1.1 国内 PD-1/PD-L1 单抗从研发进入商业化
国内 PD-1/PD-L1 单抗市场已经从药物研发阶段进入药物商业化阶段。2018 年 6 月 15 日，纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）获得 NMPA 批准上市，成为国内首个获批上市的 PD-1 单抗。在随后短短的 1 年时间内，NMPA 先后批准上市了 5 款 PD-1 单抗，其中 2 款为进口（纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）、帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）），3 款为国产（特瑞普利单抗（拓益，君实生物）、信迪利单抗（达伯舒，信达生物）、卡瑞利珠单抗（艾立妥，恒瑞医药））。截止目前，另外 3 款 PD-1/PD-L1单抗（替雷利珠单抗（百济神州）、度伐鲁单抗（Imfinzi，阿斯利康）、阿替利珠单抗（Tecentriq，罗氏））也已经向 NMPA 提交了上市申请。
1.2 国内 PD-1/PD-L1 单抗上市后业绩喜人
随着 PD-1/PD-L1 单抗在国内的陆续上市，销售业绩是检验这类创新药物在国内市场前景的试金石。
根据纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）和帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）在国内的总代理商上海医药发布的报告，截止 2018 年 9 月 30 日，Opdivo 和 Keytruda 在国内市场的分销收入分别为 1.9 亿元（销售逾 2 个月）和 1.5 亿元（销售逾 1 个月）；
2019 年上半年特瑞普利单抗（拓益，君实生物）销售额约 3.08 亿元（销售逾 4 个月），远超预期（公司预期 2019 年特瑞普利单抗的销售额为 4-4.5 亿元）；
信迪利单抗（达伯舒，信达生物）2019 年上半年的销售额为 3.316 亿元（销售近 4 个月）；
卡瑞利珠单抗（艾立妥，恒瑞医药）2019 年三季度的销售额预计约为 3 亿元（销售逾 2 个月）。
基于 PD-1/PD-L1 单抗在国内市场销售的良好开局，我们认为随着更多同类产品的上市和更多适应症的获批，PD-1/PD-L1 单抗将成为国内创新药市场的标杆。
欧美市场已上市的 PD-1/PD-L1 单抗共有 6 个，包括 3 个 PD-1 单抗和 3 个 PD-L1 单抗，其中最早于 2014 年上市的帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）和纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）已经成为全球前十大畅销药物。2018 年全球市场上的 PD-1/PD-L1 单抗的总销售额已超过 150 亿美元。欧美市场 PD-1/PD-L1 单抗 5 年的商业化过程对目前国内 PD-1/PD-L1 单抗市场具有很大的借鉴意义。
2.1 海外市场 PD-1/PD-L1 单抗已形成竞争梯队
自 2014 年帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）和纳武利尤单抗（Opdivo，BMS）获得 FDA 批准上市后，两大 PD-1 单抗的销售额快速增长，2018 年这两款单抗药物的全球销售额总计 139.06 亿美元，其中 Keytruda 的销售额为 71.71 亿美元，Opdivo 的销售额为 67.35 亿美元。
2016 年至今陆续又有 4 款 PD-1/PD-L1 单抗药物在欧美市场获批，分别是 Atezolizumab（Tecentiq，罗氏）、Avelumab（Bavencio，默克/辉瑞）、Durvalumab（Imfinzi，阿斯利康）和 Cemiplimab（Libtayo，赛诺菲/再生元）。这 4 款药物由于上市时间较短，获批适应症较少，2018 年的总销售额为 15.15 亿美元。从销售额上看， Keytruda 和 Opdivo 对其它 PD-1/PD-L1 单抗具有压倒性的优势。
2.2 先发优势是 PD-1/PD-L1 单抗商业化的核心驱动力
