽然 LNP 及 GalNAc 递送技术成熟，但主要都靶向肝脏，对其他人体器官疾病治疗潜 力有限。但 Alnylam 在 2025 年的 R&D Day 上宣布将在 2030 年前，其将布局所有主 要人体组织的治疗。该目标核心是将 RANi 由罕见病拓展至慢病、神经系统疾病等， 而关键则在于递送系统的创新迭代。
C16 偶联物–2'-O-十六烷基（C16）是附着在 siRNA 上的短脂质链，提供亲脂性，可 与细胞膜或膜蛋白相互作用，以在多种细胞类型中摄取，包括中枢神经系统（CNS） 的细胞、肺和眼睛。ALN-APP 是 Alnylam 正在研究的靶向淀粉样蛋白前体蛋白的 RNAi 治疗药物（与 Regeneron 合作）处于Ⅰ期开发阶段，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉 样血管病，它利用 C16 偶联物技术，实现 ALN-APP 鞘内给药（通过注射到脊髓中）。
不管 GalNAc 递送还是 C-16 递送系统，其本质都是在偶联策略下采用的方式。而 Alnylam 在 2025 年的 R&D Day 上同样透露出其他的一些偶联策略，如与反义链、小 分子、抗体以及多肽的偶联，这些都将打开 RNAi 肝外治疗的新空间。
里程碑：25H2 有多项里程碑事件待实现，有望进一步催化行业发展。如下图，Nucresiran 有望在下半年读出 hATTR-PN 的Ⅲ期数据；ZILEBESIRAN 有望在下半年读出关于高血压的 两项Ⅲ期数据；MIVELSIRAN 有望在下半年开启关于阿尔兹海默（AD）的Ⅱ期临床；ALN6400 有望在下半年开启关于出血性疾病的Ⅱ期临床，另外公司还将继续推动 4 个以上临 床前小核酸分子进入临床试验。其中需要关注 ZILEBESIRAN 在高血压的两项Ⅲ期数据与潜 在的突破。
Ionis：ASO 疗法全球先驱，已与 AZ、Roche 等多家 MNC 达成合作
Ionis 成立于 1989 年，目前公司多款已上市的小核酸药物均为 ASO 类型，同时围绕神经 学、心脏病学和其他适应症，公司还有 22 款在研药物处于不同的开发阶段，其中多数管 线都处于与 MNC 合作之中，如和 AZ 达成合作共同开发 3 款小核酸药物、和 Roche 达成合 作共同开发 2 款小核酸药物、和 Biogen 达成合作共同开发 3 款小核酸药物等，借助 MNC 的全球临床和开发经验，公司加速推进小核酸管线的开发。
商业化：公司首次针对广泛人群推出治疗药物，Olezarsen 将带来治疗范式改变。拆解公 司 2025 年上半年的财务表现：上半年公司营收 4.52 亿美金，其中 1.03 亿美金为产品商 业化收入、另外 3.49 亿美金为研发服务所带来的营收。公司目前多款产品上市却并未反 应在销售的强劲表现，我们认为主要系已上市产品多为罕见病布局、未实现治疗人群的覆 盖面的突破。但随着 Olezarsen 药物的新适应症重度高甘油三脂血症的临床达到主要终 点、以及后续递交上市申请，我们认为 lonis 公司将迎来商业化收入增长的重要拐点。
2025 年 9 月 2 日，Ionis 公布了 Olezarsen 针对严重高甘油三酯血症（sHTG）的关键 性三期临床 CORE 和 CORE2 试验 topline 数据。研究显示，Olezarsen 较安慰剂可使 患者的空腹甘油三酯平均下降高达 72%（p<0.0001），同时急性胰腺炎事件减少 85%(p=0.0002)，结果均具有极高统计学意义，且安全性和耐受性良好。Ionis 表示， 将在年底前向美国 FDA 提交 sNDA（补充分案新药申请）。
严重高甘油三酯血症是指血液中甘油三酯水平极高（≥500 mg/dL），伴随明显的急性 胰腺炎及其他发病风险。急性胰腺炎属于医疗急症，表现为剧烈腹痛，常需住院治疗， 可能造成永久性器官损伤，甚至危及生命。预防首次发作为关键。一旦有过发作史， 复发风险将显著上升。当前的标准治疗手段（药物和生活方式干预如饮食、运动）无 法在所有患者中充分或持续地降低甘油三酯水平或减轻 sHTG 相关风险。在美国，约 有 300 万人患有 sHTG，其中超过 100 万人属于高风险人群（如空腹甘油三酯≥ 880 mg/dL，或≥500 mg/dL 合并胰腺炎史）。
