2026年医药生物行业In vivo CAR疗法：并购与合作持续火热，多条在研管线陆续迎来概念验证数据读出

In vivo CAR 疗法：极具前景的下一代“现货型”细 胞疗法

In vivo CAR 消除对离体细胞处理和复杂物流的需求，具备“现货型”药物的可 扩展性与便利性。以 CAR-T 为代表的 CAR 细胞疗法改变了血液系统恶性肿瘤患 者的预后，但其应用仍受限于劳动密集型的制造过程及有限的生产能力。In vivo CAR 技术旨在克服这些挑战并提高临床性能，其核心在于直接在患者体内生成 CAR-T 等 CAR 工程细胞，从而消除了对离体细胞处理和复杂物流的需求。In vivo CAR 的具体机制是通过直接向患者静脉输注基因递送载体（如慢病毒载体或脂质 纳米颗粒），使载体在体内识别并结合特定的内源性免疫细胞（主要是 T 细胞， 也包括巨噬细胞等）。载体将编码 CAR 的遗传物质（病毒 RNA 或 mRNA）递送 至细胞内，使细胞原位重编程为工程细胞，随即翻译并表达 CAR 蛋白，识别并杀 伤靶细胞（如肿瘤细胞或致病 B 细胞）。该疗法不仅消除了体外细胞提取、制造和 运输的复杂物流，而且通常不需要进行淋巴细胞清除化疗作为预处理，使其具备 了“现货型”（off-the-shelf）药物的可扩展性和便利性。 In vivo CAR-T 技术的发展主要得益于以下多项技术的综合进步：（1）核酸递送 技术的突破：病毒学、RNA 药物和纳米技术的进步，使得利用慢病毒载体和脂质 纳米颗粒等靶向系统高效地将编码 CAR 的遗传物质引入内源性 T 细胞成为可 能；（2）分子工程的迭代：TCR 分子的工程设计在不断优化；（3）临床证据的积 累：体外 CAR-T 的临床证据持续充分，不仅在血液系统恶性肿瘤中疗效显著， 在实体瘤及系统性红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病的临床应用场景中也 在持续取得突破 。

2017 Nat. Nanotechnol 发表的研究首次实现 In vivo CAR 技术的概念验证。 Fred Hutchison 癌症中心的 Matthias Stephan 团队于 2017 年 8 月在 《Nature Nanotechnology》上发布了第一份成功进行 CAR-T 细胞原位编程的临 床前研究。该团队采取 DNA 纳米颗粒，并将抗 CD3e f(ab’)2 片段偶联到可生物 降解的聚 β-氨基酯基纳米颗粒表面，从而选择性地启动受体介导的淋巴细胞内吞作用；动物试验中，研究人员向 B 细胞急性淋巴细胞白血病小鼠静脉注射了五 个连续剂量的纳米颗粒，在注射共同递送 CAR 转基因和编码 iPB7 转座酶质粒 的颗粒（旨在通过转座酶介导 CAR 转座子高效整合入 T 细胞基因组）的小鼠中， 其淋巴细胞在第 12 天时增殖了 5.5 倍，并保持了 CAR 转基因的高水平表达。在 抗肿瘤疗效方面，注射编程 194-1BBz（+iPB7 转座酶）纳米载体的小鼠 70%的 肿瘤被根除，相较其余小鼠表现出显著消退，将总生存期提高了 58 天。