2.2.1 先发优势让产品快速占领市场
Keytruda 和 Opdivo 早在 2014 年就已获批上市，两者的获批间隔时间为 3 个月，而在 1 年半以后才迎来第 3 个同类产品（Atezolizumab（Tecentiq，罗氏））的获批，留给 Keytruda 和 Opdivo 足够的时间进行推广和销售。上市仅仅 2 年后（2016 年），Keytruda 和 Opdivo 的销售额分别增长到 37.74亿美元和 14.02 亿美元，成为重磅炸弹药物。
PD-1/PD-L1 单抗市场从 2015 年的 15 亿美元快速增长至 2018 年的 154 亿美元，虽然市场蛋糕在极速变大，但 Keytruda 和 Opdivo 始终占据 90%以上的销售额占比。PD-1/PD-L1 单抗先发优势构建而成的护城河非常牢固，后续产品短期内无法跨越。
2.2.2 PD-1/PD-L1 单抗的先发优势与多适应症特点相辅相成
PD-1/PD-L1 单抗是肿瘤治疗中划时代的产品，其目标是激活人体自身的 T 细胞发挥抗肿瘤作用而不
针对具体癌症细胞，其多适应症的特点赋予巨大的市场潜力。PD-1/PD-L1 单抗的先发优势与多适应症特点相辅相成，一方面产品的先发优势可以加快后续适应症的审评审批时间（安全性已获得认可），另一方面是先发优势可以使产品在后续适应症开发方面投入更多的人力和财力。
从 PD-1/PD-L1 单抗获得 FDA 批准的适应症上看，具有先发优势的 Keytruda 和 Opdivo 分别获批了13 个适应症（9 个一线治疗）和 9 个适应症（2 个一线治疗）；Tecentriq 获批了 4 个适应症（4 个一线治疗）；后续的 Bavencio 是 3 个适应症（2 个一线治疗）；Imfinzi 是 2 个适应症；Libtayo 是 1 个适应症（1 个一线治疗）。
2.3 大适应症是 PD-1/PD-L1 单抗商业化的核心加速器
由于先发优势，Keytruda 和 Opdivo 在销售额上遥遥领先于其它竞争对手，但是对于这两者之间的竞争也非常激烈。从 Keytruda 和 Opdivo 上市后的销售业绩可以发现，Keytruda 从一个落后者渐渐变成了领先者，这其中的竞争差异主要体现在两者获批的适应症上。
根据 2019 年的美国癌症统计报告，美国最常见的前五大癌症类型为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和黑色素瘤。在这五大癌症类型中，PD-1/PD-L1 单抗目前获批的适应症涵盖了乳腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。
Keytruda PK Opdivo 启示
对黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌和三阴性乳腺癌这几大适应症进行分析发现，Keytruda 和 Opdivo 基本都有获批，显示产品出先发优势能够加速适应症的开发。
在 2014-2015 年，Opdivo 在适应症获批上压制了 Keytruda，包括率先拿下黑色素瘤的一线治疗，非小细胞肺癌的二线治疗，在销售额上 Opdivo 稳稳领先 Keytruda。
面对前期竞争失利，默沙东将希望寄托于非小细胞肺癌。2016 年 6 月默沙东宣布 Keytruda一线单药治疗 PD-L1 高表达（肿瘤阳性细胞比例≥50%）晚期非小细胞肺癌的 KEYNOTE-024 试验达到主要终点（PFS 和 OS）。而在 2016 年 8 月，BMS 宣布 Opdivo一线单药治疗 PD-L1 阳性表达（PD-L1≥5%）晚期非小细胞肺癌的 Checkmate-026 试验未达到主要终点（PFS）。Keytruda 相继成功拿下一线治疗 PD-L1 高表达、鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的适应症，覆盖了 EGFR/ALK 突变阴性的所有 stage Ⅳ的肺癌适应症。
据 EvaluatePharma 的数据，肺癌适应症对 Keytruda 的销售额贡献率在 50-60%之间，这一大适应症的获批给 Keytruda 的销售额带来质变，2018 年成功反超 Opdivo，成为全球最畅销的 PD-1 单抗。
