历史复盘，恒瑞是如何成为医药一哥的？
从历史的角度回看，恒瑞通过20年时间快速崛起，期间经历了多次行业变革，但恒瑞以其前瞻的战略布局，和强大高效的执行能力一步步实践自己的战略，从2015年开始创新和国际化交相辉映进入收获期，也重塑了自己的估值体系。
阶段一：起步期（1997年-2008年）
• 收入从0到25亿(CAGR22%)；
• 利润从0做到4亿(CAGR26%)；
• 对应医药行业时期：医保扩容期。此时正是医保支付端扩容的10年，国内制药企业只要有较好的品种，都在此期间实现了快速成长和原始积累；
• 研发理念：做首仿药。恒瑞从1997年由连云港制药厂改制为民营医药企业，成立之初订下的目标是“只做首仿药”，实现肿瘤、麻醉等领域的进口替代。
阶段二：创新制剂出口布局转型期（2008年-2014年）
• 收入从25到75亿(CAGR21%)；
• 利润从5做到15亿(CAGR24%)；
• 对应医药行业时期：医药野蛮扩张结束，进入野蛮控费的时期，制药企业开始估值下行；
• 公司发展：龙头初现雏形。由于前期首仿药的布局较为成功，所以在这个阶段，虽然制药股普遍估值下行，恒瑞也确实面临了产品线的轻微断档（2007-2019年仅右美获批，2011年之后获批的品种又遇到了招标断档），但恒瑞的收入和利润CAGR仅仅略微下滑（持续享受首仿红利和强销售带来的增长），从25-30%下降到20-25%，依然每年实现稳定的收入利润增长，同时此阶段恒瑞已经开始大量布局创新药和制剂出口品种；
• 研发理念：2008年正式提出“创新+国际化”两大战略。创新转型开始布局metoo/mebetter靶点，制剂出口开始布局。
阶段三：创新+国际化交相辉映（2015年-2018年）
• 收入从75到174亿(CAGR24%)；
• 利润从15做到40亿(CAGR28%)；
• 对应医药行业时期：结构优化的时期，行业增速企稳见底，但系列政策使落后产能出清，医药开始呈现龙头集中度提升的趋势；
• 公司发展：一哥地位确立。在2015-2018年，创新重磅品种（艾瑞昔布、阿帕替尼、19K、吡咯替尼）和制剂出口品种（环磷酰胺为代表）陆续获批，开启恒瑞新一轮增长引擎。收入和利润再次向上加速换挡，利润CAGR28%。这在恒瑞的利润体量下，每年的增长非常可观；
• 研发理念：从metoo/mebetter式创新转向firstinclass创新，靶点更新，聚焦肿瘤、糖尿病、风湿免疫。在研靶点全面转向全球还未上市的药物。
当下仿制药变革期，恒瑞将如何应对？
在当下仿制药变革期，市场会担心存量仿制药业务对恒瑞收入端和利润的冲击较大。我们从以下几个方面来论述。
第一，从存量的角度，恒瑞是注射剂为主，且大品种许多都已经获批了FDAANDA（伊立替康、奥沙利铂、多西他赛、右美托咪定等）。注射剂的生产标准较高，能够达到FDA认证的企业不多，且目前注射剂一致性评价的标准还未出台。出台之后我们判断大概率格局是要比口服的好得多，中短期降价的幅度可能不会那么大。同时我们通过中美比价研究，发现我国口服产品价格相较欧美还有比较大的降价空间，但美国注射剂价格普遍比我们国家的要高很多，所以注射剂降价幅度可能比口服要小。
第二，从收入和利润占比的角度。目前仿制药收入占比80%，但是公司创新和制剂出口品种的增速非常快，拉动公司收入利润结构在这几年产生较大变化。不考虑降价，我们测算到2021年创新和制剂出口产品收入占比有望达到37%，利润占比有望达到46%。
第三，极端降价情况。从带量采购的角度看，恒瑞降价可能性比较大的是右美托咪定、替吉奥胶囊（恒瑞和齐鲁两家通过一致性评价），两个产品收入20亿左右（占目前整体收入的11.5%），我们采取更极端的降价情况假设，假设未来有60亿（占目前整体收入的35%）的存量品种（即仿制药中肿瘤线大部分品种都降价，加上麻醉中的右美托咪定。造影线等暂时不降价）面临降价风险。我们假设降价幅度为20%、30%、40%去测算对恒瑞未来收入利润的影响，且假设2019年暂不受影响，降价主要集中在2020年。即使是在这种情况下，即使降价40%，恒瑞在降价当年依然有9%的利润增速，同时降价基本上只影响一年，其后的利润增速即恢复正常水平。
未来，恒瑞有多大成长空间？
看未来三年，创新和制剂出口拉动公司增长。
• 仿制药板块：现有品种三大领域增速稳健，在研品种受益优先审评放量可期。①“抗肿瘤+麻醉+造影剂”三轮驱动，多西他赛、七氟烷、阿曲库铵、碘伏醇等核心产品市场份额龙头地位稳固，仅在极端降价情况下存量品种可能出现负增长。②在研品种储备丰富，覆盖抗肿瘤药、糖尿病药、麻醉药、抗血栓药等多个治疗领域，其中卡泊芬净、盐酸右美托咪定鼻喷剂、磺达肝癸钠注射液、钆布醇注射液等多个品种纳入优先审评，近两年有望获批首仿上市，抢占市场放量可期。
• 创新药板块：拳头品种增速明显，在研品种值得期待。2018年19K、吡咯替尼均已经上市，2019年PD-1上市、极大新品拉动未来三年收入增长。PD-1为50亿级别重磅炸弹，吡咯替尼25亿，19K、瑞马唑仑等均为10亿级别品种。未来三年创新药收入占比有望提升至40%。后续研发持续投入。未来法米替尼、AR抑制剂、瑞格列汀、恒格列净、瑞马唑仑和海曲泊帕等创新药有望上市。
• 制剂出口：海外市场逐步打开，后续品种逐步进入收获期。公司目前共有8个品种在美国获批上市，同时醋酸卡泊芬净和地氟烷也已获批在欧盟上市销售，制剂出口已经覆盖主要肿瘤药成熟品种，公司将持续推进后续品种进入国际市场，接棒环磷酰胺继续提供业绩贡献。受益国内政策倾斜，制剂出口品种将享受提前获得市场准入资格，在一致性评价、优先审评、方面享有先发优势，公司有望通过制剂出口反哺国内业务，带来新的业绩增量。
看10年维度，鼓励创新带来的国内用药结构发生变化，龙头集中度提升，恒瑞远未到天花板。目前，根据Trendforce测算，2018年美国处方药市场合计约4200亿美金。我们通过前十大药企美国地区收入计算，前十大药企合计占市场份额约37.66%。2018年根据中康往数据，我国处方药市场约1.3-1.35万亿人民币，恒瑞目前173.6亿人民币收入规模，仅占整体市场的1.3%，整体外企占比约24-25%。未来10年，我国处方药市场降以8%左右增速每年稳定增长，到2029年，处方药市场规模有望达到约3万亿。预计创新药占处方药比例的增加，龙头强者恒强占比增多，外企+恒瑞+正大天晴+豪森等龙头企业的合计市场份额有望上升至35%，参照海外龙头情况，恒瑞作为国内药品市场龙头，占整体市场份额有望上升到4-5%，则收入规模可达1200亿，利润体量250亿可期。
近年来，我国越来越重视创新，十三五强调必须把创新摆在国家发展全局的核心位置。我们认为，经过多年的积累，我国已经到了仿制药产业升级的临界点。
1.1、美股仿制药企红利期已过，创新药企厚积薄发
美股仿制药企在经历了14-16年的红利期后，从17年开始股价显著下跌，BauschHealth更是呈现断崖式下跌。我们分析认为，仿制药企股价下跌的原因主要有两方面。
