1.1 减重超级赛道，GLP-1 类药物增长潜力强劲
超重和肥胖均属于慢性疾病，长期存在广阔的治疗需求。根据 WHO 标准，肥胖（BMI≥30 kg/m²） 和超重（BMI≥25 kg/m²）属于慢性疾病范畴，表现为可能导致健康损害的脂肪过量沉积，会增 加患二型糖尿病、心脏病和肿瘤的风险，也会影响到骨骼健康和生殖系统。肥胖也会通过影响睡 眠和活动能力，从而对生活质量造成影响。但由于过往减重领域缺少有效且便捷的药物治疗选择， 市场潜力始终未被充分释放。 GLP-1 是划时代减重机制，快速填补减重领域的药物缺位、塑造超级赛道。随着 GLP-1 类药物在 减重，以及相关的代谢疾病方面的保护功能被逐步挖掘并陆续获得监管批准，驱动减重药物市场 快速增长。根据沙利文统计，全球肥胖和超重药物市场随着 GLP-1 类药物的应用而呈现快速攀升 态势，2034 年全球减重药物市场可达到 577 亿美元，其中 GLP-1 类药物占比 94%，达 541 亿美 元。随着 GLP-1 类药物的更多获益被发现，市场总量有望进一步增加。
渗透率提升与治疗谱扩展双轮驱动，GLP-1 赛道成长动能强劲。从渗透率维度看，据诺和诺德统 计，当前全球肥胖患者使用抗肥胖药物治疗（AOM）的人群仅约 400 万人，相较全部肥胖患者比 例尚不足 1%，这意味着该领域仍存在较大的渗透提升空间。同时，GLP-1 药物的应用不仅局限 与 II 型糖尿病与减重治疗，目前研究表明其可带来与多器官系统的直接获益，涵盖心血管、肝 脏、肾脏等方面，甚至或可对认知功能、心理疾病等产生潜在积极影响。治疗谱的拓宽一方面会 提升肥胖并发症患者的治疗意愿，另一方面可开发部分独立于肥胖的治疗市场，进一步推高 GLP1 类药物的天花板。 西方国家肥胖率高，海外高需求市场是必争之地。从市场分布来看，海外尤其是欧美地区肥胖问 题更为突出。以美国为例，成人肥胖比例接近 40%，使得相应市场潜在减重药物用药需求更为广 阔，因此海外市场必将成为减重药物竞争的重要阵地。基于此，我们认为国内减重药物领域中， 具备商务拓展（BD）潜力或已经 BD 的资产，或因可触及海外高需求市场而更具吸引力。
GLP-1 通过感应营养摄入水平，通过多维机制调控血糖水平与营养后续摄入。 GLP-1 全称 Glucagon-like peptide 1（胰高血糖素样肽 1），是一种由肠道 L 细胞分泌的多肽， 在进食后被肠道内营养素刺激分泌，其在进入血液循环后可作用于胰岛 β 细胞上调胰岛素分泌， 因此 GLP-1 按功能属于一类肠促胰素（incretin）。GLP-1 通过结合在多种组织中表达的 GLP-1 受体（GLP-1R）发挥作用。包括胰腺、肾脏、心脏、肺、脂肪组织和平滑肌，以及中枢神经系统。 这种广泛分布使得 GLP-1 具有广谱的代谢调节功能。 GLP-1（以及 GLP-1RA）具有广泛的调节作用。其可以刺激胰岛β细胞进行葡萄糖依赖性胰岛素 分泌，而同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。在消化系统中，GLP-1 可以减弱胃肠动力，延缓 胃排空。胃排空的延迟会带来饱腹感、抑制食欲，而 GLP-1 本身也可激活下丘脑和脑干中的 GLP1R 来促进饱腹感，这会减少食物摄入，从而诱导体重减轻。
基于 GLP-1 的机制，已有多款药物被开发并获批上市，用于降糖和减重。其中最具代表性的三款 药物分别为利拉鲁肽（每日一次，诺和诺德）、司美格鲁肽（每周一次，诺和诺德）以及替尔泊 肽（GLP-1R/GIPR 双靶，每周一次，礼来），通过迭代，实现了长效化、并且减重效果不断提升。 在下一部分我们选取这三款代表性药物进行研究，尝试剖析基于 GLP-1 机制药物的迭代方向。
1.2 从利拉鲁肽到司美格鲁肽、替尔泊肽：市场快速增长，仍有进一步迭代需求
GLP-1 类药物市场快速扩容，减重已成为核心增长极。从全球 GLP-1 药物合计销售额看，2012 年 规模仅为 21.4 亿美元，在连年加速增长下 2024 年已攀升至 352.3 亿美元。其中，司美格鲁肽、 替尔泊肽的减重剂型增速更快。2024 年 Ozempic(司美降糖)/Wegovy(司美减重)全球销售额达 167.5 亿/81 亿美元，同比增速分别为 20.6%/77.7%，Mounjaro(替尔泊肽降糖)/Zepbound(替尔 泊肽减重)达 115.4 亿/49.3 亿美元，同比增速分别为 123.5%/2698.9%。2025 上半年，两款减重 剂型药物占比进一步提升，当前减重已经成为驱动 GLP-1 市场扩容的核心力量, 与此同时，给药频率更优的周制剂正逐步替代每日一次的传统药物。利拉鲁肽（Victoza）等每 日一次的 GLP-1 药物销售额呈明显下滑趋势，2012 年 Victoza 销售额为 15.7 亿美元，历经 2018 年峰值 40.3 亿美元后 2024 年已降至 7.6 亿美元。给药间隔的延长带来的便利性使得每日一次 的传统 GLP-1 药物正逐步被周制剂替代，行业产品迭代趋势明显。