整合病毒载体与脂质体是 In vivo CAR 疗法的主流递送方式： 1) 整合病毒载体（如慢病毒或γ-逆转录病毒）能够通过膜融合及胞内转移实现 免疫细胞的靶向递送与 CAR 基因组整合。该技术的显著特点是通过基因组 整合实现 CAR 元件的持续性表达，当表达 CAR 的免疫细胞在遭遇肿瘤细胞 表面的特定抗原后持续增殖，CAR 元件也会被同时复制，从而实现 持久稳 定的 CAR 基因表达。目前采取该技术路线的企业主要海外企业包括 Interius BioTherapeutics、Umoja Biopharma、EsoBiotec 和 Kelonia Therapeutics 等，国内企业包括传奇生物、济因生物、科济药业、普瑞金、博生吉与石药 集团等。 2) 脂质纳米颗粒（LNPs）技术目前在 T 细胞与髓系细胞的 CAR 工程改造中均 有应用：（1）髓系细胞趋向性 LNPs 用于向巨噬细胞递送 CAR mRNA，得 益于有效载荷的优化及该类细胞缓慢增殖的特性，可在迁移性髓系细胞中获 得延长的 CAR 表达，代表企业有 CREATE medicines 以及 Carisma Therapeutics ；（2）T 细胞靶向 LNPs（tLNPs）通过表达抗体结合域或包 含免疫趋向性脂质，利用线性或环状 RNA 对 T 细胞或其亚群进行工程化 改造，虽然 CAR 表达能驱动抗原诱导的细胞快速活化与增殖，但因 RNA 载 荷不具备整合能力，CAR 表达会随 T 细胞快速分裂而衰减，故需通过重复给药来增加剂量暴露，代表海外公司包括 Orna Therapeutics、Capstan Therapeutics 与赛诺菲等，国内公司包括云顶新耀、元码智药与思路迪医药 股份等。

全球各公司研发持续推进，多条管线已读出临床数据。目前各公司在慢病毒与LNP 两种技术路径的临床开发在持续推进，多条管线的临床数据已陆续出，当前已读 出临床数据的管线包括：（1）EsoBiotech/普瑞金慢病毒 BCMA In vivo CAR-T： 已读出 IIT 4 例 MM 患者的临床响应数据；（2）Kelonia 慢病毒 BCMA In vivo CART：已读出 IIT 3 例 MM 患者的临床响应数据；（3）虹信生物 tLNP In vivo CART：已读出 IIT 5 例 SLE 患者的临床响应数据；（4）济因生物慢病毒 CD19 In vivo CAR-T：已读出 IIT 临床 2 例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤临床响应数据；（5）CREATE Trop2 CAR-M：已读出 I 期 18 例晚期实体瘤患者临床响应数据。

基于慢病毒载体的 In vivo CAR 疗法：已在多发性骨 髓瘤患者中完成概念验证

基于慢病毒的 In vivo CAR 疗法已读出两条管线的多发性骨髓瘤 IIT 数据，国内 已有管线获批 I 期临床。目前采取慢病毒技术的 In vivo CAR 疗法中，两款 BCMA In vivo CAR-T 疗法 ESO-101（（普瑞金/ESO-101）与 KLN-1010（（Kelonia）已读 出积极临床数据，济因生物 CD19 In vivo CAR-T JY231 在 IIT 临床中在 1 例 DLBCL 患者中实现 CR，Interius、Umoja 两公司的相关管线已进入人体临床阶 段。石药集团 CD19 In vivo CAR-T SYS6055 已获批 I 期临床，博生吉、传奇生 物的相关管线已进入到人体临床阶段。

（一）病毒包膜蛋白改造可以实现的免疫细胞靶向递送

糖蛋白的工程设计实现病毒颗粒对 T 细胞的特异性转导。In vivo CAR 病毒载体 需要高效实现 T 细胞或其他 T 细胞的选择性转导，以确保安全性并提高递送效 率，选择性的转导可以通过工程化慢病毒载体的病毒包膜蛋白来实现。最常用于 工程化改造的包膜蛋白是水疱性口炎病毒 G 蛋白（VSV-G），VSV 慢病毒具有高 产量和 GMP 工艺的优势。Daniel Strebinger 等（DIRECTED 的病毒递送技术，该技术首先将 VSV-G 蛋白靶向其天然受体 LDL-C 的关键残基进行突变，使其失去对 LDL-C 的靶向能力，再通过在 VSV-G 的分泌 信号和跨膜结构域之间插入目标蛋白的抗体序列（如 CD3、CD7、CD8 等），即 可使得目标抗体被分泌并呈现在病毒粒子上，通过特定抗体的介导，VSV 病毒便 可以实现对目标蛋白的趋向性与特异性转导。