• 仿制药市场集中度高，垄断现象日趋明显，药企定价权增大，从而引起FDA注意。2016年11月，迈兰、梯瓦、Taro等10家仿制药企收到美国政府传票，对其操纵仿制药价格的行为展开调查，导致股价大跌。
• 第二，2012-2017年，FDA发布了GDUFACommitmentLetter，逐步解决前面申报资料积压问题，导致近年来FDA批准ANDA增多，仿制药企由于壁垒相对较低导致竞争对手增多，竞争压力变大，除了本国的企业外还有来自印度和中国的企业加入竞争。而创新药企虽然没有大幅度的股价上涨，但一直呈现缓慢上升趋势。
1.2、未来国内药品销售将逐步由仿制向创新转移
全球情况：大品种均为创新药。根据EvaluatePharma发表的《WorldPreview2018，Outlook2024》数据来看，2024年全球销售前十名药物均为创新药，艾伯维的修美乐更是常年占据榜首，其2017年销售额为189亿美元，预计2024年为152亿美元。前十强药物均由创新型药企研发，仿制药企难以产出重磅品种。
国内情况：创新药放量加速。近年备受关注的PD-1单抗Opdivo和Keytruda于2014年在美国上市，2017年销售额合计近百亿美元。Opdivo在经历了2016年的迅速放量后，2017年同比增长22%；Keytruda2016、2017年同比增长分别为148%和179%，势头依然迅猛。O药与K药均于2018年在中国上市，当月即销售过亿。国内企业正大天晴的安罗替尼同样不可小觑，2018年6月上市，仅上市半年销售额即有望过10亿。国内外创新药在中国市场的迅速放量也为创新药企增强了信心。
创新药由于占据专利与先发优势，通常能够占据市场最大份额。根据麦肯锡咨询发布的数据显示，first-in-class品种占据市场份额约45%，第二个、第三个、第四个品种分别占据28%、14%、11%，之后的品种仅有2%的份额。
未来国内药品市场将以销售创新药为主。根据华夏基石数据显示，我国first-in-class品种市场占比已从2010年的5%上升到2016年的8%，并且me-too/better等仿创药从零到有，2016年已拥有2%市场份额。预计到2030年，first-in-class品种将拥有45%市场份额，其次为仿创药，首仿药机会减小，而一般仿制药及中国特色药市场空间将被大幅压缩。
1.3、政策导向创新与优质仿制药进口替代，普通仿制药未来将面临降价压力
除了市场驱动因素，有关部门及相关政策更是大力支持鼓励创新研发。根据FDA2018年年度新药审批报告，2018年FDA共批准59款新药，为历史最高，其中19个（32%）为first-in-class原研药，FDA称2018年为“医药强势创新与进展的一年”。
国内CFDA也不甘落后，在优先审评审批等政策影响下，2017年批准170款化学创新药临床试验，审评审批速度大幅提升。2018年官方药审报告暂未公布，但我们根据CDE网站初步测算新药临床获批数量大概率超过240，持续高速增长。
自2016年以来，有关部门出台了多项鼓励创新的政策。我国对创新药的定义不再是“中国新”，而是“全球新”，鼓励国内药企开发真正意义上的创新药，与国际接轨，与外企一较高下。
MAH制度使药品上市许可和生产许可分离，药企可委托具有GMP资质的其他企业代为生产，有利于研发型公司集中资金与精力进行研发创新。人社部门承诺药品谈判机制将成为常态，而药品谈判将成为高价创新药进入医保的主要途径，创新药进入医保将有利于其快速放量。
在时代发展和政策导向的双重影响下，已有众多国内药企纷纷寻求转型，从仿制转向创新。受益于国家政策推动，各方面人才、投入的积累，国内创新药企已逐步进入收获期。
2.1、Biotech投资风险大，传统药企更具优势
近年有多家biotech公司在港股上市，我们选取了五家实力较强的biotech公司，对其已上市及进入3期临床产品管线进行梳理。这五家公司布局领域主要为抗肿瘤、肝病及炎症，其中，百济神州有3个产品已进入收获期，其他四家仅有1-2个产品已上市或有望在近两年获批，其余产品均处于早期临床阶段，布局面较窄，失败风险较大。
Biotech公司净利润多为负值，难以支撑研发投入。这五家biotech公司中，仅有东阳光药2018年净利润实现正值，其余四家均为负值。而传统企业均有较高净利润，恒瑞更是接近33亿元，净利润支撑研发。同时，传统药企有自己的生产销售队伍，在药物推广方面可能更具优势。
2.2、资本支撑研发，头部效应明显
研发需要强大的资本支撑，创新药研发越来越是大型药企的游戏，头部效应明显，而小型药企通常只能拥有为数不多的品种，且集中在专科领域。我国2011-2017年期间，研发投入最多的是正大天晴，高达64.26亿元，带来共计91个药物获批临床，265个药物获批生产，其中，有31个1类和2类创新药获批临床。排名第二的是恒瑞医药，七年间研发投入高达58.73亿元，带来共计139个药物获批临床，23个药物获批生产，其中，有25个1类和2类创新药获批临床，3个获批生产。正大天晴和恒瑞医药都已经接近世界研发能力前25强的第三梯队。而研发投入较少的海思科和康弘药业等，创新药品种也较少，主攻专科特色药。绿叶制药虽投入金额仅12.98亿元，但几乎全部用于创新药的研发，获批的16个批件中，有12个是创新药批件，而其他企业基本上只有约10%~20%的批件为创新药批件。我国的创新药处于快速成长期向收获期迈进的阶段，我们认为，临床在研的品种将成为拉升创新药企价值的主要驱动因素。
2.3、解构国内头部药企在研管线，恒瑞无疑创新龙头
我们梳理了恒瑞、正大天晴、科伦和齐鲁等四家A+H股及未上市典型创新型企业的在研管线，其中，正大天晴和科伦仅梳理了创新药部分。
恒瑞目前已有五款创新药上市，分别是2011年上市的艾瑞昔布、2014年上市的阿帕替尼、2018年新上市的19K和吡咯替尼、2019年上市的PD-1。未来两年预计有法米替尼、AR抑制剂、瑞格列汀、恒格列净、瑞马唑仑和海曲泊帕等七款创新药有望上市。正大天晴的安罗替尼已于2018年获批非小细胞肺癌适应症，近期获批软组织肉瘤，未来三年内有望新增小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌和黑色素瘤等多种适应症。
恒瑞在研的产品中独家靶点最多。目前，国内在研的多为抗肿瘤药物，就恒瑞而言，IDO、AML1-ETO、EZH2、IL-15和TIM-3等抗肿瘤靶点为三家中的独家布局，且国内外目前尚无已上市产品，有望成为first-in-class品种。除肿瘤外，恒瑞在糖尿病领域还布局了四家中独有的GLP-1抑制剂和GPR40激动剂；在风湿免疫领域独家布局了URAT1抑制剂和JAK1抑制剂；麻醉领域甲苯磺酸瑞马唑仑和M6G注射液已进行到3期临床阶段，且国内外均无已上市产品。正大天晴2018年新上市安罗替尼，且同样拥有众多独家抗肿瘤靶点，比如TOPI、RafB、PI3K和IDH2等。并在肝病领域布局了四家中的独家靶点TLR7和NS5A。科伦和齐鲁暂无独家靶点。