Olezarsen 是一种靶向 APOC3 mRNA 的 ASO，旨在抑制机体产生载脂蛋白 C-III（APOCIII）。此前，Olezarsen 已在美国获准上市治疗罕见疾病家族性乳糜微粒血症综合征 （FCS）。早前 Essence 临床研究中，该药在中度高甘油三酯患者中的表现也同样出 色，进一步丰富了其临床数据基础。
据 lonis 中报显示，公司自 2025 年起三年将有多款小核酸产品进入上市里程碑，其中不 乏一些较大患者基数的疾病：如 Olezarsen(sHTG)、Bepirovirsen (HBV)、Pelacarsen (Lp(a)-CVD)、Eplontersen(ATTR-CM)、Sefaxersen (IgAN)，上述分子上市，将帮助公司 极大拓展覆盖患者的边界。
研发：ASO 设计新分子架构，siRNA 搭配全新递送系统。针对 lonis 公司本身擅长的 ASO 领域，公司加紧小核酸化学修饰技术的迭代，其底层逻辑在于：1）本身旧有修饰技术的 有效性和副作用亟待改善；2）旧有修饰技术专利到期，亟需新修饰技术专利筑起壁垒。 针对 siRNA 类小核酸的开发，公司则计划通过更多的偶联创新实现该领域的弯道超车，系 公司在 siRNA 子赛道希望通过开发多种偶联，实现肝外递送的差异化突破。
Lonis 拥有自己的递送技术平台——配体共轭反义技术 (Ligand Conjugated Antisense，LICA)，其核心原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联（如糖类、多肽、 抗体片段），从而将药物递送至目标细胞和组织。2023 年 lonis 召开的投资者研发者 日中，公司重点介绍了环肽递送系统（Bicycle Technology），Bicycle Technology 的核心是双环肽分子（Bicycles），这是一种由短肽通过化学支架形成的双环结构。 这种结构赋予其高亲和力和特异性，例如靶向转铁蛋白受体 1（TfR1）时，能精准结 合并递送至表达该受体的组织（如心肌、骨骼肌和中枢神经系统）。与传统抗体相比， 双环肽分子量更小（1.5-2.5 kDa），可快速穿透组织并避免免疫原性，同时保持与靶 点的高结合力。另外，TfR1 在血脑屏障（BBB）内皮细胞中高表达，Bicycle 分子可 通过该受体介导的内吞作用穿透血脑屏障，将 ASO 递送至中枢神经系统（CNS）。这 一特性为治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病提供了新途径，而传统 ASO 因难以穿透 BBB 而受限。
里程碑：25H2 有望密集迎来多项里程碑，lonis 公司拐点将至。1）短期（25H2）： Donidalorsen 和 Olezarsen 的审批结果将决定公司能否快速兑现 RNA 药物的市场价值， 而 ION582 的 III 期启动标志着神经科学管线的重大突破。2）中长期（26E）：Olezarsen 的上市与 ION582 的关键临床是否达到终点将推动收入结构多元化，同时 MsPA 主链和 Bicycle 技术的临床验证为下一代药物奠定基础。
Arrowhead：TRiM™平台驱动多组织靶向，合作构建管线生态
Arrowhead 成立于 2000 年，通过利用 RNA 干扰（RNAi）机制开发“基因沉默”药物，通过 精准、持久地抑制致病基因来治疗传统手段难以应对的顽固性疾病。与其他 RNAi 公司不 同，Arrowhead 对目标组织没有限制，在多个疾病领域成功推进重要药物的研发，包括心 脏代谢、肺部、肝脏等疾病，其研发管线也在不断扩充。如下图，为推动公司发展，Arrowhead 提出“20in25”战略，即到 2025 年将 20 款合作或全资拥有的 RNAi 药物推进至临床或上 市。目前，公司已公开 14 条在研管线，其中有 3 款药物处于Ⅲ期临床阶段。
