自免市场空间广阔，国内市场空间提升潜力大
自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称。作为慢性疾病，自免疾病难以根治，患者需要长期 甚至终生用药，从而催生了自免治疗药物长期稳定增长的市场需求。 自免市场是仅次于肿瘤的第二大市场：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为1323亿美元，2030年有望提升至1767亿美元，自免领域2022 年-2030年复合增长率3.68%。 中国自免市场空间提升潜力大：根据Frost & Sullivan数据统计，2022年全球自免市场规模为肿瘤市场规模的64.5%；而2022年国内自免和肿瘤市场分别为29亿 美元及347亿美元，自免市场规模仅为肿瘤市场的8%，对标国际市场仍有较大提升空间。
自免小分子药物逐渐上市
随着抗体的发现和蛋白质工程的发展，针对明确的胞外分泌蛋白或膜上受体靶点，生物制剂特别是抗体类药物在研发速度上具备显著优势。1998年，首款TNF-α 单抗英夫利西单抗上市，自免治疗开启了大分子生物制剂的时代，成熟靶点包括TNF-α、多种白介素细胞因子等。然而，生物制剂多采用静脉或皮下注射方式给药， 患者依从性差，长期用药负担重。
相比生物制剂，小分子药物需要通过设计筛选特定结构发挥作用，研发难度大；然而，小分子药物分子量小，渗透力强，更易通过口服方式递送，有望凭借给药 便利性与生物制剂竞争市场份额。特别是在慢性疾病领域，患者对于药物安全性、使用便利程度和用药舒适性要求更高。2018年以来，自免小分子药物逐渐上市。
艾伯维：小分子JAK抑制剂已逐步接棒老牌自免单抗药物
此外，由于单抗上市时间较早，多款销售额在几十亿美金级别的单抗药物专利即将到期，大药企面临专利悬崖压力，急需新产品接力。小分子药物由于给药方式、 成本等众多优势，成为了研发的热门领域，后续有望持续迭代单抗产品。
以自免巨头艾伯维为例。TNF-α单抗药物阿达木单抗（商品名：Humira/修美乐）于2002年获FDA批准上市，上市后适应症不断扩张，并于上市10年后的2012年 首次登顶全球药物销售额榜首，并连续11年蝉联“药王”，上市后累计销售额超过2000亿美元。然而，随着关键市场的专利到期，修美乐销售额受到生物类似药 冲击，持续下滑。
2019年，艾伯维小分子口服JAK1抑制剂乌帕替尼（商品名： Rinvoq/瑞福）上市，并不断进行适应症扩展，目前已获批多达10个适应症。2024年，乌帕替尼销 售额达到59.71亿美元。根据艾伯维指引，乌帕替尼2027年销售额有望超过100亿美元。
两款小分子药物进入2024年自免药物销售额前十
2024年已有两款小分子抑制剂销售额跻身自免药物前列：艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼（2019年上市）2024年销售额达到59.71亿美元（+50.4%），Incyte/ 诺华联合研发的JAK1/JAK2小分子抑制剂芦可替尼2024年销售额达52.36亿美元（+12.6%）。
抗体靶点自免小分子药物崭露头角
随着小分子设计工具增加，分子库数量扩充，以及筛选技术提升，针对 此前自免生物制剂占据优势的靶点逐渐出现了小分子竞争者，并取得积 极数据。
强生的IL-23的口服抑制剂JNJ-2113进展最快，已经递交NDA。此外 TNF-α、 IL-17、α4β7靶点也有小分子抑制剂进展至II期临床。
IL-23：多个MNC就该靶点口服药物达成大额BD/收购
目前已有多种不同靶点的药物获批治疗银屑病，其中IL-17/23抑制剂效果 最为显著，并占据了主要的市场份额。然而，这两个靶点当前只有注射类 生物制剂获批。
此外，根据强生调查，银屑病和炎症性肠病（IBD）患者中，50-70%因为 给药方式和风险获益比从而没有接受治疗，约75%患者愿意从注射剂治疗 转向疗效与安全性相似的口服药物。
口服小分子抑制剂需精准抑制IL-23信号，避免因抑制同源的IL-12而干扰 Th1细胞功能。目前MNC已就IL-23的小分子口服药物达成多笔交易：