约有一半的靶点为四家有重合布局的，VEGF、PD-1/PD-L1、DPP4等靶点布局重合度较高。恒瑞PD-1已经上市，适应症在逐步拓展。正大天晴和科伦都处于早期临床阶段。恒瑞的DPP4抑制剂已完成3期临床，有望于2019-2020年上市；正大天晴的产品仍处于1期临床阶段，进展较慢。正大天晴的VEGFR抑制剂安罗替尼已于2018年上市，实现快速放量；齐鲁的VEGF抑制剂正在进行3期临床；恒瑞的VEGF抑制剂尚处于早期临床阶段。
早期恒瑞的研发主要是快速跟进，已有较多产品推进到临床后期，支撑未来3-5年业绩。但公司近两年创新策略已经从fastfollow仿创变成了系统布局，同时也拥有很多全新靶点，这些靶点是公司的未来看点，大多数也都是全球同步临床。我们选择了肿瘤和风湿免疫科在研的八个品种进行重点研究，其中，有三个品种国内外均尚无已上市同靶点产品，仅有两个品种的同靶点进口产品在国内获批，仅有三个品种有其他国内企业同靶点布局，且有三个品种销售峰值可达到十亿及以上。因此，我们预期这些处于早期临床阶段的品种将成为公司未来价值的主要推动力。
3.1、肿瘤领域：老龄化+生活压力加大扩容肿瘤市场，恒瑞走在研发前列
肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，实体瘤即有形瘤，是可通过临床检查如x线摄片、CT扫描、B超、或触诊扪及到的有形肿块。
肿瘤人数不断增长且死亡率过半，因此抗肿瘤一直是热门研究领域。由于人口老龄化加剧以及现代年轻人生活压力加大等社会原因，我国肿瘤患者人数日趋增长。2015年我国肿瘤新发病例达到1634万人，死亡近千万人。预计到2025年，新发病例接近2500万人，死亡近1500万人。
随着生活水平的提高，患者对肿瘤治疗的投入也日趋加大。2017年我国抗肿瘤市场规模超1258亿元，且每年同比增长率都超过10%。根据中商产业研究院估计，2020年中国肿瘤市场规模将超300亿美元，肿瘤市场仍有巨大空间。
3.1.1、SHR7390片：单药与联用同步开展，有望成为超十亿大品种
SHR7390为靶向MEK1/2的选择性小分子抑制剂，拟用于结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体瘤的治疗。目前正在开展单药及与PD-1抑制剂SHR-1210联用的1期临床试验。
MEK是现在国际上热门的抗肿瘤靶点。丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）家族有5种亚型。其中，MEK1和MEK2是Ras和Raf的下游激活底物，Ras和Raf可以通过磷酸化MEK1和MEK2活化结构域内的丝氨酸残基而使其活化，活化的MEK可以使色氨酸/苏氨酸（Try/Thr）残基磷酸化而激活ERK，从而调节细胞增殖和凋亡。此外，MEK也可以通过转录和翻译后修饰调节细胞凋亡。大量研究表明，MEK结构及其表达水平的改变与肿瘤等多种疾病的发生密切相关。
目前国外已上市的MEK-1/2抑制剂产品有3个，商品名分别为Mekinist（曲美替尼）、Cotellic（Cobimetinib）和Binimetinib（Mektovi），三药均用于治疗伴有BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。曲美替尼已在国内申报生产；Cobimetinib已获批临床，尚未开展临床试验。
First-in-class品种Mekinist由GSK于2013年开发上市，2015年转让给诺华，与达拉非尼联用。2015年曲美替尼单药销售额约为2.03亿美元，两者联用销售额约4.53亿美元。2018年两者联用销售额已达到11.55亿美元，同比增长32%，增速较快，MEK靶点市场仍有较大空间。
目前国内暂无MEK1/2抑制剂获批生产。除已上市的三个品种外，阿斯利康的Selumetinib已完成3期临床试验，拜耳、Goleden生物技术公司、Strategia等公司已完成2期临床试验，拜耳、诺华、阿斯利康、VG生命科学、默克雪兰诺等多家企业同时在进行药物联用临床试验。国内企业中，恒瑞SHR7390与SHR-1210联用正在国内和美国同步进行1期临床，同时SHR7390单药正在国内进行1期临床。除此之外，正大天晴也有布局TQ-B3234胶囊，正在国内进行1期临床；拜耳已完成Refametinib+吉西他滨联合用药的1期临床试验；基石药业的CS3006正在进行1期临床。短期内，仅有阿斯利康的单药有望在美国上市，且国内企业布局较少、进展较慢，总体而言，国内竞争格局良好。
公司是国内最早开展临床试验的，正大天晴紧随其后。公司同时在国内国外同步开展SHR7390与SHR-1210联用的临床试验，有望拓宽用药范围，改善药效。
根据公司临床进度，我们估计2024年左右SHR7390有望上市。我国黑色素瘤每年新发病例为2万人。由于同靶点产品在国外的年用药金额为100万元左右，我们按照50万元/年测算公司产品初上市时在国内的用药金额，上市第四年与第五年可能由于竞争对手的出现或纳入医保等原因分别按照40万元/年、30万元/年测算。按照5%-15%的渗透率进行敏感性分析，估算SHR7390销售峰值可达12亿元。
3.1.2、SHR9146片：暂无上市产品，单药与联用均有较大潜力
SHR9146是一种口服、高效、选择性IDO1/TDO抑制剂，拟用于恶性肿瘤的治疗。
IDO是肿瘤免疫疗法的一个热门靶点。IDO是一种含亚铁血红素的蛋白质类酶，其有IDO-1和IDO-2两种亚型，临床上对IDO-1的研究较多。IDO可将色氨酸降解为犬尿氨酸，犬尿酸可直接抑制效应T细胞，而色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖，从而导致了多途径免疫抑制。很多肿瘤通过高表达IDO逃避T细胞攻击。
分离黑色素瘤体上皮细胞所做的体外研究数据显示，加入IDO抑制剂之后，与瘤体上皮细胞共培养的T细胞恢复增殖能力，暗示IDO抑制剂对于肿瘤患者的免疫系统恢复可能具有重要意义。
目前国内外暂无IDO抑制剂上市。全球在研的IDO抑制剂有两类，一类是以Epacadostat为代表的IDO-1抑制剂，另一类是以GDC-0919为代表的IDO-1和TDO双靶抑制剂。目前，全球共有8个品种在研，进展最快的为Incyte公司的Epacadostat，其黑色素瘤适应症已进入3期临床阶段。
IDO抑制剂多与其他药物联用，恒瑞有望抢占国内空白市场。目前，IDO抑制剂与PD-1抑制剂（Pembrolizumab，nivolumab）、PD-L1抑制剂（duvralumab，atezolizumab）以及CTLA-4抑制剂（ipilimumab）等都展开了联用试验。国内公司仅有恒瑞的SHR-9146正在美国和中国同步开展与卡瑞利珠单抗的1期临床试验，公司有望抢占国内空白市场。
3.1.3、SHR1459&SHR1266：伊布替尼国内市场尚未实现快速放量，恒瑞外授权有望抢占海外市场