从三款代表性药物的注册性研究结果可以看出，给药间隔的延长和双靶点的设计的进化使得 GLP-1 类似物在减重治疗领域的疗效和安全性均得到明显提升 有效性：III 期临床安慰剂调整后，利拉-司美-替尔泊肽减重幅度分别 5.40%、12.50%、20.10%， 呈现梯度提升趋势。三款药物临床研究中患者基线情况基本一致（平均 BMI 在 38 附近，女性占 比 67.5%-78.8%，替尔泊肽最低）。利拉鲁肽在 SCALE Obesity 研究中，56 周时受试者平均减 重 8.0%（安慰剂组为 2.6%），安慰剂调整后幅度为 5.40%；司美格鲁肽在 STEP 1 研究中，68 周时平均减重 14.9%（安慰剂组为 2.4%），安慰剂调整后达 12.50%；替尔泊肽在 SURMOUNT-1 研究中，采用更常报道的 efficacy estimand 口径时，15mg 组 72 周减重幅度达 22.5%（安 慰剂组为 2.4%），安慰剂调整后为 20.10%。即使替尔泊肽采用更严格的 treatment-regimen estimand 口径，减重幅度也能达到 20.9%（安慰剂组为 3.1%），仍接近 20% 水平。 应答率方面，替尔泊肽表现也更为突出。利拉鲁肽在 SCALE Obesity 研究中，减重≥5% 的应答 率为 63.2%；司美格鲁肽在 STEP 1 研究中，减重≥5% 的应答率提升至 86.4%，且减重≥20%的应答率达 32.0%；替尔泊肽在 SURMOUNT-1 研究中，减重≥5% 的应答率进一步升至 91%，减 重≥20% 的应答率更是达到 57%。这种应答率的逐步提高，与减重幅度的梯度变化相呼应，进一 步印证了 GLP-1 类药物在减重疗效上的迭代升级。
GLP-1 类药物安全性逐步优化，替尔泊肽在不良反应控制与并发症风险上更具优势。GLP-1 类 减重药物的安全性逐步优化，不良反应导致的退出率、严重不良反应（SAE）率及特定并发症风 险等指标均随药物迭代出现改善。以 SAE 率为例，利拉鲁肽为 6.2%（安慰剂组为 5.0%）；司 美格鲁肽升至 9.8%（安慰剂组为 6.4%）；而替尔泊肽的 SAE 率为 5.1%，甚至低于其安慰剂组 的 6.8%。呕吐作为该类药物常见但会为患者带来严重生活不便的一类不良反应，利拉鲁肽呕吐 率为 16.30%，司美格鲁肽呕吐率上升至 24.80%，而替尔泊肽呕吐率仅 12.2%，在进一步提升减 重幅度的情况下对副反应有很好的控制。此外，利拉鲁肽、司美格鲁肽存在胆石症、胆囊炎及胰 腺炎风险增加的情况，而替尔泊肽的胰腺炎和胆囊疾病风险基本与安慰剂组持平，在这类并发症 风险层面更具优势。
虽然几款已上市的代表性 GLP-1 药物已经将减重药物治疗带到了新的维度，但仍存在诸多未满 足需求，需要进一步迭代。 有效性方面：当前 GLP-1 药物减重幅度已经来到 20% 水平，却与减重手术约 30% 的幅度仍存 在差距；患者停药后易出现体重反弹，同时在药物治疗一段时间后，减重效果常陷入难以突破的 平台期，长期深度减重的维持性面临挑战。 安全性方面：尽管企业通过改良滴定策略与优化剂量改善了耐受性，但滴定步骤仍较复杂，影响患者依从性；此外，除胃肠道副反应、胰腺及胆囊疾病风险外，减重过程中 “肌肉流失” 的潜在 问题也逐渐凸显，现有药物在 “减重不减肌”上仍有优化空间。 工业界对以上关切进行了诸多迭代探索，以期实现提高有效性、提高依从性、保持肌肉、减少反 弹等目的。其中，我们认为“新机制、多靶点、口服、保肌”四个方向将是下一代 GLP-1 减重药 物的重中之重，值得重点关注。
GLP-1 作为最广泛探索的肠促胰素，其单靶点受体激动剂（GLP-1 RA）虽聚焦单一作用靶点，但 通过机制创新与优化，仍可在有效性、用药依从性及安全性维度实现突破，为减重等代谢疾病治 疗带来升级可能。
从行业探索来看，当前主要有三种代表性改良思路： 第一，偏向型激活 GLP-1RA，代表性分子为先为达的埃诺格鲁肽、辉瑞/metsera 的 MET-097i 等 。 GLP-1 受体（GLP-1R）属于 G 蛋白偶联受体（GPCR），在结合配体后可募集 G 蛋白与β-arrestin 两类信号分子：其中 G 蛋白激活后会启动以环磷酸腺苷（cAMP）为核心的下游通路，与减重、降 糖等治疗功能直接相关；而β-arrestin 虽也具备部分功能，但或与促进 GLP-1R 内吞导致患者 对 GLP-1RA 脱敏相关。埃诺格鲁肽为代表的偏向性激动剂可选择性激活 GLP-1R 下游的 cAMP 信 号通路，同时最小化β-arrestin 的募集，这一独特机制或成为其提升临床疗效、改善代谢获益 的关键，在强化治疗作用的同时，减少非治疗性信号通路激活带来的副作用。