基于尼帕病毒的新一代 In vivo CAR 载体有望进一步增强靶向性。基于尼帕病毒 （NiV）的新一代 In vivo CAR 载体通过包膜蛋白工程化与基因组层面的双重优 化，显著提升了靶向性与安全性。针对传统 VSV-G 慢病毒载体非特异性感染导致 的安全隐患，Coradin 等（2025）开发了基于 NiV 包膜的定向递送系统，通过定 点突变 G 蛋白受体结合域关键位点以阻断其与天然受体 EphrinB2/B3 的结合， 并在其羧基端融合 CD8 或 CD3 特异性结合元件（DARPin/VHH 抗体）以实现对 T 细胞亚群的精准靶向；为克服单纯靶向包膜导致的转导效率下降，团队创新性 地引入“混合包膜”策略，将 75% 靶向型 G 蛋白与 25% 非靶向型 G 蛋白混 合，成功使 CD8 靶向载体的转导效率恢复至野生型 VSV-G 的 80% 以上，同时 保持了 CD3 的靶向能力。

尼帕病毒 In vivo CAR-T 的转导效率与靶向性高于 VSV 病毒，有望成为下一代 递送技术的新选择。人源化 NSG 小鼠实验结果显示，靶向载体组在给药后 14 天 即达到 CAR-T 细胞峰值，显著快于传统载体（（VSV）的 21 天，所有靶向组均在 21 天内实现对外周血、骨髓及脾脏 B 细胞的深度清除（<1% CD20+），疗效与 VSV-G 相当；肝功能分析显示靶向肝脏的 CAR 拷贝数仅为微量残留（<50 copies/ μg），远低于 VSV-G 组的 1200 copies/μg，证实该定向递送系统显著降低了肝 实质细胞的非特异性转导风险。我们认为，当前基础医学界对病毒递送技术的持 续迭代开发仍在快速推进中，相关科研成果有望陆续被应用至后续各公司的在研 管线之中。

（二）慢病毒的安全性风险仍需长期随访与密切监管

慢病毒的基因组整合特性引发安全性担忧，全身基因注射慢病毒疗法应用较为局 限。相较腺病毒与 AAV 病毒，慢病毒作为逆转录病毒需要进行宿主细胞基因组整 合的特性使得慢病毒相关的疗法研发长期被限制在体外应用以及局部注射，例如 使用 Oxford BioMedica 的帕金森疾病疗法 Prosavin 采取慢病毒递送系统将芳 香族氨基酸多巴脱羧酶、酪氨酸羟化酶和 GTP-环水解酶 1 三个基因通过豆状核 局部注射的方式进行递送，由于血脑屏障的阻隔与神经细胞不具备增殖性，因此 避免了慢病毒的非靶向性插入。

FDA 与 CDE 目前均已出台载体整合位点相关监管文件。根据《Long Term Follow Up After Admin Human GT Products》，慢病毒等基因组整合疗法被认为具有包括 恶性肿瘤的延迟性不良事件风险，因此要求所有临床方案都必须的长期随访 （LTFU）观察计划（（推为为 15 年），其中载体序列持久性检测要求至少在 LTFU 期间每年检测，直至检测不到，前 5 年应至少每 6 个月检测一次，当替代样本（如 外周血）中 PCR 检测≥1%的细胞呈载体序列阳性时，或当分析提示存在优势克隆 （寡克隆/单克隆）时，必须进行整合位点分析。在我国，相关的监测原则也在持 续完善中，根据《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，对 于整合型载体，应尽可能采用当下已知的技术方法对载体进行安全性筛选和/或设 计改造以降低插入风险，并在此基础上分析载体在基因组中的整合方式和整合位 点的分布趋势，评估其插入导致细胞发生基因突变、基因失活/激活，或细胞癌变 的风险，且对于慢病毒和逆转录病毒等具有较大安全性风险的产品，要求不应检 出可复制型病毒。

（三）Interius(Gilead Science): CD7 定 向 CD20 CAR INT2104 已完成首例受试者给药

INT2104 通过对 VSV-G 蛋白的突变与工程化设计，实现 CD7+免疫细胞的定向 递送。Interius BioTherapeutics 公司的 INT2104 使用非复制型、自失活的慢病毒 载体，旨在通过单次静脉注射在体内直接生成特异性靶向 CD20 的 CAR-T 和 CAR-NK 细胞。在结构设计上，Interius 首先通过对 VSV-G 蛋白 K47Q 等氨基酸 点位的突变，消除了 VSV-G 与其天然受体 LDL-R 的结合能力，通过相关实验验 证其突变不影响病毒的融合能力。该管线的递送采取抗 CD7 单链 scFv 片段，使 得病毒颗粒成功完成在人 PBMC（（外周血单个核细胞）中定向特异性转导 CD4 和 CD8 亚群 T 细胞以及 NK 细胞。