SHR1459和SHR1266是共价结合的口服BTK抑制剂，SHR1459于2017年12月启动Ⅰ期临床试验，SHR1266目前处于临床前研发阶段，拟用于血液肿瘤的治疗。SHR1459和SHR1266通过选择性抑制BTK激酶，抑制B细胞活化、增殖和存活，进而抑制B细胞淋巴瘤生长。同时，抑制BTK激酶可抑制转录因子活化，减少炎症因子释放，进而缓解类风湿性关节炎。
目前，全球共有两代BTK抑制剂上市，伊布替尼和阿卡拉布替尼。
第一个上市的BTK抑制剂为强生的伊布替尼（ibrutinib）。
• 全球销售依然处于快速放量期：FDA于2013年批准其用于B细胞淋巴瘤的治疗。2014年上市首年销售额即接近10亿美元，2017年销售额更是高达62亿美元，同比增长39%，依然处于快速放量期。据EvaluatePharma预测，其2020年的全球销量额有望达到75亿美元。
• 国内尚未实现放量：2017年8月30日，杨森公司宣布伊布替尼获CFDA批准在中国上市，适用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和套细胞淋巴瘤患者，年用药金额约为60万元。根据PDB数据库显示，其2018年样本医院销售额约254万元，估算全中国市场销售额约为500万元，由于价格昂贵、未进医保等因素尚未实现放量。
第二代BTK抑制剂阿卡拉布替尼由阿斯利康原研。
• 海外销售尚未放量：阿卡拉布替尼于2017年11月2日获得FDA批准上市，用于治疗既往至少接受过1次治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。其能够在不破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路的前提下，更有选择性地抑制BTK激酶，从而避免或减少了副作用，具有更好的安全性。2018年全球销售额6200万美元。
• 中国暂未获批。
SHR1459临床前数据对比两代BTK抑制剂非劣。恒瑞SHR1459临床前体内外药效和伊布替尼相当，而且具有靶点特异性好，对激酶的选择性强，口服生物利用度高等特点，预计将降低或消除伊布替尼在临床上表现出的不良反应。独立第三方在小鼠模型上发现，SHR1459具有和阿卡拉布替尼相当的抑瘤活性。
恒瑞的BTK靶点药物已经有偿许可授权海外，有一定竞争力。公司将SHR1459和SHR1266有偿许可给美国TG公司，TG公司将获得其在亚洲以外的区域（但包括日本）单用或联合药物治疗恶性血液肿瘤的独家临床开发和市场销售的权利。公司可获得约3.47亿美元的首付款和里程碑款，外加销售提成。此举可减少公司研发负担，并有助于迅速开拓海外市场。
国内BTK靶点竞争格局较好。目前国内共有六家企业布局了BTK靶点，其中，百济神州进展最快，已有适应症到达3期临床阶段，已获FDA突破性疗法认定，极有可能将于明年在国内获批上市。但Zanubrutinib的B细胞淋巴瘤适应症仍处于1期临床，且国内短期内暂无其他品种有望上市，恒瑞的SHR1459总体竞争格局良好。且由于公司产品外授权，有望在亚洲其他国家获得一定市场份额。
根据伊布替尼在国内销售情况，我们估算新增用药病人在上市前五年约为100-1500人，年用药金额为伊布替尼的一半，即30万元，由此我们测算SHR1459的销售峰值约为3.75亿元。
3.1.4、SHR-1603片：尚无企业进入3期临床，国内外空白市场等待发掘
2018年6月20日，SHR-1603片获批临床，拟用于恶性肿瘤的治疗，该药的靶点为CD47。
巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的"eatme"信号的激活，另一个是靶向细胞表面"don'teatme"信号的失活。CD47在很多健康细胞表面广泛表达，释放"don'teatme"信号，防止巨噬细胞吞噬，从而保护健康细胞；而当细胞老化或病变时，CD47的表达就会逐渐减少，巨噬细胞即可处理掉这些细胞。但肿瘤细胞也利用了此机制，表面的CD47表达比健康细胞更多，并与SIRPα结合，也释放"don'teatme"信号，防止被巨噬细胞清理，从而使肿瘤细胞存活下来并不断增殖。CD47抗体可以阻止CD47与SIRPα结合，阻止"don'teatme"信号，从而帮助巨噬细胞吞噬肿瘤细胞。
全球尚无相关产品上市，公司产品有望在国内占据先发优势。目前，并无CD47相关产品上市，全球已有8家企业布局了CD47靶点，但并无企业已进入3期临床，因此短期内市场仍为空白。进展较快的是FortySeven的Hu5F9，已开展2期临床。国内除了恒瑞以外，信达也在进行1期试验，公司产品有望在国内占据先发优势。
3.1.5、SHR1702注射液：TIM-3研发尚处起步阶段，新兴靶点潜力待挖掘
2018年10月9日，公司的SHR1702获批临床，靶点为TIM-3，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。
TIM-3也是肿瘤治疗领域的热门靶点之一。TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，其在T细胞、Treg细胞和树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞等先天免疫细胞表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9（galectin-9）、HMGB1和CEACAM-1等。在CD4+辅助T细胞1（Th1）和CD8+细胞毒性T细胞中，TIM-3由其配体galectin-9激活后，能够抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。研究发现，TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗产生耐药性。
国内目前暂无布局TIM-3靶点的企业，公司有望抢占国内空白市场。目前国内外暂无已上市TIM-3靶点药物，国外在研的TIM-3靶点药物仅有SymphogenA/S的Sym023、Tesaro的TSR-022、诺华的MBG-453和Hoffmann-LaRoche的RO7121661，且均未到3期临床阶段，短期内将不会有靶点相关产品上市。在研的产品中有两个品种正在开展与PD-1抗体联用的临床试验，有助于进一步拓宽TIM-3抗体的适应症和应用范围。
3.2、风湿免疫疾病：市场空间巨大，恒瑞有望抢占国内潜力市场
3.2.1、SHR4640片：痛风市场潜在空间巨大，20亿大品种中美同步研发
SHR4640是一个理想的URAT1选择性抑制剂，拟用于高尿酸血症和痛风的治疗。
痛风是一种常见且复杂的关节炎类型，各个年龄段均可能罹患本病，男性发病率高于女性。发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。造成痛风的本质原因是体内尿酸水平的升高，造成了尿酸盐在关节和肾脏部位的沉积，主要原因包括饮食、肥胖、服用了某些药物以及家族史等。