第二，低亲和高剂量长效 GLP-1RA，代表性分子为甘李药业的 GZR18（博凡格鲁肽）。该药物通 过设计，下调 GLP-1RA 分子对 GLP-1R 的亲和力同时上调 HAS（人血清白蛋白）结合能力，从而 可提升临床应用剂量和用药间隔——最高给药剂量达 48mg 每 2 周（对比司美格鲁肽 2.4mg 每 周），理论上安全窗更宽，剂量波动和不良反应更加可控。临床前数据显示，在低浓度人血清白 蛋白（0.005% HSA）条件下，GZR18 的受体结合亲和力仅略弱于 GLP-1（7-37），同时远低于利 拉鲁肽与司美格鲁肽；但在更高浓度的 HSA 环境中（2%），由于 GZR18 更倾向于与 HSA 结合，其 半数抑制浓度（IC50）迅速提升（从 3.67nM 升至 5552.33nM），这意味着药物在体内能更长效地 维持有效浓度，同时降低因高受体亲和力可能引发的过度激活风险。
第三，小分子也能注射，代表性分子为歌礼制药的 ASC30。由歌礼超长效药物开发平台 ULAP 打 造的皮下储库型 ASC30 缓释制剂，兼具“超长半衰期”与“低峰谷比”特点：前者支持超长给药 间隔，后者保障血药浓度稳定。已完成的美国 Ib 期单次剂量递增（SAD）研究显示，ASC30 在肥 胖受试者中的半衰期长达 36 天，支持每月一次给药；且与第 29 天的谷浓度相比，血药浓度峰谷 比小于 2:1，能更平稳地发挥药效，减少浓度波动引发的不良反应，同时大幅提升患者用药依从性，适合减重疗法的长期维持治疗。
在 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）基础上叠加互补或协同的其他作用机制，是提升减重疗效、降 低不良反应的重要探索方向。 实现减重的核心主要有三点，即提升能量消耗、减少摄入（抑制食欲）以及下调脂质合成。GLP1 单靶点药物对减重的贡献主要依赖食欲抑制，存在明显局限：首先是胃肠道副反应较重，其次 减重幅度受限制。因此，通过多机制组合或联用形成“GLP-1plus”疗法，理论上可弥补单靶点 短板。 而多机制策略不仅能实现“减毒增效”，还可拓展药物在代谢调节等方面的功能获益，其合理性 源于两方面：一方面，肠道内分泌细胞本身可分泌多种激素，多激动剂联合更契合生理作用机制， 一定程度上能规避单一信号过度激活引发的代谢紊乱；另一方面，内分泌代谢调控通路存在冗余 性，多通路协同调节更有可能减少机体代偿效应，从而取得更优疗效。
具体从药物设计思路看，主要有三类策略： 其一，类似机制叠加，即增加 GIP、Amylin 等类似靶点的激动作用，同时适当降低 GLP-1 受体 （GLP-1R）亲和力，理论上可一定程度规避 GLP-1 单药副反应，并通过提升剂量强化减重效果； 其二，增加提升能量消耗的靶点，这类靶点能改善单纯抑食欲带来的副反应与“平台效应”（治 疗后减重效果停滞），还可减弱停药后体重反弹； 其三，增加其他通路靶点以获得相应效果，此类靶点或能带来与 GLP-1 协同的功能，如促进肌肉 生长、消耗肝脂肪、提升整体代谢水平等。 从临床在研管线看，多机制联合的常见选择包括肠促胰素类（GIP、PYY 受体激动剂）、胰激素类 （Glucagon、Amylin 受体激动剂），以及与肌肉生长（ActR 相关靶点）、脂肪代谢（FGF21 相关 通路）相关的激素/蛋白受体激动剂（极少数采用抑制路线）。这类药物有望通过机制联合，更 高效实现减重目标。
3.1 GLP-1/GIP 双受体激动剂：替尔泊肽领跑，GIPR 多策略探索释放潜力
GIP 同 样 为 肠 促 胰 素 ， 或 有 止 吐 功 效 。 GIP 全 称 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)，是另一种肠促胰素，主要由位于近端小肠的肠道 K 细胞生成和分泌。与 GLP-1 类似，GIP 会在摄入营养后分泌，并通过激活胰腺 β 细胞中其同源的 GIP 受体（GIPR），以葡萄糖依赖的方式增强餐后刺激的胰岛素分泌。更关键的是，研究证实 GIPR 激活后能通过后脑中枢发挥止吐作用，可一定程度缓解 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）的胃肠道 副反应，为“GLP-1+GIP”双靶机制提供了安全维度的协同基础。 替尔泊肽对 GLP-1R 同时具备低亲和力+偏向激动属性，可能是优效关键。