2017年5月，强生子公司杨森与多肽药物公司Protagonist Therapeutics 就开发一代IL-23R药物达成许可和合作协议， 首付款5000万美元预付 款，里程碑付款9.4亿美元。双方在2019年扩大了合作范围，将二代IL23R药物包括在内，交易总额最高可达10.25亿美元。2021年，强生再 次修订合作协议，获得两款二代IL-23R药物（Icotrokinra和JNJ-5186） 的全球权益，交易总额最高可达9.8亿美元，分级特许权使用费率保持 不变（6-10%，净销售额如果达到40亿美元以上则提升为>10%）；
2024年12月，艾伯维与Nimble Therapeutics达成最终收购协议，艾伯 维将以2亿美元收购Nimble，获得包括其一种用于治疗银屑病的临床前 阶段口服肽IL23R抑制剂，以及一系列其他具有潜力的治疗自免的新型 口服肽候选药物。
IL-23R：强生多肽icotrokinra治疗PsO已递交NDA，多个自免适应症在研
Icotrokinra（JNJ-2113/PN-235）是一款由Protagonist以及强生共同开发的first in class口服IL-23R多肽抑制剂，分子量为1898.17。
口服多肽的开发向来存在很多难点，而依托Protagonist特有的多肽技术平台，Icotrokinra打破了口服多肽生物利用度低、渗透性和稳定性问题、胃肠道降解等 开发壁垒。Icotrokinra通过靶向IL-23R而非p40亚基实现了对IL-23的高度选择性抑制，其对IL-23R的结合亲和力可达到pm级别（KD: 7.1 pM），靶点亲和力接 近IL-23单抗，具备治疗IL-23R介导的斑块状银屑病及其他炎症疾病的潜力。
目前， icotrokinra治疗斑块状银屑病（PsO）在4个III期临床中读出积极数据（包括ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL以及头对头TYK2抑制剂氘可来昔替尼的 ICONIC-ADVANCE 1和2） ，基于此积极结果，强生已于2025年7月21日向FDA提交NDA。此外，基于ADVANCE 1/2的积极结果，公司启动了与生物制剂乌司 奴单抗的III期头对头研究ICONIC-ASCEND，旨在证明口服小分子与注射生物制剂相比的优越性。此外， icotrokinra还在初治和生物制剂经治的银屑病关节炎 （PsA）患者中开展了两项III期临床；在溃疡性结肠炎（UC）的IIb期临床中已达到主要终点，并计划在UC以及克罗恩病（CD）中开展III期临床。
IL-17：多家MNC布局口服赛道
IL-17R被三种二聚体形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和FF。基于此，IL-17抑制剂开发分化出两种思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。然而，由于IL-17A/F是细 胞外靶标，并且缺乏好的小分子结合位点，因此小分子抑制剂的设计极其挑战。
礼来针对两种技术路径均进行了尝试。早在2019年，礼来率先推进 了自研IL-17A小分子抑制剂LY3509754，用于银屑病的临床开发。 然而在2022年，由于肝损伤不良反应，这款药物开发终止于I期临 床。
2023年6月，由于DICE Therapeutics IL-17小分子抑制剂DC-806出 色的II期数据，礼来溢价40%以约24亿美元将其收购，获得了DC806及其fast-follow DC-853。
除了礼来，赛诺菲也于2021年4月与C4X Discovery达成协议，以 总金额4.14亿欧元（700万欧元的首付款，4.07亿欧元里程碑付款） 引进一款IL-17A临床前小分子抑制剂；2025年5月，C4X宣布已收 到全部1100万欧元的临床前里程碑付款。
此外，强生也曾布局口服IL-17抑制剂JNJ-1459，但其在2024Q3消 失在了强生更新的官网管线图中。
补体系统在免疫调节、炎症反应和组织损伤中的核心地位