据《中国药物应用与监测》统计，国内高尿酸血症患病率约10%，约有1.3亿的潜在人群，国内痛风患病率约1%～3%，患者约有1700万人，并呈逐年上升趋势，已成为我国第二大代谢类疾病。我国痛风市场规模增长迅速，2016年销售额就已超过亿元，且保持快速增长。
传统痛风药物主要包括苯溴马隆、丙磺舒、别嘌醇、非布司他等，但这些药物副作用较大，且可能无效。因此，寻找新型促尿酸排泄药迫在眉睫。
抑制URAT1将有效缓解高尿酸血症。URAT1由SLC22A12基因编码，其多个位点呈多态性，是诱导高尿酸血症发病的重要危险因素。URAT1表达于肾小管上皮细胞刷状缘膜上，可重吸收尿酸盐，其功能障碍导致低尿酸血症。因此，抑制URAT1将有效缓解高尿酸血症。
该靶点First-in-class品种Lesinurad是由阿斯利康旗下子公司ArdeaBiosciencesInc开发。
• 海外情况：Lesinurad于2015年12月22日获得美国FDA批准，2016年2月18日，获得欧盟批准，商品名为Zurampic，用于与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗与痛风关联的高尿酸血症。2016年Lesinurad片美国市场销售额约为15.7万美元。
• 国内情况：ArdeaBiosciencesInc于2015年10月在国内提交进口临床注册申请，目前仍在审评中。
公司是国内唯一布局URAT1靶点的企业，有望抢占国内空白市场。根据ClinicalTrial数据显示，目前进展较快的为恒瑞的SHR-4640，正在国内与美国同步开展痛风适应症的3期临床试验；高尿酸血症在美国的2期临床已完成，在国内正在进行2期临床。
SHR-4640销售峰值可达21.6亿元。由于丙磺舒在国内的年用药金额约为400元，因此我们估算SHR-4640的年用药金额为1000元。按照5%-12%的渗透率进行敏感性分析，我们测算其销售峰值可达21.6亿元。
3.2.2、SHR0302片：国内研发一枝独秀，冲刺十亿大品种
SHR0302是一种小分子JAK1激酶选择性抑制剂，拟用于中重度溃疡性结肠炎和中重度克罗恩病的治疗。其具有高选择性、高效和延长的血浆半衰期的特点，以便提供更大的治疗窗。
JAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，JAK1、JAK2和TYK2三个亚型广泛存在于体内各种组织及细胞中，JAK3仅分布于骨髓和淋巴系统中。JAK-STAT信号通路是免疫和造血功能均不可或缺的，多种不同的致炎因子激活此细胞内信号通路引起炎症反应，目前已成为免疫、炎症、肿瘤等领域的新型靶点。
溃疡性结肠炎是一种结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，至今病因仍不十分清楚，目前认为炎性肠病的发病是外源物质引起宿主反应、基因和免疫影响三者相互作用的结果。病程漫长，常反复发作。症状以腹泻为主，排出含有血、脓和黏液的粪便，常伴有阵发性结肠痉挛性疼痛，严重者出现全身中毒症状。克罗恩病也是一种原因不明的肠道炎症性疾病，多发于末端回肠和右半结肠，和慢性非特异性溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病（IBD）。
根据《炎症性肠病(IBD)：世界治疗药产业与市场调查报告2017-2027》数据显示，2016年IBD药物全球市场为85亿美元，预计2020年将达到95亿美元，2025年将突破110亿美元。根据《炎症性肠病全球负担指数2015-2025》数据显示，2016年国内IBD药物销售额约为50亿元，预计2025年，中国将拥有超过150万IBD患者，药物市场为166亿元。
目前获得FDA批准上市的JAK1抑制剂有托法替尼、芦可替尼和巴瑞昔替尼三种。2019年3月29日，安斯泰来的Smyraf获得日本PMDA批准上市。
托法替尼：全球销售额超17亿美元，尚未完全打开国内市场
• 全球销售超17亿美元，仍处于快速放量期：辉瑞公司开发的托法替尼于2012年11月在美国获批上市，获批用于类风湿性关节炎治疗，2018年5月新增适应症用于溃疡性结肠炎治疗，是目前唯一批准用于溃疡性结肠炎治疗的JAK激酶抑制剂。2018年托法替尼全球销售额达到17.74亿美元，同比增长32%，仍处于快速放量期。
• 安全性不足，尚未完全打开国内市场：托法替尼已于2017年3月在国内获批上市，由于其对JAK1/2/3均具有较强的抑制作用，临床上发现有贫血的不良反应。且根据研究显示，托法替尼在体内对血液系统具有较大的毒副作用，同时还有感染、肝损伤及胆固醇增加等副作用，也导致其未能在欧洲上市。因此，开发安全性更高的JAK1激酶抑制剂迫在眉睫。根据PDB数据显示，2018年托法替尼国内样本医院销售额近150万元，尚未完全打开国内市场。
3.2.3、SHR1314注射液：风湿免疫科潜力大品种，百亿市场有待发掘
SHR1314注射液靶点为IL-17A，适用于银屑病：SHR1314是公司自主开发的IL-17A人源化单克隆抗体药物，能够特异结合IL-17A，从而抑制GROα等细胞因子的产生，达到阻断信号传导通路的作用。其适应症主要为银屑病，未来还有望用于克罗恩氏病、多发性硬化症(MS)、哮喘和红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)等自身免疫病症的治疗。
银屑病病程长易复发：银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，主要病理表现为表皮角质化过度及角化不全、棘层细胞肥厚、淋巴细胞浸润及血管扩张等。银屑病是受遗传因素与环境因素等多种因素共同影响的多基因遗传病，病程较长且易复发，对患者的身心健康有较大影响。
银屑病患者众多，但临床缺乏合适药物。据流行病学调查显示，我国银屑病患病人数已经达到650万，然而仅有20％的患者选择到医院就诊。早前治疗银屑病的生物制剂主要是肿瘤坏死因子TNF－α拮抗剂，如依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗。这三大药物在国内的销售总额约7亿元，根据年用药金额20万元估算，每年约有3500例新增患者进行治疗。但超过一半的患者由于治疗效果欠佳或不能耐受药物副作用而无法从这三款药品获益。因此，近年来，IL-17和IL-23成为治疗的热门靶点。
IL-17是目前已发现的30余种白细胞介素之一，由CD4+T细胞分泌，是Th17细胞的主要效应因子。IL-17是一种主要由活化的T细胞产生的致炎细胞因子，可以导致炎症的产生。IL-17与受体结合后，可通过MAP激酶途径和NF-kB途径发挥其生物学作用。
IL-17A是银屑病发病的关键。其与受体的结合能够活化循环和皮肤中的免疫细胞，同时介导角质形成细胞的过度增殖，髓系树突状细胞的成熟，中性粒细胞和巨噬细胞活化及在皮损处聚集，导致了炎症的启动和传播，进而出现表皮结构的改变，发展为银屑病。