礼来开发的替尔泊肽 是进度最快的 GLP-1R/GIPR 双激动剂，由 39 个多肽组成，通过融合天然 GLP-1 与 GIP 的氨基酸 残基序列，并结合 C 端酰胺化、20 位脂肪酸偶联等设计延长半衰期。细胞系研究显示，替尔泊 肽对 GIPR 的亲和力与天然 GIP 相近，但对 GLP-1R 的亲和力仅为天然 GLP-1 的约 1/13（显著低 于司美格鲁肽）；不过，其减重优势或源于具有 Gs 偏向性的 GLP-1R 激动特征——这类激动剂仅 部分招募/激活 Gs 蛋白，却显著减少 β-抑制蛋白招募，临床前模型表明，与艾塞那肽、司美格 鲁肽等“平衡型激动剂”相比，能带来更显著的最大体重减轻效果。 GIPR 的功能仍未被完全阐明，激活和抑制皆可减重。GIPR 曾被认为难以成药，一方面，GIPR 单 靶点激动剂功能较弱，即使在双靶机制下也更依赖 GLP-1R 的激动作用，且研究提示 GIPR 激动对 减重的直接贡献有限；另一方面，GIP 还可以靶向脂肪组织，反而促进脂肪蓄积。动物实验中， 高脂肪饮食喂养条件下，GIPR 全身敲除小鼠体重增加显著少于正常小鼠。这种“功能悖论”使得“激 活 GIPR”与“抑制 GIPR”的药物设计均有可能实现减重，例如安进的 AMG133 采用“激动 GLP-1R+抑 制 GIPR”策略，临床研究也展现出较好的减重效果，为 GIPR 维度的差异化研发提供了新思路。
GLP-1/GIP 双受体激动剂领域中，替尔泊肽凭借率先获批的优势领跑，而国内药企通过自主研 发与对外授权，在该赛道的国际化布局已初见成效。礼来的替尔泊肽作为全球首款 GLP-1/GIP 双受体激动剂，已凭借可观的减重疗效获批上市，成为该领域的标杆产品，商业化快速放量。国 内企业中，恒瑞医药的 HRS9531 已处于第一梯队：其中国 Ⅲ 期减重研究显示，疗法策略分析 治疗 48 周后平均减重最高达 17.7%（安慰剂调整后为 16.3%），补充分析平均体重降低最高达 19.2%（安慰剂调整后为 17.7%），且安全性与其他 GLP-1 类药物相似；基于此，恒瑞已在中国 提交 NDA，并通过 License-out 将除大中华区外的全球权益授予 Kailera Therapeutics，首付 款加里程碑付款潜在达 60 亿美元，国际化进程大幅推进。此外，中国生物制药的 GMA106（GLP1RA/GIPR 抗体）已在澳洲启动 Ⅱ 期减重研究；翰森制药通过授权再生元拓展海外市场；博瑞 医药的 BGM0504、华东医药的 HDM1005、众生药业的 RAY1225 等多款双受体激动剂也进入或即将 进入 Ⅰ 期临床。
3.2 GLP-1R/GCGR 双受体激动剂：机制协同赋能代谢改善，玛仕度肽领跑全球管 线
OXM（胃泌酸调节素）是肠道 L 细胞分泌的肠促多肽激素，与 GLP-1 同属前胰高血糖素原 (preproglucagon)基因表达后的剪接产物。OXM 的氨基酸序列与胰高血糖素（glucagon,GCG）类 似，但在 C 端多出 8 个，因此 GCG 仅能激活 GCG 受体（GCGR），而 OXM 天然就是 GLP-1R 和 GCGR 双受体激动剂，通过两个靶点的激活发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及保护 β 细 胞等重要的生理作用。 GCGR 机制可与 GLP-1R 形成互补，带来更多疗效优势。GCGR 激活后通常认为会短期快速提高血 糖水平，一度引发对其作为代谢疾病治疗靶点的担忧。然而持续的 GCGR 激活也会促进胰岛素分 泌，从而使血糖稳定在合理水平内。另外胰高血糖素也会抑制食物摄入，导致体重减轻。研究表 明，GCGR 可通过中枢作用、上调肝脏中 FGF21 表达、增加能量消耗和棕色脂肪组织（BAT）活性 等机制导致体重减轻，与 GLP-1R 激活后的食欲抑制形成互补。 玛仕度肽由信达生物/礼来联合开发，是全球范围内推进最快的 GLP-1R/GCGR 双受体激动剂之一。 玛仕度肽的氨基酸序列在 OXM 的基础上做了改良，提升了多肽对 GLP-1 受体的激动活性，有效平 衡了 GLP-1 受体/GCG 受体的双重激动作用，发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及 β细胞保护等作用，不仅表现出良好的减重和改善血糖的效果，还能燃烧肝脏脂肪，全面改善代 谢指标。
从全球管线看，GLP-1R/GCGR 双受体激动剂开发数量少于 GIP 双靶。除玛仕度肽已于中国获批， 同时全球临床处于Ⅱ期，勃林格殷格翰的 Survodutide（Ⅲ期）、阿斯利康的 AZD9550（Ⅱ期） 等多款双受体激动剂也在推进；国内派格生物的 PB-718（中国Ⅱ期）、康哲药业的 CMS-D005（中 国Ⅰ期）等也已进入临床，多药企布局下该赛道的代谢治疗价值正持续被验证。
