高血压的定义及治疗路径
高血压（hypertension，HTN）是最常见的心血管疾病之一，其中约90%~95%患者 为原发性高血压（primary hypertension），即无单一可逆病因的多基因/环境疾病， 主要受到盐敏感、肥胖/胰岛素抵抗、交感神经兴奋、微炎症、血管老化等驱动；其余 5%~10%患者为继发性高血压（secondary hypertension），常见诱因包括OSA（阻 塞性睡眠呼吸暂停，占比25%~50%）、CKD（慢性肾病，占比~14%）、PA（原发 性醛固酮增多症，占比5%~25%）、药物/酒精（占比2%~20%）、肾实质/肾血管性 疾病（占比0.1%~5%）等。
US：按照2025 ACC/AHA标准，成人患病率~48%，对应~1.2亿人，其中约6000万人 接受至少一种降压药治疗，以stage1或stage2为标准的控制率达到40%~50%；
CN：2018年中国年龄≥18岁成人高血压患病率27.5%（标准为SBP/DBP>= 140/90 mmHg），其中知晓率/治疗率/控制率分别为51.6%/45.8%/16.8%。
血压调控机制较为复杂，涉及通路包括RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）、 SNS（交感神经系统）、NPs（利钠肽系统）、内皮-舒血管物质等，围绕这些机制 已有数十种降压药物获批上市（美国已上市降压药物见文末附表），包括一线推荐的 噻嗪类利尿剂、ACEi/ARB、DHP-CCB（二氢吡啶类钙通道阻滞剂），以及其他后 线/合并症选择的nonDHP-CCB、袢/保钾利尿剂、β受体阻滞剂、MRA（盐皮质激素 受体拮抗剂）、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、直接血管扩张剂等。
MRA：PATHWAY-2研究奠定Spironolactone 4线推荐用药锚点
目前已上市的降压药物机理众多，从2002年的ALLHAT研究（高风险高血压患者心血管疾病终局研究）公布后次年JNC7首次提出“多数患者首选噻嗪类利尿 剂”，再到2005年ASCOT-BPLA研究提示CCB + ACEi方案在心血管事件终点上优于β受体阻滞剂 + 噻嗪类利尿剂，推动一线组合由含β阻滞剂的老方案转向 以CCB/RAAS通路抑制为核心，以CCB + ACEi/ARB + Diuretic为三大基石药物的一线推荐地位逐步确立。
但对于难治高血压患者从第4线开始的药物一直缺乏高质量/大样本的临床研究证据，2015年由英国高血压学会发起的Ph4临床PATHWAY-2研究一举奠定 Spironolactone（螺内酯）作为第4线药物地位。
PATHWAY-2研究：共招募1126名使用最大耐受剂量的三药组合仍无法良好控制血压的受试者，平均年龄~61岁，诊室SBP/DBP= ~157/~90 mmHg，家庭 SBP/DBP= ~148/~84 mmHg，eGFR= ~91 mL/min/1.73 m2（入组标准为eGFR>= 45），受试者在其基线背景药物组合的基础上分别接受Spironolactone （25-50 mg，研究共12周，前6周采用低剂量）、Doxazosin/多沙唑嗪（α1受体阻滞剂，4-8 mg）、Bisoprolol/比索洛尔（β受体阻滞剂，5-10 mg）或安慰 剂；前12周平均家庭SBP较基线分别-12.8/-8.7/-8.3 mmHg vs -4.1 mmHg pbo，Spironolactone安慰剂调整后降幅为-8.7 mmHg，较Doxazosin/Bisoprolol进 一步下降-4.0/-4.5 mmHg；第12周家庭SBP较基线分别-14.4/-9.1/-8.4 mmHg vs -4.2 mmHg pbo，Spironolactone安慰剂调整后降幅为-10.2 mmHg，较 doxazosin/bisoprolol进一步下降-5.3/-6.0 mmHg；安全性方面，SAE发生率分别为2%/2%/3%/2%，副反应导致的停药率1%/3%/1%/1%，12周内 Spironolactone组受试者血钾平均上升~0.4 mmol/L（基线血钾水平为~4.1 mmol/L），~2%患者出现一次性K+ > 6.0 mmol/L。2023 ESH指南建议eGFR >30 mL/min/1.73 m2的患者使用Spironolactone作为4线药物。