目前国外已上市的IL-17抗体有3个，分别为Cosentyx（secukinumab）、Taltz（ixekizumab）和Siliq（brodalumab）。Cosentyx由诺华开发，于2015年1月获得EMA批准，是全球首个上市的IL-17抑制剂。Taltz由礼来开发，于2016年3月获FDA批准。Siliq最初由安进（Amgen）研发，几经转手，2016年Valeant公司授权给Leo制药，2017年FDA批准其上市。其中，诺华的secukinumab（司库奇尤单抗注射液）已于2018年9月在国内获批上市，礼来的ixekizumab的国内上市申请正在审评中。
全球市场仍有较大空间，已上市产品快速放量。Cosentyx占据首发优势，上市首年销售额即达到约3亿美元，2018年销售额打到28.37亿美元，同比增长37%，仍在快速放量中。Taltz市场份额虽然不如first-in-class品种，但2018年销售额也达到9.38亿美元，同比增长68%，增长势头依然迅猛。据IMS数据估计，2019年全球抗银屑病药物市场规模将超过百亿美元，全球IL-17单抗市场仍有较大空间。
预计近两年暂无新品种上市，竞争格局良好。截至目前，国内外共有13家企业正在展开IL-17抗体的临床试验，主要适应症包括银屑病、脊柱炎、关节炎等自身免疫疾病。进展较快的有Biocad公司的BCD-085，其银屑病和僵直性脊柱炎适应症已进入3期临床阶段，原发性胆汁性胆囊炎也正在2期临床阶段，预计可在2021年完成临床试验。另外，Morphosys/杨森的CNTO-6785的银屑病适应症也已进入3期临床，预计可于2020年完成临床试验，同时，其类风湿关节炎及慢性阻塞性肺病适应症已完成2期临床。
公司的SHR1314在国内、澳洲和美国正在同时展开临床试验，是国内唯一进入临床阶段的IL-17抗体，另一家布局IL-17靶点的为康方生物，也已在美国获批临床。目前国内仅有诺华的secukinumab（司库奇尤单抗注射液）获批上市，尚未实现放量，恒瑞有望在上市后快速实现进口替代。
SHR-1314的销售峰值约为5.5亿元。根据公司在美国的临床进度，我们估计2024年左右SHR-1314有望上市。由于同适应症产品修美乐等在国外的年用药金额为20万元，我们按照10万元/年测算公司产品初上市时在国内的用药金额，上市三年后可能由于竞争对手的出现或纳入医保等原因按照8万元/年测算。前文已提到，依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗在国内的销售总额约7亿元，估算每年约有3500例新增患者进行治疗，但超过一半的患者无法从这三款药品获益，因此估算SHR-1314的存量病例为2000-3000例，新增病例为1500-2500例。由此，我们测算SHR-1314的销售峰值约为5.5亿元。
4.1、复盘公司历史，经历了仿制药龙头、创新+国际化交相辉映、创新加速三个阶段
成立49年，上市19年，公司一路稳步发展成为医药板块龙头：恒瑞医药前身为创建于1970年的连云港制药厂，2000年在上海证券交易所上市，是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和造影剂的供应商，也是国家抗肿瘤药技术创新产学研联盟牵头单位，建有国家靶向药物工程技术研究中心、博士后科研工作站。
公司在2005年成立了美国恒瑞，已在欧美日等境外市场获批上市伊立替康、苯磺顺阿曲库铵、多西他赛、卡泊芬净、右美托咪定、碘克沙醇、塞替派和磺达肝葵钠等品种，并与国外公司有多个品种的协议交易，同时在美国开展了多个创新药的临床试验。近年来，公司的国际化进程进一步加快。
复盘恒瑞从仿制药龙头到创新+国际化龙头的经过：我们对恒瑞的股价及成长进行了复盘。2007-2013年，公司主要靠仿制药品种拉动成长，同时布局创新药和制剂出口；2014-2018年创新与国际化交相辉映，进入收获期，股价有明显上涨趋势。未来依靠19K、吡咯替尼、PD-1、瑞马唑仑等品种使创新加速，拉动股价进一步攀升。
公司实际控制人为董事长孙飘扬，下属有19家子公司：公司目前最大的股东为江苏恒瑞医药集团有限公司，持股24.17%，其中，孙飘扬先生持股89.22%。董事长孙飘扬先生间接持股21.56%成为公司实际控制人。另外，西藏达远投资有限公司持股15.63%，香港中央结算有限公司持股13.03%。
公司下属19家子公司，分别负责投资、销售、研发、研发生产、进出口、原料、服务和工程，具有明确的分工。2017年新增上海原创药物研发有限公司与江苏盛迪医药工程有限公司，分别承担研发与工程责任。至此，公司负责研发的子公司增加到六家，并新增负责医药工程技术咨询与管理、医药设备与分析仪器及相应进出口业务等工程任务的子公司，公司的业务范围进一步完善与拓宽。
公司目前主要业务包括抗肿瘤、麻醉、造影剂、心血管和消炎药等，收入增长主要来自肿瘤药、造影剂和手术麻醉产品。
• 抗肿瘤药物是公司最核心业务，2018年营收73.95亿元（增速29.23%），收入占比达到43%，由于阿帕替尼新进国家医保目录等利好因素，创新药产品快速放量，肿瘤药品依然保持市场领先地位。未来受益于多款重磅产品的获批，恒瑞抗肿瘤业务收入将进一步提升，继续巩固龙头地位。
• 造影剂业务是国内龙头。公司造影产品2018年营收23.24亿元，同比增长22.67%，位列国内该领域市场占有率第一，同时也是公司营收增长最快的业务，预计未来将继续占据龙头地位。
• 麻醉产品快速增长。公司手术麻醉产品2018年营收46.53亿元，同比增长29.25%，继续保持稳定增长态势。由于麻醉药市场政策壁垒较高，竞争对手较少，竞争格局良好。未来公司还布局了甲苯磺酸瑞马唑仑、M6G注射液、美洛昔康混悬注射液等创新药，前两者均已进入3期临床，瑞马唑仑有望于2019年获批上市，有望进一步拉升麻醉药板块业绩，保持龙头地位。
• 其他主营业务的毛利率也均在70%以上，公司收入端情况良好。
公司目前在售的品种中有8个10亿级别大品种，4个5-10亿品种，以及多个5亿以下品种。这些产品将是公司近期营业收入的主要来源。
4.2、近年研发投入带来更多创新产出，四大新品拉动未来增长
公司2017年毛利率86.63%，净利率23.8%，近年来毛利率与净利率均保持较高水平，且呈现缓慢上升趋势。公司三费率基本保持稳定，2017年公司进行销售分线改革之后，销售费用率略有下降趋势。
管理费用率略有上升，主要是由于研发费用的上升所导致。研发开发费占比管理费用59%，且2017年研发投入同比上升近50%，达到17.59亿元，为A股上市公司中最高。自2014年以来，研发费用占营业收入比例持续上升，2017年已达到12.71%。2017年公司研发人员数量已达到2167人，同比增长14.58%。公司对研发的重视可见一斑。
经过多年的研发费用投入，公司已经跨过III期临床数量增加的节点，进入创新品种获批的临界点，以其强大的销售能力，必然拉动未来收入的增长。