3.3 GLP-1R/GIPR/GCGR 三受体激动剂：礼来 Retatrutide 临床减重效果亮眼
由于 GLP-1、GIP、胰高血糖素的多肽序列存在重叠，且 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA）与 GIP 受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）单独结合时均展现显著疗效，由此业界逐步探索 “GLP1R/GIPR/GCGR 三受体激动剂”（简称 G-G-GRA），以期同时获取 GIPR 与 GCGR 激活的代谢获益。 Retatrutide 进展最快，II 期数据亮眼。礼来开发的 Retatrutide 是全球进展领先的三受体激 动剂，通过分子设计，它可同时激动 GCGR、GIPR 及 GLP-1R。从礼来公布的 II 期临床研究数据 看，治疗第 24 周时，Retatrutide 每周一次 1mg、4mg、8mg、12mg 剂量组患者体重分别平均 降低 7.2%、12.9%、17.3%、17.5%（安慰剂组降低 1.6%）；治疗第 48 周时，各剂量组体重进 一步降至 8.7%、17.1%、22.8%、24.2%（安慰剂组降低 2.1%），呈现出剂量依赖的体重下降。 应答率方面，剂量最高的三组减重幅度超5%的患者占比100%，减重幅度超过20%的患者占比50%、 70%、63%，高剂量组的减重表现极具竞争力。
三靶点研发热情高涨，联邦制药联手诺和诺德值得期待。激动剂理论上可通过多通路协同调控代 谢，Retatrutide 的临床数据初步验证了其减重潜力，或为肥胖及代谢疾病治疗提供更优解，目 前 Retatrutide 正在进行减重 III 期研究。此外诺和诺德自研的 NN9662 (GLP-1R/GIPR/AMYR)已 推进 II 期临床，并引入了联邦制药的 G-G-GRA UBT251，即将开启全球临床。此外民为生物、恒 瑞医药等多家药企布局该领域管线，研发热度持续升温。
3.4 Amylin 类药物获众多 MNC 青睐，Amycretin 成标杆
Amylin(胰淀素，也称为胰岛淀粉样多肽 IAPP），是一种 37 个氨基酸的肽，由胰岛β细胞分泌， 肠内分泌细胞也会低水平生成。在人体中胰淀素既充当神经肽，又充当循环内分泌激素。胰淀素 受体（AMYR）被发现广泛分布于心脏、骨骼肌、骨骼、肝脏、肠道和大脑等多种器官，激活后可 发挥控制摄食行为、调节葡萄糖稳态等功能，且主要作用于脑内室周器官以提供饱腹感、抑制食 欲，药理浓度下还能在心脏、骨骼肌、脂肪组织中体现部分活性。基于此机制，胰淀素类似物被 开发应用于减重，并有与 GLP-1RA 联用潜力。
诺和诺德深度布局，CagriSema 进度领先，Amycretin 已推进至 III 期。诺和诺德的 CagriSema （司美格鲁肽 + 卡格列肽复方制剂）已完成 Ⅲ 期临床。已公布的 REDEFINE 1 研究中， CagriSema 组在依从性人群中平均减重 22.7%，优于卡格列肽单药（-11.8%）和司美格鲁肽单药 （-16.1%）；40.4%的受试者减重≥25%，23.1%减重≥30%（基于治疗政策估计分别为 34.7%和 19.3%）；诺和诺德在其后又布局了包括 GLP-1R/AMYR 双激动剂 Amycretin(包含口服和皮下剂型) 已进入 III 期临床，Amylin 类似物 NN9638（Amylin 355）和 NN9839（Amylin 1213）处于早期 临床阶段。 Amycretin 早期减重数据惊艳，但安全性尚需进一步观察。诺和诺德在 2025ADA 公布了 Amycretin 1b/2a 期临床试验数据，每周一次皮下注射，剂量从 0·3 mg 起每四周一次递增至 20 mg 维持（即 下图“Part C”组）36 周减重-22.0%（安慰剂组+1.9%）。随后发表在 Lancet 上的文献显示，递 增至 60mg 剂量组（下图中“Part B 组”）36 周减重更是来到了-24.3%（安慰剂组-1.1%），减 重幅度深，且并未观察到随时间到来的平台效应。然而 Amycretin 不良反应较为严重，呕吐率和 停药率高，为后续进一步开发带来挑战。据文献，上述两组的不良反应导致中止用药比例分别为 35%和 21%，报告呕吐比例分别为 47%和 53%。
礼来紧随，多个 MNC 通过收购或者合作引入 Amylin 类似物管线。除诺和诺德外，礼来的 KBP336（AMYR/CTR 激动剂）也已进入临床，此外多家 MNC 通过收购或合作引入 Amylin 相关管线， 例如辉瑞收购的 Metsera，其主要管线 MET-233i 是一类长效胰淀素类似物；罗氏与 Zealand 开 展合作，共同推进胰淀素类似物 Petrelintide 的研发；艾伯维也通过与 Gubra 的合作，推进 GUB014295 的研发。医药巨头的积极布局，从侧面印证了 Amylin 机制在减重与代谢调节领域的潜在价值。