Tecentiq 有望后来居上
另外，Atezolizumab（Tecentiq，罗氏）在各个大适应症上的布局逐渐完善，尤其是率先获批一线治疗三阴性乳腺癌和小细胞肺癌适应症，有望后来居上。
2.4 联合用药将成为 PD-1/PD-L1 单抗商业化的护城河
PD-1/PD-L1 单抗组合疗法的临床疗效出色，随着 2015 年首个联用疗法 Opdivo+Ipilmumab 获批一线治疗黑色素瘤，联合疗法的获批适应症个数逐年上升，仅 2019 年上半年就有 5 个组合疗法获批，是 2019 年之前获批之和。
对于肿瘤药物管线完善的大公司而言，联合用药又是一个很大的护城河。比如罗氏凭借旗下丰富的肿瘤单抗药物，在失去先发优势的情况下，Tecentiq 的联合用药方案率先拿下了一线治疗小细胞肺癌和三阴性乳腺癌两大适应症，未来发展前景巨大。
2.5 海外市场 PD-1/PD-L1 单抗商业化并未采用低价竞争
从美国市场的终端售价来看，已上市 6 款 PD-1/PD-L1 单抗的年均治疗费用相差不大，在 15-18 万美元之间，后上市的产品并未采用低价策略抢占市场。主要由于海外市场商业保险覆盖率高，患者大部分费用由保险公司承担，对价格差异并不敏感，各大企业没有动力去主动展开低价竞争策略。
回到国内市场，我们借鉴海外 PD-1/PD-L1 单抗市场的商业化历程对国内 PD-1/PD-L1 单抗的未来商业化之路进行分析。
3.1 国内 PD-1/PD-L1 单抗第一梯队的先发优势已经显现，形成“4+4”格局
国内已上市及正在进行中后期临床试验的 PD-1/PD-L1 单抗药物多达有 20 个，包括 13 个 PD-1 单抗和 7 个 PD-L1 单抗。BMS、默沙东、君实生物、信达生物和恒瑞医药的 PD-1 单抗从 2018 年 6月开始已陆续获批上市，同时百济神州的 PD-1 单抗以及罗氏和阿斯利康的 PD-L1 单抗正在进行上市申请，预计今年下半年能获批。
参照海外市场 PD-1/PD-L1 单抗的商业化进程，大概率是 BMS、默沙东、罗氏和阿斯利康四家外企携手君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家本土企业成为国内 PD-1/PD-L1 单抗市场的头部企业，形成“4+4”格局。头部企业将会利用先发优势分享未来国内 PD-1/PD-L1 单抗市场的大部分蛋糕，后入的企业只能在策略上进行差异化竞争。
3.2 大适应症将是头部企业竞争的焦点
根据国家癌症中心的数据，国内发病率最高的前五大癌症分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。其中肺癌是我国发病率和病死率均排第一的癌症，占整体癌症发病人数的近 20%。按照世界卫生组织（WHO）的病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中 SCLC 约占肺癌的 10-15%，NSCLC 约占肺癌的 85%，可细分为腺癌（40%-50%）、鳞癌（30-40%）和大细胞癌（<10%）。
国内市场针对 PD-1/PD-L1 单抗的临床研发策略是效仿海外同类产品，先从疗效明确的小适应症（黑色素瘤/霍奇金淋巴瘤）入手，获得 NMPA 批准上市后再向大适应症推进，加快药物上市时间。国内头部企业针对五大适应症的癌症类型均有临床试验布局，由于目前Ⅱ/Ⅲ期的数据均能进行有条件申请上市，所以主要罗列头部企业的Ⅱ/Ⅲ期临床数据。
从临床试验布局上看，君实生物是肺癌、肝癌、乳腺癌；信达生物是肺癌、肝癌、胃癌；恒瑞医药是肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌；百济神州则覆盖了肺癌、肝癌、胃癌及微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤（主要是结直肠癌）。外资药企在国内的适应症布局也是以肺癌、肝癌、胃癌为主。
肺癌适应症，是 PD-1/PD-L1 单抗商业化路程中继先发优势后的第二大里程碑，吸引了 8 家头部企业在临床试验上的多个布局；
肝癌适应症，7 家头部企业均有布局，其中恒瑞医药的肝癌适应症已纳入优先审评，美国也进入了Ⅲ期临床，进度最快，其余 6 家也进入了临床Ⅱ/Ⅲ期；