补体系统是天然免疫的重要组成部分，具有四大功能，即裂解感染 生物体、激活炎症反应、调理作用和免疫清除，因此在维持健康和 组织稳态方面起到重要作用。
一些补体蛋白可与免疫球蛋白或细胞膜组分结合。另一些可作为酶 原，激活时可裂解一个或多个补体蛋白，并启动扩增级联来进一步 催生裂解，最终形成膜攻击复合物（MAC），从而破坏靶细胞。
补体系统有三种不同的激活途径： 1. 经典途径：通过C1q与抗原抗体复合物中的抗体Fc结构域、 非免疫球蛋白激活剂或其他多离子物质结合时激活，是抗体 介导的体液免疫应答的主要效应方式。 2. 凝集素途径：与经典途径非常相似，区别在于它的激活是通 过识别成分、甘露结合凝集素（MBL）、纤维胶凝蛋白和胶 原凝集素、与MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP1/2通过与特定 的碳水化合物结构（通常不存在于宿主）相互作用。 3. 替代途径：是通过微生物表面等膜性物质，从C3开始，由B 因子、D因子参与激活过程。这种激活方式不依赖于特异性 抗体的形成，在感染早期可为机体提供有效的防御机制。
补体途径小分子抑制剂已有多款药物上市
补体系统在免疫调节、炎症反应和组织损伤中处于核心地位，补体系统的缺乏或过度激活会诱发严重的自身免疫反应并引起自免疾病，因此补体靶点成为众多疾 病的潜在治疗靶点 。然而，补体网络极其复杂，由30种以上蛋白质组成，通过酶级联反应激活并维持机体平衡，因此开发补体药物需要在维持免疫平衡以及疗效 之间进行平衡，药物开发难度极大。直到2007年，首个补体C5药物依库珠单抗（Soliris）上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。
补体靶向治疗包括针对补体成分的小分子药物和生物制剂，如单克隆抗体、小分子活性肽、融合蛋白及基因治疗等。2021年9月，全球首个小分子补体抑制剂阿伐 可泮（C5a受体抑制剂）获批上市，随后，B因子抑制剂伊普可泮、D因子抑制剂danicopan等药物陆续上市。
PDE4：阿普米司特年销售额超20亿美元
磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）是一类能够水解cAMP及cGMP的水解酶。cAMP和cGMP是在信号转导级联反应中发挥核心调节作用的第二信使， 通过调节它们的水平，PDE可以调节许多关键的生理和病理过程，包括细胞生长和分化、肌肉收缩、神经传导、心脏功能、视觉、炎症、以及肿瘤的发展。 PDE可分为11个家族，即PDE1至PDE11。PDE4是一种细胞内蛋白酶，是cAMP特异性PDE，也是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制导致细胞内cAMP水平升 高，可增加促炎介质的生成并减少抗炎介质的生成，因此与广泛的炎症性疾病有关。
2019年，安进宣布与新基达成协议，以134亿美元现金的价格收购新型口服PDE4抑制剂阿普米司特（Otezla）。目前已在50多个国家和市场获批，用于治疗银 屑病性关节炎（2014年3月获批）、中重度斑块状银屑病（2014年9月获批）、白塞氏病（2019年7月获批）、掌跖脓疱病（2025年3月获批）适应症，近几年 的全年全球销售额均突破20亿美元。
2022年7月30日，Arcutis Biotherapeutics宣布FDA批准外用高效、选择性 PDE4抑制剂罗氟司特（Zoryve）乳剂上市，目前可用于治疗12岁以上斑块状 银屑病患者、脂溢性皮炎以及特应性皮炎。Zoryve是一款不含类固醇、每日一 次的外用乳剂，可用于面部、腋下、乳房下方、腹股沟或臀部等特殊部位，是 首款获得批准治疗斑块状银屑病的外用PDE4抑制剂，与传统的激素类外用制 剂相比，没有长期使用时间的限制。Zoryve使用HydroARQ递送技术，不使用 没有油性的乳剂，易于扩散和被皮肤迅速吸收。2024年取得1.66亿美元销售 额。华东医药于2023年8月从Arcutis引入Zoryve，获得该产品在大中华区及东 南亚的独家许可，包括开发、注册、生产及商业化权益。根据协议条款， Arcutis将获得3000万美元的首付款，不超过6425万美元的里程碑付款和分级 两位数的净销售额提成费。2024年7月，中美华东向CDE递交0.15%和0.3%罗 氟司特乳膏IND获得批准。