3.5 FGF21：联合 GLP-1RA 拓展代谢获益，多靶点激动剂管线加速推进
FGF21（成纤维细胞生长因子 21）作为多组织分泌的循环激素，具备综合改善代谢的潜力，在减 肥、脂肪肝、糖尿病治疗领域备受关注。其作用机制覆盖多器官：在肝脏，可调节禁食、生酮饮 食小鼠的脂肪酸氧化，改善毒性饮食引发的肝脏脂肪代谢紊乱；在白色脂肪组织，能促进产热、 调节葡萄糖代谢，推动白色脂肪向产热能力更强的棕色脂肪转化；在胰腺、心肌等组织展现出抗 炎活性，为代谢性疾病的炎症干预提供支撑。
FGF21 在 MASH 领域进展快，但与 GLP-1RA 联用减重潜力大。目前 FGF21 类药物主要围绕非肝硬 化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）方向进行开发，但理论上与 GLP-1 RA 联合可以协同增 效。据诺和诺德统计，超过 40% 的 MASH 患者还患有 2 型糖尿病，超过 80% 的 MASH 患者超 重或肥胖，也正是看到联合开发的潜力，诺和诺德在 2025 年十月官宣收购了 Akero Therapeutics， 其开发的 Efruxifermin（EFX）是一种 FGF21 类似物，用于治疗 MASH 的 IIb 期研究中展现出在 代偿期肝硬化 （F4） 患者逆转纤维化趋势的能力。未来诺和诺德将进一步探索 FGF21 与自家管 线在糖尿病、肥胖等领域的联用潜力。
国 内 药 企 多靶点 GLP-1RA+FGF21 布 局 活 跃 , 逐 步 开 启 全 球 临 床 。 华 东 医药 的 DR10624 （GLP1R/GCGR/FGF21 三激动剂）肥胖适应症已进入Ⅱ期临床，已公布的在新西兰进行的 Ib/IIa 期数据显示可降低肥胖合并高甘油三酯血症受试者肝脏脂肪含量，12.5mg、25mg、50mg 和 75mg 剂量滴定组的肝脏脂肪含量降幅分别为 51.9%、77.8%、79.0%和 75.8%；民为生物的 MWN105 （GLP1R/GIPR/FGF21 三激动剂）、MWN103（GLP1R/FGF21/GIPR/GCGR 四激动剂）分别处于中国Ⅱ 期、Ⅰ期；东阳光的 HEC88473（GLP1R/FGF21 双激动剂）已授权给 Apollo、中国生物制药/安源 医药的 AP026（GLP1R/FGF21 双激动剂）也已推进至Ⅰ期或 IND 获批阶段.FGF21 的多靶点激动剂 的研发热潮持续升温，为代谢疾病治疗带来更优解的可能性正逐步提升。
3.6 一张图总结：靶点组合与剂量优化驱动减重效果进阶，多技术路线展现潜力
替尔泊肽已将长期减重幅度提升至 20%数量级，新药需证明具有更高减重效力。单靶点药物时代， 利拉鲁肽 3.0mg QD 减重幅度-5.40%，司美格鲁肽 2.4mg QW 减重-12.50%，替尔泊肽 15mgQW 则进 一步将减重幅度推升至-20.10%，印证了单靶点药物随迭代及剂量优化，减重效果持续改善。我 们认为后来者需至少在减重幅度上相比替尔泊肽的水平有所突破，同时在安全性等其他维度寻 求改进，才有机会抢占减重蓝海市场。 国产双靶药物表现优异，多款药物剂量上调强化减重表现。由于 GLP-1 减重幅度往往呈剂量依 赖性，因此在安全性允许的范围内，可以通过提升用药剂量以探索减重上限。以玛仕度肽为例， 从 6mg QW（48 周-14.01%）提升至 9mg QW（48 周-18.60%）后，又进一步探索 16mg QW 的可能 性，并取得 20 周-20.90%的成果。此外，HRS-9531 从 6mg QW 上调至 8mg QW 后，减重幅度从 48周-17.7%跃升至 26 周-21.10%，BGM0504 也在探索从 15mg QW 向 25mg QW 调整的可能性。我们推 测双靶点药物的剂量优化空间或为其减重效果提升提供了支撑，但也需关注相应的不良反应情 况。 三靶点（G-G-G）和 Amylin 药物的早期数据表现惊艳。如 Retatrutide 12mgQW 在 48 周时减重 幅度达-22.10%，UBT125 最高 6mgQD 租也在 12 周便展现出-16.60%的减重效果，这类多靶点药物 或因同时作用于多个通路，在减重效率上具备潜力。与此同时，GLP-1R 与 amylin 的联用方案也 不输替尔泊肽，cagrisema 68 周减重幅度为-20.40%；Amycretin（NN9490）20mgQW 在 36 周时实 现-24.00%的减重，其后续与 GLP-1 联用的数据也值得持续关注。