19K、吡咯替尼、PD-1、白蛋白紫杉醇四大新品2019年销售收入合计有望超过25亿，2021年有望达到65亿，拉动未来恒瑞收入端提速15%以上。2019年有望上市的其他创新药品种销售峰值均有望超过10亿元。公司进入研发收获期，近几年的研发投入将带来更多创新产出。
4.2.1、PD-1靶点抑制剂是肿瘤免疫疗法的重磅炸弹
PD-1靶点抑制剂是肿瘤免疫疗法的重磅炸弹，理论上适用于各种类型的肿瘤。已有5种PD-1/PD-L1抑制剂在全球上市获批适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌等等。2017年Keytruda销售额为38.09亿美金、Opdivo销售额为49.48亿美金，Tecentriq销售额为4.87亿美金，三者合计接近100亿美金。据Frost&Sullivan预测20224年PD-1可达到至430亿美元规模。
公司的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗于2018年4月用霍奇金淋巴瘤的II期数据申报生产纳入优先审批。2019年获批。
国内每年肺癌发病人数73万，其中非小细胞肺癌占比80%左右；肝癌每年发病人数约39万人；食管癌每年发病人数约为28万人；其余适应症黑色素瘤、鼻咽癌及经典型霍奇金淋巴瘤每年发病人数加起来在5万人左右，PD-1仅在国内的受众人群总和已超过145万人。
目前已有四家公司的产品在国内获批上市，除了O药与K药之外，还有国产君实生物的特瑞普利和信达生物的信迪利。特瑞普利在国内的定价约为10万元/年，仅约为进口产品的三分之一，PD-1单抗在国内市场将打响价格战。
因此，简要复盘PD-1/PD-L1欧美市场的上半场竞赛，投资者最应关注的是大适应症注册性临床的关键试验数据。
• 适应症大小>适应症多少
• 从末线向一线推进的过程中，关键试验的设计和关键试验的数据很重要，极大的影响股价（Checkmate-026试验宣布失败的当天，施贵宝股价损失惨重，而默沙东因为Keynote-042试验一日暴涨150亿美金市值，罗氏与阿斯列康也搭顺风车市值分别增长30和60亿美元）
欧美市场竞争要素浅析：下半场竞赛集中在联用拓展上，主要关注临床生存获益情况
• 联合用药的拓展包括联合化疗、联合靶向药（大分子、小分子）、联合免疫治疗（CTLA-4）等；
• 目前已有四种PD-1/PD-L1药物联合治疗FDA获批，其中Nivolumab+Ipilimumab为两个免疫药物联合治疗，Pembrolizumab获批组合药物均为化疗药物，Atezolizumab是四药联用（PD-L1药物+抗血管生成药物+化疗药物）；
• 今年纽约癌症研究所发表在NatureReviewsDrugDiscovery上的文章提到，2018年针对PD-1/PD-L1药物临床试验有2250项，比2017年增加了748项，在这些临床试验中，组合疗法占大多数，涉及240个靶点，1716项研究。最常见的联合治疗包括免疫检查点抑制剂联用、联合放化疗、靶向治疗及抗血管生成治疗。从联合靶点类别来看，CTLA-4、VEGFA、IDO1、PARP等最为热门，尤其是PARP抑制剂备受瞩目。
国内与欧美的疾病谱有较大差异，会导致国内临床开发策略不同：
• 美国除肺癌之外，其他癌种比例均比较小；
• 国内除了肺癌之外，胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌等消化道肿瘤同样高发，胃癌、肝癌占比明显高于欧美；
• 因此肺癌依旧是重中之重，但消化道肿瘤不可忽视。但考虑到消化道肿瘤属于经济不发达地区高发瘤肿，医保的支付显得尤为关键。
除了疾病谱之外，中国市场还有其他独特之处：
• 目前药品的推广还是强销售主导，正在慢慢向学术主导转变；
• 目前的新药上市路径中的主要临床指标还没有像欧美那样严格（临床设计相对简单，考量标准也少，会出现同一适应症批准几家的情况，所以这种模式下销售又显得格外重要）；
• 超适应症用药还是比较普遍的（医保外药物尤其明显），但医保内药物的适应症限制日趋严格；
因而我们初步判定，像欧美那样大适应症一线用药被一家占领之后其他家难以追上的局面在中国可能不会出现，国内市场竞争要素会比国外更加复杂。
500亿的市场，足够容纳多家企业，但目前头部格局基本形成，对再往后的国内企业要求和难度加大。
• 目前已批准施贵宝和默沙东2家进口，君实、信达、恒瑞3家国产，再算上后续的进口厂家罗氏和辉瑞、国产NDA阶段的百济神州、临床II期的、康方生物（天晴合作）、科伦药业、基石药业、誉衡药业等，未来预计第一+第二梯队会有超过10家PD-1/PD-L1上市；
• 目前在II期临床之前的第三梯队企业相对来说压力较大。（临床资源越来越少、审批时间更长、审批难度加大、医保支付端紧张）。
目前，第一梯队企业完成市场准入，2019年正式开启销售的竞争，同时在适应症方面的拉锯战才刚刚开始。
• 中短期来看，外企占据了时间先发优势，品牌优势，适应症优势（外企获批了肺癌，而国企为黑色素瘤/淋巴瘤）。国内企业价格相对亲民；
• 中短期来看，各家产能够2019年使用，后续也有产能扩张计划；
• 中短期来看，销售能力依然是推广和占市场份额的重要武器，因而传统大药企优势更为明显。
中长期来看，国内PD-1的竞争格局将由综合实力决定
• 适应症拓展和联合用药：未来中国市场将更趋于规范化，超适应症用药会逐步减少，适应症拓展和联合用药的布局显得尤为重要；
• 医保谈判：目前几个药品都还没有进入医保，大适应症纳入医保后销售会出现拐点。目前第一轮PD-1医保谈判恒瑞和百济神州可能无法赶上，但是其他企业也是小适应症，主要还是看大适应症的医保谈判情况；
• 成本和价格：当第二梯队企业也加入销售竞争之后，有可能会有比较激烈的价格竞争，届时成本控制能力也非常重要；
• 销售能力：仍然是重中之重。
我们认为远期来看恒瑞仍将拿下国内PD-1最大市场份额，基于以下几点：
• 临床布局广：恒瑞医药在大适应症和联用药方全面领先；
• 综合能力强：恒瑞在销售队伍、医生覆盖、临床资源等方面固有优势明显，综合实力强劲；
• 关于副作用：恒瑞为患者带来的获益大于其毛细血管增生的副作用。市场普遍比较纠结毛细血管增生，但毛细血管增生是不致死的，更应该关心与死亡相关的更严重副作用（心肌炎、肺炎等等副作用对肿瘤患者来说可能就是致死的）；
• 关于定价：表观看比较贵，按照临床方案2周一次，年用药金额50万，但未考虑赠药，预计赠药后年用药金额可能和信达差不多（20万以内）。恒瑞高定价一方面为后续医保谈判留出空间，另一方面定价为国产最贵也彰显公司对产品的信心。恒瑞PD-1+阿帕替尼在美国开展III期临床，未来有可能谋求美国上市，国内定价也是为之后美国定价做铺垫。
霍奇金淋巴瘤、食管癌和肝癌适应症预计2019年获批，肺癌预计2020年。保守测算2019-2021年收入为6亿、12亿、18亿。实际推广中，适应症更广泛。
4.2.2、吡咯替尼是潜在bestinclass药物，3年有望达到20亿销售峰值