在公司发展历程中，Arrowhead 通过一系列收购完善自身技术和专利许可。2011 年， Arrowhead 收购了罗氏的小核酸业务，获得了包括关键递送技术许可以及 Alnylam 和 其他公司的关键专利等资产。2015 年，公司又收购了诺华的 RNAi 资产，其中包括诺 华与 Alnylam 合作的专利许可，诺华也借此成为 Arrowhead 第二大股东。通过这两笔 收购，Arrowhead 获得了小核酸领域开发近乎完整的技术和专利许可，为后续研发打 下坚实基础。
未来五年的“三根支柱”，对公司的企业价值与行业地位有着决定性作用。1） Plozasiran 是一款靶向载脂蛋白 C3 的 siRNA 药物，用于治疗家族性乳糜微粒血症综 合征和重度高甘油三酯血症。Ⅲ期 PALISADE 研究显示，单次注射后中位甘油三酯下 降约八成，急性胰腺炎事件显著减少，公司已向 FDA 递交上市申请，2025 年有望获 批。2）Fazirsiran 通过沉默α-1 抗胰蛋白酶的异常基因，减少肝脏内有害蛋白聚 积，针对α-1 抗胰蛋白酶缺乏相关肝病，目前正与武田共同推进Ⅲ期临床，目标是 延缓肝纤维化并降低肝移植需求。3）Zodasiran 靶向血管生成素样蛋白 3，用于混合 型高脂血症，Ⅱ期结果表明，25mg 剂量可让甘油三酯下降六成以上，non-HDL-C 和 ApoB 也同步显著降低，公司正准备启动Ⅲ期试验，进一步验证长期疗效和安全性。
Arrowhead 开发建立了专有的靶向递送平台 TRiM™，采用配体介导递送，形成结构 简单的组织特异性靶向系统。研发人员可利用该平台根据需要为每个候选药物优化 4 个组件，包括高效的 RNA trigger、高亲和力靶向配体、连接子、稳定的候选 RNA 药物、增强药代动力学的结构。通过改变与 RNA 分子偶联的靶向配体，能够将 RNAi 疗法特异性地递送到不同的组织中，实现治疗不同类型疾病的目的。
同时，Arrowhead 还将算法赋予 TRiM™技术平台，优化触发序列、限制与非靶基因的 交叉反应性等。目前，TRiM™平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肌 肉、中枢神经系统等，其中 Arrowhead 再肝脏和肺部实现较好的靶向与递送。
Arrowhead 与多家药企开展了合作。1）2025 年 9 月 2 日，Arrowhead 与诺华就核酸药物 ARO-SNCA 项目达成全球独家许可及战略合作协议，诺华将获得该项目的全球独家许可， Arrowhead 将负责完成临床前研究，此后诺华主导后续开发、生产及商业化等事项， Arrowhead 将获得预付款以及最高 20 亿美元的里程碑付款和分层销售提成。2）2024 年 11 月 26 日，Arrowhead 与 Sarepta Therapeutics 达成全球许可和合作协议，合作范围覆盖 4 款临床阶段和 3 款临床前管线，以及合作开发针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部 疾病最多 6 个靶点的 siRNA 药物。根据协议，Arrowhead 将获得可观的预付款、股权投资 以及未来的里程碑付款和销售分成。3）2022 年，Arrowhead 还和维梧资本共同在中国成 立了维亚臻生物（VisirnaTherapeutics），授予该公司在中国市场开发和商业化 Arrowhead 公司 4 种在研 RNAi 药物治疗心脏代谢疾病的独家权利。
国内创新药企针对小核酸药物开发热情高涨，2025 年取得亮眼成绩。国内小核酸药物相 关药企不仅在临床开发上取得了实质性进展，覆盖了从常见慢病到罕见病的多种疾病领域， 同时更在 BD 合作上实现了重大突破，获得了 MNC 的认可、并达成多项大额 BD 合作协议。 因此，国内小核酸药物领域的研发进展正显著提速。