口服减重药物免于皮下注射，能显著提升患者用药便利性与依从性，但至少需要在疗效、安全性 维度达到等同于注射剂水平，才可能具备市场竞争潜力。 目前行业主要通过两类技术路径推进研发。一类是布局 GLP-1R 小分子激动剂，代表品种包括礼 来 Orforglipron 、 歌 礼 制 药 ASC30 等 ； 另 一 类 是 依 托 促 渗 剂 SNAC （ sodiumN-(8-[2- hydroxybenzoyl]amino)caprylate）开发口服多肽剂型，典型如诺和诺德口服司美格鲁肽 （Rebelsus），该产品已于 2019 年获批用于 2 型糖尿病治疗，用于作为饮食和运动的辅助手段， 帮助改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。
SNAC 对口服多肽制剂可发挥“降解保护+吸收增强”的双重增益作用。在降解保护层面，口服制剂 于胃内溶解时，SNAC 通过缓冲效应提升局部 pH 值，减少胃蛋白酶原向胃蛋白酶的转化，进而保 护司美格鲁肽等多肽免受酶促降解；同时，SNAC 能改变溶解环境的极性，促进司美格鲁肽单体 化，削弱可能引发寡聚化的疏水相互作用。在吸收增强层面，SNAC 或可融入胃壁细胞膜的脂质 结构，促使膜发生固液相转变，从而提升司美格鲁肽的通透性，且机制研究显示，这类作用具有 瞬时性与可逆性特点。 多款小分子研发受挫，口服司美减重数据接近注射剂,相对更优。根据已披露的数据，口服司美 格鲁肽 68 周患者体重减轻幅度达-15.1%（治疗政策角度评估；安慰剂组为-2.4%），严重不良反 应（SAE）发生率为 10%（安慰剂 9%），因不良反应导致的停药率 6%（安慰剂 4%）；小分子激动 剂领域，Orforglipron 72 周最高剂量组（36mg）减重幅度-12.4%（安慰剂组-0.9%），脱落率 10.3%，不过同类品种如 Danuglipron 因耐受性问题遭遇研发挫折,其 26 周最高剂量组虽实现12.9%的减重（安慰剂校准后），但仅 39.3%患者完成治疗，呕吐、腹泻发生率达 47%、25%，且 出现肝损伤案例，最终被辉瑞终止研究。
多靶点与新机制口服减重药物进展可期。从靶点创新维度看，多靶点药物或可借助更广泛的通路 调控提升减重效力：例如四靶点药物 NA-931，作用于 IGF-1R、GLP-1R、GIPR 及 GGGR 等靶点， 13 周 150 mg 剂量组可实现减重幅度安慰剂组校正后降幅达 13.2%；诺和诺德的 Amycretin 则靶 向 GLP-1R 与 AMYR 双靶点，12 周 50mg*2 剂量组安慰剂校正后可实现减重 12.0%。后续数据释放 或为口服减重药物的疗效提升提供新的验证方向。 中国企业管线丰富，国际化布局提速。中国药企在口服减重药物领域的布局同样较为丰富。诚益 生物的 AZD5004 已授权阿斯利康进行全球开发，后续歌礼制药 ASC30 等多个自主研发管线已开 启国际临床。我们认为，随着此类管线的临床进展持续推进，中国药企或可凭借差异化的靶点与 制剂布局，在全球口服减重药物的竞争中凸显合作价值，进一步加速对外合作的落地进程。
当前 GLP-1 药物减重会带来显著的瘦体重流失。从临床数据看，GLP-1 药物与减重手术虽能显 著减轻体重，但非脂肪体重（瘦体重，包含肌肉、骨骼等组织）的流失比例不容忽视。不同研究 显示，药物或手术带来的体重下降中，非脂肪体重占比平均在 30%，例如司美格鲁肽对应的这一 比例为 39%，替尔泊肽 24%，Retatrutide 在 33%等。这部分体重下降来自肌肉量与骨矿物质密度 的流失，造成运动能力的降低，骨骼健康受损，以及潜在激素稳态失衡等。此外，由于肌肉是基 础代谢率的主要贡献者，肌肉流失还会提升体重反弹的概率。
当前保肌药物主要围绕 MAFI 信号轴（肌肉生长抑制素-激活素-卵泡抑素-抑制素）的相关靶点 进行开发。MAFI 轴是调控肌肉生长、分化与代谢的关键信号通路，其中，myostatin(肌肉生长抑 制素，MSTN，又被称作生长分化因子 8（GDF8））与 activin（激活素）等抑制素共同负向调节 肌肉生长。两者主要通过激活肌肉组织细胞表面的 activin 受体复合物（ActR）后，下游 SMAD2/3 磷酸化并与 SMAD4 结合，促进限制肌肉质量的基因表达，从而限制肌肉生长。ActR 受体复合物 包含两个 I 型受体（ALK4、5 或 7）以及两个 II 型受体（ActRIIA 或 ActRIIB），其中 II 型受体 结合配体后激活 I 型受体，从而开启对下游的信号传导。 因此，对配体（GDF8、activin 等）和核心受体（ActRIIA 或 ActRIIB）进行抑制，可以接触 MAFI 轴的负向调节功能，促进肌肉生长，恢复肌肉生长与代谢的动态平衡。