BTK：展现自免疾病治疗潜力
BTK（Bruton’s tyrosine kinase，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）是一种调节B细胞发育和活化的酶，在B细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用，抑制BTK活性可阻断BCR 下游信号通路活化，造成B细胞黏附和迁移受阻，最终导致B细胞淋巴瘤的缩小或消失。
除了调控B细胞及BCR信号通路外，BTK也参与先天性免疫系统髓系细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）的活化，可以在FcεR及FcγR信号通路下游调控免疫细胞 信号传导。
通过两种不同的途径，BTK抑制可减少自身抗体的产生，并通过FcγR及FcεR诱导的肥大细胞脱颗粒、粒细胞迁移和介质释放抑制巨噬细胞功能，从而靶向参与 炎症和自身免疫的多个途径。因此，BTK抑制剂（BTKi）具备治疗多种B细胞相关的自免疾病的潜力，包括原发性免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼 疮（SLE）以及多发性硬化（MS）等。
不可成药靶点出现突破：降解剂
在调控机体蛋白质平衡的网络中，泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和自噬-溶酶体途径（autophagy-lysosome pathway，ALP）主要 负责胞内异常蛋白的降解与清除。
蛋白降解剂是由两个通过连接子（Linker）连接的配体组成的异双功能小分子降解剂：一个配体招募并结合目标蛋白（POI），而另一个配体招募并结合E3泛素 连接酶。蛋白降解剂同时结合POI和连接酶，通过形成E3-降解剂-POI三元复合物诱导POI的多泛素化，并随后被26S蛋白酶体降解，之后PROTAC分子将被回 收利用，重新靶向下一个POI。
STAT6：小分子抑制剂开发难
STAT（信号转导及转录激活蛋白）蛋白既是信号转导蛋白，也是转录因子，在细胞生长、分化和功能中发挥作用。STAT家族可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽 段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为同源或异源二聚体形式的活化的转录激活因子，进入胞核内与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进其转录。
STAT家族目前共发现7种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。STAT6是一种关键的节点转录因子，其活化主要由IL-4和 IL-13诱导，在保守的酪氨酸(Y)-641中被JAK激酶磷酸化后刺激靶基因转录。IL-4和IL-13是2型炎症性疾病病理生理学的主要和核心细胞因子。因此，靶向 STAT6的药物有望成为治疗2型炎症性疾病患者的一类新型靶向口服药物。
STAT家族中，SH2结构域是最保守也是对其功能最重要的区段，长期以来一直被认为是具有吸引力的药物靶点。SH2是由约100个氨基酸组成的小型蛋白质模 块，约有120个人类SH2结构域。SH2在介导蛋白-蛋白相互作用中发挥关键作用，STAT蛋白需要通过SH2结构域和受体上的磷酸化酪氨酸基团与细胞因子受体 结合。此外，STAT DNA的结合和转录活性需要二聚化，而STAT蛋白的二聚化是通过单体SH2结构域的相互作用实现的。
STAT6通过蛋白-蛋白和蛋白-DNA相作发挥作用，因此使用小分子抑制剂选择性地强效抑制STAT6蛋白一直是个挑战，目前所有STAT6抑制剂均处于临床前阶段。
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