临床前试验已验证 INT2104 对 CD20 阳性 B 细胞的耗竭作用与 B 细胞肿瘤的清 除作用。临床前试验中，试验人员在已建立的 RajiB 细胞肿瘤的 MHC I/II 敲除小 鼠中注射 INT2104 与提供活化作用的人 PBMC。治疗 22 天后，15 例 INT2104 高剂量组（（1×107TU）均实现了肿瘤清除，而其余 5 只低剂量组（（1×105TU）同 样在第 26 天观察到了肿瘤清除。INT2014 在小鼠中观察到了较高的耐受性， INT2104 治疗组中的所有小鼠在研究期间存活，并且没有发生归因于输注载体的 体重减轻事件。

Interius 已被 Gilead Science 旗下公司 Kite 收购，INT2104 已完成首例受试者 给药。2024 年 10 月 23 日，Interius 宣布 I 期 INT2104 静脉输注对难治性/复发 性 B 细胞恶性肿瘤的 INVISE 研究已完成首例受试者给药。2025 年 8 月 21 日， Interius 宣布 Gilead Science 旗下公司 Kite 将以 3.5 亿美元收购 Interius BioTherapeutics，进一步强化 Kite 在细胞治疗领域的布局。除 INT2104 外，针 对严重自免疾病的 CD19 In vivo CAR 疗法处于临床前阶段。

（四）Umoja: VivoVec & RACR 系统支持 CAR-T 细胞的扩 增和持久性，相关管线已达成多项交易

Umoja 的 VivoVec 技术平台的通过 CostimX 共刺激配体进一步增强病毒颗粒对 T 细胞的转导效率。Umoja 通过 VivoVec 技术平台开发了其通过 CD3 scFv 实现 T 细胞靶向的慢病毒载体系统，该平台的原型候选分子 UB-VV100 的 CD19 CAR 原件包含 FMC63 scFv、CD3ζ和 4-1BB 共刺激内结构域，在此基础上，Umoja 进一步迭代了病毒颗粒的设计，通过引入 CD80 等 CostimX 共刺激信号，进一步 增强对 T 细胞的转导效率与 T 细胞的抗肿瘤活性。临床前试验数据表明，上述表 面工程化设计的病毒颗粒相较初代病毒颗粒，在体内与体外的试验中均表现了更 强的 T 细胞激活效果与肿瘤控制效果。

RACR 系统通过雷帕霉素给药实现体内 CAR-T 细胞的可控激活，目前已在临床 前试验中验证有效性。雷帕霉素激活细胞因子受体 （（RACR）系统由以下部分组 成：（1）FKBP12-雷帕霉素结合蛋白 （FRB） 结构域，该结构与可以在胞内防 止胞内 FKPB12 受体与雷帕霉素的结合，并抑制 mTOR 的下游转导，从而阻止 雷帕霉素对 T 细胞活性的抑制作用；（2）RACR 为一种合成嵌合细胞因子受体， 由 FKBP-IL-2Rγ融合蛋白与 FRB-IL-2Rβ融合蛋白组成，在与雷帕霉素结合时 异二聚化，导致模拟 IL-2 和 IL-15 的细胞内信号传导，以促进 T 细胞的生长和增 殖。这一系统在雷帕霉素存在的情况下，可以为体内为 CAR T 细胞提供促存活 和扩增信号而不需要传统的细胞因子输注。在临床前试验中，1–40 nM 雷帕霉素 处理观察到了 CAR 阳性 CD4 和 CD8 T 细胞的浓度依赖性扩增，从而证实了 RACR 系统的功能性。在其原型分子 CD19 CAR-T UB-VV100 的临床前试验中在 小鼠 Raji 肿瘤模型中每周施用 0.5 mg/kg 雷帕霉素，并输注剂量为每只小鼠 1*107 个的 CAR+细胞，观察到了肿瘤的完全清除。

编辑：火腿肠