胃癌适应症，BMS、默沙东、信达生物、恒瑞医药和百济神州的临床试验均已进入临床Ⅱ/Ⅲ期，结直肠癌有恒瑞医药和百济神州进展靠前，乳腺癌主要是默沙东、君实生物和罗氏。
综上所述，只有在肝癌方面恒瑞的进度较为领先，已进入优先审评，其它几大适应症仍处于激烈的角逐中。
3.3 联合用药：大药企侧重挖掘自身产品线，生物科技公司积极寻求外部合作
3.3.1 联合用药疗效佳，成为临床试验的主要布局方向
从海外市场来看，罗氏等大药企利用旗下单抗药物优势，专注联合用药疗法的开发，斩获了 4 种肿瘤的一线治疗方案，使其 PD-L1 单抗的市场份额逐年增加。而在国内，头部企业凭借旗下产品线广的优势，获得更多的领先，比如恒瑞医药的 PD-1 单抗已经联合阿帕替尼进行了针对多种肿瘤的临床试验，临床疗效远高于单药治疗；由于卡瑞利珠单抗在肝癌临床Ⅱ期中的优异疗效，已被 NMPA纳入优先审评，同时 FDA 也批准了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗肝癌的Ⅲ期临床试验。
从国内 PD-1/PD-L1 单抗的头部企业主要中后期临床进展来看，联合用药的布局已经占据 50%以上，已经成为各大药企研发的重中之重。由于 PD-1/PD-L1 单抗的联合用药临床疗效非常好，一方面可以增加临床试验的成功率，另一方面可以利用 NMPA 的有条件获批和优先审评政策，加快获批速度，抢占市场（如恒瑞 PD-1 单抗申请治疗肝细胞癌）。而对于目前 PD-1/PD-L1 单抗研发落后的企业，联合靶向小分子药物和单抗药物凭借良好的疗效在尚未获批的适应症上获得有条件申请上市将是一个弯道超车的好机会。
3.3.2 联合用药趋势中大药企和生物科技公司的优势各有千秋
对于大药企，充分利用自身产品线的优势，可以拥有更多联合用药组合的选择。利用 PD-1/PD-L1单抗与自身产品进行联合用药时，一方面可以加快推进速度，利于前期的临床试验；另一方面在后期定价方面可以拥有更大的自主权。
BMS 的 PD-1 单抗联合伊匹单抗用于肺癌、胃癌治疗，联合 MLN2468 治疗胃癌，联合BMS-986205 治疗膀胱癌；
罗氏的 PD-L1 单抗联合贝伐珠单抗治疗肺癌、肝癌；
阿斯利康的 PD-L1 单抗联合曲美利木单抗治疗肺癌；
恒瑞医药的 PD-1 单抗联合阿帕替尼治疗肝癌、肺癌，联合 BP102（贝伐珠单抗）治疗结直肠癌、肺癌。
对于生物科技公司，主要是积极筹划外部合作，推进 PD-1/PD-L1 单抗的全面发展。
君实生物先后引进了阿昔替尼（辉瑞）、白蛋白紫杉醇（石药集团）、索凡替尼（和记黄埔）、贝伐珠单抗（华奥泰生物）、伏罗尼布（CM082，贝达药业）、多纳非尼（CM4307，苏州泽璟生物）、IAP 抑制剂（江苏亚盛医药）等进行联合用药的临床试验；
信达生物除了联合自身的 IBI305（贝伐珠单抗）治疗肺癌、肝细胞癌，引进了正大天晴的安罗替尼一线治疗肺癌（22 名患者的 ORR 达到 72.7%）、微芯生物的西达本胺联合治疗结直肠癌、和记黄埔的呋喹替尼/索凡替尼治疗实体瘤、Incyte 的 Pemigatinib（FGFR1/2/3 抑制剂）治疗胆管癌；
百济神州除了利用自己的 BTK 抑制剂、PARP 抑制剂与 PD-1 单抗联合用药治疗 B 细胞恶性肿瘤、实体瘤，还引进了 Mirati 的 Sitravatinib（RTKs 抑制剂）、Bioalta 的 CTLA-4 抑制剂。
3.4 定价弹性和纳入医保：国产 PD-1 单抗可及性更高
国内获批上市的 5 种 PD-1 单抗均已公布了售价和赠药援助计划，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗的售价较高，年费用超过了 50 万元；特瑞普利单抗和信迪利单抗的售价相对较低，年费用分别为 18.7 和 28.2 万元。如果能获得赠药援助的话，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗的年费用较低，年费用能降低至 10 万元左右。
国产的 PD-1 单抗售价要低于进口产品，如果疗效无显著差异的话，国产 PD-1 单抗的可及性更高。具体来看，君实生物的特瑞普利单抗的性价比较高，售价最低；信达生物的信迪利单抗的售价处于中间位置；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗的定价较高，但是赠药援助后价格可以降至较低水平。