但也有研究表明4%~40%的成人难治高血压患者由于高血钾症或抗雄激素副反应（Spironolactone可非选择性结合雄激素和孕激素受体，脱靶效应可能导致男 性乳房发育、女性月经紊乱等）导致对Spironolactone不耐受，基于2009~2014年NHNES问卷及CV-QUIC数据分析，美国aTRH患者中MRA药物渗透率仅 9~10%；对于不耐受患者，可选择高选择甾体类MRA Eplerenone/依普利酮或高选择非甾体类MRA Esaxerenone/艾沙利酮、Finerenone/非奈利酮等，或 使用Amiloride/阿米洛利（作用于肾远端小管ENaC，保钾利尿剂）。
ERA：近20年来的又一新机制降压药物，具有一定的血压及肾功能获益
Aprocitentan（商品名：TRYVIO）是由Idorsia开发的口服双重内皮素A/B受体（ETA/ETB，抑制效力比=1:16）拮抗剂，为Macitentan（马昔腾坦，商品名： OPSUMIT，PAH，JNJ）的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 h vs 14 h），可有效抑制ET-1（Endothelin-1，内皮素）与ETA/ETB受体结合，通过参与 血管收缩、肥厚、促炎和纤维化过程调节血压。2024年3月，FDA批准12.5 mg剂量用于与其他抗高血压药物联合应用，以降低在其他药物治疗下血压控制不 足的成年患者的血压。2025H1 Idorsia实现Tryvio销售12.2万瑞士法郎。
Ph2：研究共入组490名高血压受试者，平均年龄~55岁，平均诊室血压~150/~98 mmHg，平均eGFR ~94，受试者在随机分组前先接受4~6周单盲安慰剂runin阶段以排除背景治疗影响，随后受试者接受Aprocitentan 5/10/25/50 mg PO QD、Lisinopril 20 mg或安慰剂，第8周Aprocitentan组office SBP较基线-10.3/- 15.0/-18.5/-15.1 mmHg vs -12.8 mmHg Lisinopril vs -7.7 mmHg pbo，药物及阳性对照组安慰剂调整后的office SBP变化分别为-2.5/-7.1/-9.9/-7.6 mmHg vs - 4.8 mmHg Lisinopril。
Ph3（PRECISION）：研究共入组730名难治高血压受试者，平均年龄~55岁（65/75岁以上占比分别34%/10%），平均诊室血压~153/~88 mmHg，平均动 态血压~137/~83 mmHg，伴有T2D（~54%）、肥胖（~55%，其中BMI>=40占比~15%）、阻塞性心衰（~20%）、stage 3-4 CKD（~22%）等慢病；受试 者在随机分组前先接受至少4周CCB (amlodipine) + ARB (valsartan) + Diuretic (hydrochlorothiazide)三联固定剂量复方（剂量为5/160/25 mg或10/160/25 mg），随后受试者接受Aprocitentan 12.5/25 mg PO QD或安慰剂；第4周Aprocitentan 12.5/25 mg组诊室SBP较基线-15.3/-15.2 mmHg vs -11.5 mmHg pbo， 12.5/25 mg组安慰剂调整后降幅分别为-3.8/-3.7 mmHg；安慰剂调整后较基线变动，夜间SBP为-5.1/-7.4 mmHg，日间SBP为-3.8/-5.3 mmHg；肾功能方面， 12.5/25 mg剂量组患者UACR（urinary albumin-creatinine ratio，尿蛋白/肌酐比值）较基线分别-28%/-31% vs +5% pbo，并且尿蛋白指标在stage 3-4 CKD患 者中较eGFR>60 mL/min/1.73 m2人群（仅从12.5 mg剂量获益）更为显著；前4周最主要的不良反应事件为水肿/液体潴留，12.5/25 mg组分别9.1%/18.4% vs 2.1% pbo，其中约一半患者接受了额外利尿剂治疗。
AGT：另辟蹊径，以长期依从性优势重构基于RAAS通路的传统治疗路径