2025 年中以来，国内小核酸药企频繁与海外跨国药企达成小核酸药物的 BD 交易：
5 月 20 日，靖因药业与 CRISPR Therapeutics 宣布达成战略合作伙伴关系，共同推 进 siRNA 疗法 SRSD107（FXI，siRNA，治疗血栓）的联合开发与商业化进程，靖因药 业可获得 9500 万美元现金及现金等价物作为首付款，并有资格获得超 8 亿美元的预 付款和里程碑付款。双方将以 50：50 的成本和利润分摊机制共同开发 SRSD107。
9 月 3 日，舶望制药与 Novartis 达成一项新战略合作协议，双方共同开发多项心血 管产品。为此，舶望制药将获得 1.6 亿美元的预付款，总潜在里程碑价值高达 52 亿 美元。此外，诺华公司已初步意向参与舶望制药的下轮股权融资。
9 月 17 日，迈威生物与 Aditum BioFund3,L.P.宣布成立 Kalexo Bio,Inc.，并就心 血管领域双靶点 siRNA 创新药 2MW7141 达成全球独家授权协议。Aditum Bio 将为 Kalexo Bio 提供资金，Kalexo Bio 将与迈威生物共同推进 2MW7141 的开发。
前沿生物：siRNA 分子蓄势待发，25 年末有望陆续进入临床
公司拥有先进的长效多肽、小核酸药物、高端仿制药/贴剂三大技术平台，其中在小核酸 领域，公司依托在长效化药物开发领域积累的成熟经验与资源，通过内部技术迁移及外部 合作协同，快速构建起完善的小核酸药物开发能力，并进行差异化管线布局。
技术平台：公司依托内部成熟化学合成偶联技术，自主研发的 siRNA 递送载体 ACORDE 平台，该平台经小鼠体内研究验证，该载体可实现 siRNA 分子在肝脏不同细胞的有效 递送，同时拥有肝外组织选择性精准递送能力，已提交国际发明专利申请；此外，在 ACORDE 技术体系外，公司同步独立研发其他组织特异性肝外靶向递送技术。
管线开发：公司聚焦慢性病治疗领域，在研 siRNA 药物已覆盖 IgA 肾病、血脂异常、 内分泌相关、痛风、肌肉、中枢神经等疾病领域，以及肿瘤治疗领域，所选靶点具备 同类首创（First-in-Class）或同类最优（Best-in-Class）的潜力。
核心产品：1）IgA 肾病领域，公司布局了三款靶向补体系统的小核酸药物，FB7011、 FB7013 和 FB7014，3 款产品均已提交发明专利申请。截至 2025 年 6 月 30 日，FB7013 已建立放大工艺并完成GMP批次生产，预计2025年底递交IND申请；FB7011，FB7014， 均处于临床前开发阶段。2）血脂异常领域，针对不同脂蛋白靶点布局了多款小核酸 药物。25H1，公司积极推进 FB7023 临床前药理药效研究，并计划在 2025 年年底确定 临床前候选分子（PCC）；截至 2025 年 6 月 30 日，FB7022 已提交发明专利申请，处 于临床前状态。3）此外，公司在代谢相关脂肪性肝炎（MASH)）、2 型糖尿病（T2DM） 等内分泌领域布局了多款具有自主知识产权的小核酸药物，目前已提交 4 项发明专 利申请，相关项目均处于临床前研究阶段。
腾盛博药：多管齐下解决乙肝，Elebsiran 近期迎来多项读数里程碑
腾盛博药成立于 2018 年 4 月 19 日，公司专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病领域，推 进着涵盖多种独特候选药物的产品管线。如下图，1）在感染性疾病方面，尤其聚焦乙型 肝炎病毒（HBV）感染项目，其核心 HBV 功能性治愈项目通过多项差异化产品组合的联合 研究持续推进，包括靶向 HBV 的在研 siRNA 分子 elebsiran、针对 HBV 的在研广谱中和单 克隆抗体 tobevibart，以及基于重组蛋白的 HBV 免疫治疗候选药物 BRII-179 等，且三个 临床阶段的 HBV 候选药物均被纳入突破性治疗品种。2）此外，公司在 HIV、多重耐药/广 泛耐药菌感染等其他感染性疾病领域也有布局，如拥有针对多重耐药/广泛耐药菌的新型 抗生素 BRII-693、长效 HIV 药物 BRII-732 与 BRII-753 等产品。