本土公司主要是采用低价的销售策略弥补商业化能力上的不足，而赠药援助计划又给予了 PD-1 单抗一个弹性定价，恒瑞医药就是通过赠药援助计划给自己的 PD-1 单抗留下了更大的灵活性，既能保通过高售价维护利润，又能通过赠药援助保持市场竞争力，同时还对未来医保降价具有一定的抗压能力。
3.5 市场销售：专业的商业化队伍是关键
通过广泛聘用专业并拥有多年肿瘤药物销售经验的团队制定清晰的市场战略；通过市场声音（媒体及学术会分享临床数据和用药体验）和强大的学术研究数据产出提高市场的认可度；通过赠药援助和公益基金等创新支付方式确保患者的可及性，多管齐下不断扩大产品的影响力和覆盖面。
外资药企凭借在国内的多年布局，具有稳定的销售团队和广泛的销售网络；4 家本土头部企业中，恒瑞医药的销售团队逾 1.2 万人，其中肿瘤管线销售人员逾 6000 人，已覆盖数千家医院；而君实生物、信达生物和百济神州 3 家生物科技公司正处于市场开拓阶段，商业团队分别约 300-600 人，其中君实生物预计在 2019 年拓展约 400 家医院，信达生物的目标覆盖医院约 1500 家，百济神州则目标覆盖 800-1000 家医院。
3.6 生产工艺：质量和成本是核心竞争力
3.6.1 产能储备是先决条件
我国的生物制药起步较晚，大部分大分子生物药生产线仍处于较小规模。随着 PD-1 单抗的获批上市，面对巨大的市场需求，产能瓶颈也是制约产品商业化的一大因素。4 家本土头部企业早已未雨绸缪，已经提前进行生产线的布局：
君实生物目前的 GMP 生产线包括 6 个 500L 的发酵罐，为了满足未来的市场需求，公司投资建设的上海临港生产基地已完成设备安装，未来总产能将达到 33000L；
信达生物的 3 个 1000L 发酵罐于 2014 年投入使用，后续建设的 6 个 3000L 发酵罐于 2018 年第三季度完成了 GMP 验证，目前已经投产，总产能为 21000L；
恒瑞医药大分子药物的生产是由子公司苏州盛迪亚生物负责，该公司的产能计划为 26500 升，其中卡瑞利珠单抗的生产线于 2019 年 6 月获得 GMP 证书；
百济神州的大分子药物生产基地位于广州，竣工日期为今年 10 月份，一期产能为 8000L，未来计划总产能为 24000L。
3.6.2 严控质量是重中之重
生物药物的分子量大，结构复杂，在生产制药过程中，细小的差异都可能导致生物制品的结构、含量等发生变化（如蛋白降解、细胞死亡等）。严格意义上讲，并不存在完全一样的生物制品，因为生物体系的复杂性，哪怕完全一样的原料和制备方法也不一定能生产出相同的生物制品。因此大分子药物的生产工艺要求比小分子药物要高很多。
大分子药物的生产工艺是保障产品商业化进程的基础，在生产过程中通过开发高表达量细胞株，自主研发细胞培养基，缩短生产周期，提高生产效率可以大大降低大分子药物的生产成本；建立严格完善的产品质量标准和方法学验证体系则可以保证产品的质量，4 家本土头部企业也已加大投入：
君实生物于 2019 年 8 月引进了原国家食品药品监督管理总局药品评审中心负责合规和检查的首席科学家王刚博士担任首席质量官兼工业事务高级副总裁，这对于保障君实生物特瑞普利单抗的商业化供应、持续合规和长期质量具有重要促进作用；
信达生物与合作伙伴礼来深度合作，其商业化生产线已通过礼来大分子临床和上市核查，达到了国际化标准；
恒瑞医药曾经向 Incyte 出售卡瑞利珠单抗海外市场的研发和销售权，在生产工艺方面已经获得国际同行的认可；
百济神州从初始就是与勃林格殷格翰联手，借鉴海外的先进经验，获得大分子药物成熟的生产工艺。
国内 PD-1/PD-L1 单抗从研发进入商业化，上市销售业绩喜人，将成为创新药的标杆；借鉴海外市场先发优势、大适应症、联合用药研发三大经验，展望国内市场已形成的“4+4”格局，未来通过组建专业的商业化队伍，制定弹性定价和快速纳入医保，确保产能释放和生产工艺，将进一步巩固第一梯队的护城河。建议关注君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州。
（报告来源：平安证券）
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