AGT（Angiotensinogen，血管紧张素原）由肝脏合成，是肾素底物，位于RAAS通路最上游，抑制后可降低下游Ang I/II等，理论上可以最大程度减少“旁路 逃逸”从而改善高血压，目前靶向AGT药物以siRNA/ASO为主要技术路径。其中，进度最快的管线是由Alnylam开发的AGT siRNA Zilebesiran，2023年7月 Roche与Alnylam达成共同开发及商业化协议，Roche将支付3.1亿美元首付款+24.9亿美元开发/监管/销售里程碑付款，US市场销售利润将由两家公司50/50分 成，ex-US市场由Roche独家商业化，Alnylam将获得净销售低双位数百分比销售分成，未来的临床研究由Alnylam主要推进，Roche将支付60% R&D费用； 2025年8月，Roche/Alnylam宣布启动Zilebesiran CVOT Ph3 ZENITH研究（已使用包括利尿剂在内的至少2种降压药，但仍未能充分控制血压，且合并 CVD或10y risk>=20%人群，N = ~1.1万人，300 mg Q6M，主要终点为4P-MACE，预计2030年完成）。
KARDIA-1：研究入组394名轻/中度高血压患者，定义为停药2~4周后日间动态SBP= 135~160 mmHg，平均动态SBP/DBP= ~142/~82 mmHg，eGFR= ~81 （eGFR <60占比~10%），接受150/300/600 mg SC Q6M、300 mg SC Q3M或安慰剂，第3个月150/300/600 mg组动态SBP较基线分别 -7.3/-10.0/-8.9 mmHg vs +6.8 mmHg pbo，安慰剂调整后降幅分别为 -14.1/-16.7/-15.7 mmHg；第6个月动态SBP较基线分别 -6.5/-9.9/-9.6/-9.5 mmHg vs +4.6 mmHg pbo， 安慰剂调整后降幅分别 -11.1/-14.5/-14.2/-14.1 mmHg；安全性方面，SAE发生率为 0%/1%/8%/5% vs 7% pbo，副反应导致的停药率为 1%/1%/1%/1% vs 0% pbo，高血钾症发生率 5%/4%/7%/5% vs 1% pbo。根据Cochrane发表的一项对92个临床研究、14种ACEi药物、共计12954名受试者（BP= ~157/~101 mmHg）的meta分析，受试者用药后1~12hrs BP平均较基线 -11/-6 mmHg，trough BP平均较基线 -8/-5 mmHg，而Zilebesiran安慰剂调整后的24h动态BP降 幅达到14~17 mmHg，单药降压效果好于目前已上市的ACEi类药物。
AGT：在ACEi/ARB单药背景下未能显著叠加降压效应
KARDIA-2：研究入组672名单药治疗后血压仍未良好控制的高血压患者，定义为至少接受4周2.5 mg Indapamide/吲达帕胺（TLDiuretic）、5 mg Amlodipine/氨氯地平（CCB）或40 mg Olmesartan/奥美沙坦（ARB）单药治疗（4:7:10）后24h动态SBP= 130~160 mmHg，平均年龄 ~59岁，平均动态 SBP ~143 mmHg，eGFR< 60 比例 ~10%，在三种单药背景治疗基础上接受单剂次Zilebesiran 600 mg SC或安慰剂，第3个月在Indapamide基础上附加 Zilebesiran受试者动态SBP较基线 -15.7 vs -3.7 pbo（Δ= -12.1 mmHg），Amlodipine基础上降幅分别为 -10.5 vs -0.7 pbo（Δ= -9.7 mmHg），Olmesartan 基础上降幅分别为 -7.7 vs -3.2（Δ= -4.5 mmHg）；第6个月在Indapamide、Amlodipine、Olmesartan上add-on Zilebesiran后pbo adj.动态SBP降幅分别为Δ= -11.0/-7.9/-1.8 mmHg（Olmesartan组第6个月数据较pbo无显著性）；安全性方面，Zilebesiran整体SAE发生率为2.1% vs 2.1% pbo，不良反应主要为轻中度 的低血压及高钾血症，其中K+ >5.5 mmol/L发生率 6.1% vs 1.2% pbo，高钾血症发生率 5.5% vs 1.8% pbo。从有效性数据来看，Olmesartan + Zilebesiran 方案在第3个月安慰剂调整后的血压变化仅为 -4.5 mmHg，低于CBB或Diuretic机制联用的 10~12 mmHg降幅，且疗效未能维持至第6个月（安慰剂调整后 降幅收窄至 -1.8 mmHg，且统计学不显著），预计由于同处于RAAS通路上下游，未能充分发挥各降压机制的协同作用。
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