核心产品：Elebsiran 是 Alnylam Pharmaceuticals,Inc.发现的一种靶向 HBV 的在 研 siRNA，旨在降解 HBV RNA 转录本及限制乙型肝炎表面抗原的产生。现有数据表明， 其可能具有针对 HBV 及 HDV 的直接抗病毒活性。Elebsiran 透过皮下注射给药，其目 前处于临床开发阶段，用于治疗 HBV 及慢性丁型肝炎患者。公司于 2020 年从 VirBiotechnology 取得在大中华区开发及商业化 elebsiran 的独家权利。目前公司 围绕 Elebsiran 的乙肝适应症开展了三项临床：ENSURE（Ⅱ期，二联方案）、ENRICH （Ⅱ期，序贯方案）、ENHANCE（Ⅱ期，三联方案）。
里程碑：近期围绕 Elebsiran，腾盛博药将达成多项里程碑：1）25H1，ENSURE 研究 第 4 队列：48 周治疗结束数据已在 EASL2025 上公布；ENSURE 研究第 1-3 队列：24 周随访数据已在 EASL2025 上公布。2）ENSURE 研究第 4 队列：24 周随访数据。3） ENRICH 研究：治疗结束数据。
悦康药业：国内首个 ASO 药物完成Ⅱa 期临床，平台高筑核酸药物开发护城河
公司构建了多元化且纵深的创新药研发矩阵，在小核酸药物、mRNA 疫苗、多肽药物及中药 创新药等关键领域齐头并进，并精准聚焦心脑血管疾病、肿瘤、传染病三大核心治疗赛道。 公司全资子公司天龙药业已成功推进化学药品 1 类新药注射用 CT102 的研发——该药物 为国内首个完全自主研发的反义核酸（ASO）药物，专注于原发性肝细胞癌治疗。
专利布局：公司的小核酸肝靶向递送技术 GalNAc 已成功获得 5 项发明专利授权，其 PCT 专利已进入美国、欧洲等地区。专利中的 GalNAc 采用独特的设计，具有全新化 学结构，属于新一代 GalNAc 技术。借助固相合成方法，该技术能够在任意位置对寡 核苷酸进行 GalNAc 修饰，从而实现寡核苷酸向肝脏的高效靶向递送，精准调控基因 表达。截至目前在核酸药物递送领域，包括 LNP、TLP、GalNAc 递送技术在内，公司 已获得了 25 项发明专利授权，极大地拓宽了公司核酸药物开发的护城河。
技术平台：公司已搭建了以核酸药物为基础的靶点发现平台、高通量筛选平台、工艺 开发及规模化制备平台、完整的分析质控平台，并在 AI 靶点发现、序列优化设计、LNP 递送、GalNAc 递送、TLP 递送、肝外靶向递送、核苷单体修饰、共加帽等核酸药 物底层技术上进行了系统布局。
管线开发：在创新药研发方面，公司在研创新药 21 项，包含核酸药物 12 项、多肽药 物 3 项、中药 5 项、化药 1 项，适应症包括原发性肝癌、高胆固醇血症、高血压、抗 动脉粥样硬化风险、肥胖、VZV、RSV、乙型肝炎等。
核心管线：公司自主研发的首款小干扰核酸药物 YKYY015 注射液在中国、美国获批开 展临床试验，国内Ⅰ期临床试验正在进行中；YKYY029 注射液在中国、美国获批开展 临床试验，国内Ⅰ期临床试验正在进行中；RSV mRNA 疫苗 YKYY025 注射液和 VZV mRNA 疫苗 YKYY026 注射液已获得美国 FDA 临床试验批准。公司治疗原发性肝癌的国内首 款反义核酸药物——注射用 CT102 正在中国人民解放军总医院第五医学中心开展的 IIa 期临床试验已完成；用于治疗乙肝的小核酸药物 YKYY013 注射液的中美 IND 已正 式提交。
圣诺医药：RNAi 技术抗肿瘤领先药企，STP705 即将进入 IIb/III 期关键性试验