多条管线开启“减重不减肌”的临床开发，受体抑制通路数据占优。全球范围内已有多款针对 MAFI 轴的保肌药物进入临床阶段，涵盖 GDF8（Myostatin） 抑制剂、ActR 受体抑制剂、多靶 点抑制剂等不同技术路线，部分品种已展现出与 GLP-1 药物联合的保肌潜力。 配体通路方面，代表性药物 Apitegrumab 联合替尔泊肽时将瘦体重流失率降低到 14.6%。 Apitegrumab（SRK-439）是 ScholarRock 开发的一种靶向 GDF8（myostatin）的全人源单克隆抗 体，通过选择性结合骨骼肌中的肌肉生长抑制素前体形式（promyostatin）和酶切后的潜在形式 （latent myostatin）来抑制肌肉生长抑制素活性形式的生成。EMBRAZE 研究评估了 Apitegromab 与替尔泊肽联用对比替尔泊肽单药的减重和保肌效果。经过 24 周用药，替尔泊肽单药组受试者 的总体重减轻中有 30.2%来源于瘦体重，而 Apitegromab 联合替尔泊肽组仅 14.6%。与替尔泊肽 单药组相比，Apitegromab 联合替尔泊肽组受试者额外保留了 54.9%（-1.6kgvs-3.5kg，差异为 1.9kg，p=0.001）的瘦体重，实现了更高质量的体重减轻效果。
受体通路方面，bimagrumab 联合司美格鲁肽时将瘦体重流失率进一步降低到 7.2%。bimagrumab 是礼来引进的激活素受体 II（ActRII）抑制剂。BELIEVE 研究评估了 bimagrumab 与司美格鲁肽 组合疗法，对比任一单一疗法的减脂不减肌结果，实验对象接受司美格鲁肽每周一次皮下注射（1 或 2.4mg）和/或第 4、16、28 和 40 周接受 bimaglumab 通过静脉内（IV）输注（10 或 30mg/kg）， 48 周后维持 24 周治疗。2025 年 ADA 礼来公布该研究数据，在减重方面，bimagrumab 联合司美 格鲁肽时，总体重下降达 22.1%，显著优于司美单药组的 15.7%以及 bimagrumab 单药组的 10.8%； 在保肌方面，联合组减去的体重中，92.8%来自脂肪，而司美单药组仅为 71.8%，当使用 bimagrumab 作为单一疗法时，100%的体重减轻归因于脂肪量，总瘦体重增加了 2.5%。 来凯医药的 LAE102 与礼来合作开发，中国 I 期数据优异且安全性良好，有望成为国内企业在保 肌领域的突破性管线。LAE102 是一款仅靶向 ActRIIA 的单克隆抗体。2024 年 11 月来凯与礼来 签订合作协议，礼来将负责在美国执行一项 LAE102 的 I 期研究并承担相关费用。目前该研究已 于 2025 年 5 月完成首位受试者给药，并计划在 2025 年 9 月完成主要研究阶段。在中国完成的 I期多剂量递增（MAD）研究数据显示，6mg/kg 每周一次皮下给药 4 周后，患者在第五周经安慰剂 对照组调整后，平均瘦体重增加达 4.6%，平均脂肪质量减少 3.6%。另外显示出良好的耐受性和 安全性，未发生严重不良事件，没有报告任何腹泻、肌肉痉挛或痤疮病例。
国内企业对各种形式的创新减重药物均进行了广泛布局，并且在部分赛道进度领先。如前文所述， 海外将是减重药物的重要市场，因此具备国际竞争力、有出海潜力的减重药物品种更加具备投资 价值。我们以单品的 BD 情况作为标准进行二分，可以将国内减重药物相关公司分为“待 BD 资 产”与“已 BD 资产”。其中主要品种内容 待 BD 资产：具备“药物形式新颖、早期数据优异、已在海外开启临床”三大特征的管线更加符 合 MNC 下一步布局方向，BD 潜力更大。推荐关注歌礼药业（ASC30、ASC47 形式新颖、年内催化 丰富）、甘李药业（GZR18 具备两周一次给药潜力，具备差异化竞争优势）、乐普医疗（子公司 民为生物下一代减重管线储备丰富）、来凯医药（保肌稀缺标的，与礼来合作开发）等。 已 BD 资产：确定性更高，依托海外合作方临床资源，进行临床推广有显著优势，值得给予更高 预期。推荐关注联邦制药(三靶点 G-G-GRA UBT251 授权诺和诺德成为其下一代管线重要补充，即 将开启美国临床）、翰森制药（授权再生元、默沙东等多家 MNC）、恒瑞医药（成立 newco 将多 个产品进行海外开发）、信达生物（礼来仍在持续开发玛仕度肽，针对代谢相关脂肪性肝病 （MASLD/MASH）的 III 期研究，以及针对酒精使用障碍（AUD）的 II 期概念验证研究等）。
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