圣诺医药（Sirnaomics）是全球首家在抗肿瘤领域取得Ⅱ期积极临床数据的 RNA 疗法头部 药企，于美国及亚太地区深耕多年并建立重要的市场地位。公司拥有一支完整、专业的国 际化团队，利用公司自主研发的多项核酸药物导入技术来探索与开发 RNAi 药物和 mRNA 疫 苗及疗法。
专利布局：目前公司具备完整了专利布局，其专利及专利申请涵盖：1)向细胞递送 RNAi 触发器及 mRNA 的方法；2)公司的 RNAi 及 mRNA 递送平台中使用的物质及设备的 组成 3)siRNA 或 RNAi 触发器的组成；4)制造工艺；5)使用及适应症。目前公司有:10 项于中国发布的专利；10 项于美国发布的专利；21 项于欧洲发布的专利（分别于 11 个及 8 个国家生效）。另外还有 213 项待批专利申请，包括：35 项中国专利申请；50 项美国专利申请（含 32 项美国临时专利申请）；24 项专利合作条约下的专利申请； 11 项欧洲专利申请；93 项向其他司法权区的专利申请。
技术平台：公司专注于开发新型 RNA 疗法递送平台，包括：1）用于 RNAi 疗法全身及 局部给药的 PNP 递送平台，PNP 递送平台可以通过局部或全身给药的方式将 siRNA 和 mRNA 递送至细胞，且其可以携带一个以上的 siRNA 短段，可同时沉默多个靶基因。 与此同时，PNP 递送平台可以在细胞内进行生物降解，具有更低的毒性；2）用于 RNAi 疗法全身给药到肝细胞的 GalNAcRNAi 递送平台，包含 GalAhead™和 PDoV-GalNAc， 能够针对性地递送到肝脏肝细胞，具有增强的内体逃逸特性和 siRNA 双靶向设计。 GalAhead™和 PDoV-GalNAc 依靠肽结合物和独特的 RNA 结构，能够同时靶向一个或多 个基因。相较于传统的 GalNAc-RNAi 递送平台，公司的专利配方提高了细胞的吸收 率，实现了多基因靶向，并提供了更高的效率；3）用于改善 siRNA 的递送和释放到 肝细胞的 PDOV 平台；4）用于 mRNA 疗法及其疫苗的 PLNP 递送平台。
管线开发：在中美两国，公司至少有 19 种候选产品处于临床前阶段及Ⅱ期临床试验。 其产品适用于广泛的适应症领域，从肿瘤及纤维化疾病，到心脏代谢、病毒性疾病和 肝脏疾病。
核心产品：全球抗肿瘤疗法竞争日趋激烈，大分子、小分子以及 ADC 疗法的可差异化 靶点不断减少，因此 RNAi 疗法成为下一代抗肿瘤的重要疗法，但目前全球 RNAi 疗法 在抗肿瘤领域的开发较少成功。公司 STP705 整围绕着 sSCC 及 BCC 已取得较好的疗 效和安全性信号：其中 BCC 的 IIa 期临床研究的最终数据表明疗效良好，没有全身药 物相关不良事件(AE)或严重不良事件(SAE)。基于该等良好的临床结果及有利的监管 考虑，公司正从战略上优先推进 isSCC 适应症进入 IIb/III 期关键性试验，同时保留 所有适应症的未来开发路径，以充分实现 STP705 的治疗价值。
其他药企：石药集团小核酸产品陆续进入临床，君实生物、信达生物通过合作加紧布局
石药集团：小核酸药物的研发位列国内名列第一梯队，PCSK9、AGT 等产品已陆续进入临 床；mRNA 疫苗的开发则从预防性疫苗扩展到治疗性疫苗，VZV、HPV 等多个疫苗产品正在 积极推进临床。 君实生物：公司开发的小核酸鼻用喷雾剂（JT002），JT002 是君实生物和吉盛澳玛联合开 发的一款创新型免疫调节小核酸鼻用喷雾剂，主要用于治疗过敏性鼻炎。中国Ⅰ期临床试 验结果显示了其良好的安全性、耐受性和靶标介导的生物活性，JT002 已于 2025 年上半 年完成首个 II 期临床研究。 信达生物：IBI-3016 是与圣因生物合作的靶向 AGT 的 siRNA 候选药物，公司已启动该分 子的 I 期临床研究，以评估 IBI3016 在轻度高血压的安全性及疗效。 信立泰：公司聚焦慢病领域，以心肾代谢综合征（CKM）为重心，陆续搭建小核酸研发平 台、口服环肽研发技术平台与多功能多肽研发平台、AOC 平台等。
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