吡咯替尼是一种EGFR/HER2小分子抑制剂，该药品可用于治疗HER2表达阳性的晚期或转移性乳腺癌、非小细胞肺癌及胃癌，是潜在bestinclass药物。其中乳腺癌适应症基于II期临床试验获得的疗效和安全性数据，CFDA同意受理其有条件上市的申请，并纳入优先审批，并已于2018年8月获批上市。另外非小细胞肺癌适应症正在进行二期临床，胃癌适应症在进行一期临床。
目前国外已上市的同类产品EGFR/ERBB2抑制剂有2个，商品名分别为Tykerb®（甲苯磺酸拉帕替尼片）和Gilotrif®（马来酸阿法替尼片），全球销售额分别为1.5亿美金和3.4亿美金。Tykerb®由葛兰素史克公司开发，最早于2007年3月获FDA批准，是第一个上市的EGFR/ERBB2抑制剂，规格为250mg，在国内已进口上市，并且通过价格谈判进入医保目录。Gilotrif®由勃林格殷格翰公司开发，最早于2013年7月获FDA批准，规格为20mg、30mg和40mg。
按照每位患者400mg/天计算，一个月2.5万元，考虑3+3赠药政策，一个月花费1.25万左右，年花费15万。若渗透率达到10-15%，吡咯替尼三个适应症合计峰值销售有望达到30亿元，实际放量情况可能更快，可能3年就达到20亿以上的峰值销售，对应病人1.5万人。
4.2.3、白蛋白紫杉醇有望成为10亿级别品种
紫杉醇是一种经典的微管蛋白抑制剂，可以抑制肿瘤细胞分裂，属于极其常用的临床肿瘤化疗药物。经过改良后的白蛋白结合型紫杉醇有效降低了不良反应，增强了给药的便捷性，提高了疗效，适用于多种晚期及转移后的肿瘤治疗。
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）由美国阿博利斯生命科学公司开发，最早于2005年1月在美国获FDA批准上市，2008年进入中国，目前国内在售的厂家只有原研。公司申报的适应症有乳腺癌、胰腺癌、胃癌和非小细胞肺癌，并于2017年6月因“首仿品种”为由进入优先审评。
恒瑞和齐鲁17年6月同时纳入优先审批，均已获批且纳入药品名录（视同通过一致性评价），目前还有石药集团、正大天晴等5家企业注册申请。国内原研2009年进入中国，销售情况一般，原因主要是单价高（5800元/支，每次化疗5支）。
公司产品的第一个适应症转移性乳腺癌已于2018年9月获批上市，保守测算2018-2020年收入为0.45亿、2.25亿、4.5亿，后续适应症预计2020-2021年获批，考虑到目前已经是原研、石药、恒瑞三家竞争，转移性乳腺癌适应症渗透率调整的较低。基于恒瑞销售能力强等因素，实际放量情况可能更快。
4.2.4、硫培非格司替代短效集落刺激因子，也是10亿级别大品种
硫培非格司亭即HHPG-19K，是公司首个进入优先审评的生物创新药，也是公司创新药产品线中的下一颗瞩目的明珠，其意义和市场前景不亚于阿帕替尼，于2018年5月获批上市，上市后有望成为公司继多西他赛、阿帕替尼、阿曲库铵、右美托咪定、碘伏醇之后下一个10亿级别以上的大品种。
目前全球市场来看，G-CSF规模已突破60亿美金，Amgen一家独大，以长效为主，占据80%以上市场份额，短效逐步被替代，长效规模基本维持稳定，2017年销售额达到45.34亿美金。
国内短效G-CSF仍有60%以上市场，群雄割据。2017年国内长效G-CSF样本医院规模4.49亿，增速256.08%、短效G-CSF样本医院规模8.28亿，增速-5.04%。
国内长效爆发式增长，由齐鲁石药平分秋色，替代短效潜力巨大。国内长效G-CSF目前只有两家公司生产，包括石药集团的津优力和齐鲁制药的新瑞白，我们推测未来5年，长效G-CSF将不断完成对短效G-CSF的替代，整体长效G-CSF市场有望超过50亿，公司的19K优势在于其为创新药，而齐鲁和石药的为仿制药，在国家鼓励创新的大环境下，有望得到政策的支持和倾斜，如市场准入快，通过谈判进入医保等。另一方面，在临床疗效和学术推广方面19K也有自己的特点，如升白效果好。19K获批后，依托其强大的销售体系，有望借助长效对短效的替代趋势通过几年的时间将成长成为10亿级别甚至15-20亿级别大品种。
4.3、万人销售团队+三大营销特色增强销售实力是公司未来增长的保障
公司营业收入与归母净利润均保持快速增长。2018年营业总收入达到174.18亿元，同比增长25.89%；归母净利润40.66亿元，同比增长26.39%。Q1-Q4业绩增速分别为16.95%、26.09%、32.85%、29.79%，三四季度业绩提速明显。公司在32亿利润体量基数，且18年研发投入26.70亿（+51.81%），同时计提了股权激励费用3.12亿的情况下，仍有超过26%的业绩增速，超市场预期（剔除股权激励费用后归母净利润增速33.19%，剔除股权激励费用后扣非净利润增速29.69%）。
营收的快速增长离不开公司销售水平的上升。公司正在组建万人销售团队，2017年销售人数已达到8461人，人均销售收入超163万元，恢复增长趋势。销售分线改革与万人销售团队建成，同时也为公司将来产品放量做足准备。
公司营销具有三大特色：
销售网络全面覆盖。目前恒瑞的销售网络遍及全国各地，主要大中城市均设立有办事处，构建“重点城市为基础辐射周边，从中心城市渗透到县城”的销售网络。同时，恒瑞在国内医疗体系中人脉颇广，与全国几百家三甲医院建立了长期稳定的业务合作关系。
基层渗透做得好。越往基层渗透，人均单产是越低的，公司在万人和基层渗透的基础上还能做到人均163万的单产，说明向下渗透的部分也做的非常好，体现销售队伍的精细化管理。
产品分类营销提高营销专业化程度，分线助力新品放量。此前市场放量突出的创新药阿帕替尼已经从抗肿瘤线中独立出来，单独成为一条销售管线。未来恒瑞其他重磅产品或许也将效仿阿帕替尼的销售模式，即上市初期经过成熟销售管线的孵化，待放量成熟后开辟单独销售管线。
同时有子公司专门负责销售。“江苏科信”前身为恒瑞医药1988年设立的新药销售科，主要从事公司抗肿瘤药品、特色输液、造影剂、心血管类药品的批发销售。“江苏新晨”承担集团生产的麻醉、镇痛、肌松、镇静、呼吸、抗生素、神经系统胃肠营养等系列产品的市场推广，是我国手术用药系列产品的主要供应商之一。
公司各业务主要产品都有较高市占率。在售的主要仿制药品种基本实现了进口替代，市占率位于国内企业首位，基本上等于其他所有国产企业的总和，体现其销售执行力强。
七氟烷、多西他赛、阿曲库铵海外获批，国内仿制药板块利润占比将降低。七氟烷、阿曲库铵均在公司国内麻醉线中，均为10亿级品种，增速逐渐保持稳定。2018年七氟烷增速20%左右，阿曲库铵增速也超过20%。多西他赛在公司肿瘤产品线中属于成熟期现金流产品，但有2018年分线改革后老品种有提速，公司年报披露销量增速超过20%。预计七氟烷、阿曲库铵、多西他赛等制剂未来有望受益于海外认证的质量优势，尤其是多西他赛，有望通过不断增加市场份额实现进一步增长。
4.4、海外市场逐步打开，后续品种逐步进入收获期
公司制剂出口进展顺利，海外市场逐步打开。目前主要海外收入来自于环磷酰胺。从2018年至今恒瑞有五个ANDA获批（地氟烷、噻替哌、磺达肝癸钠、托伐普坦片、盐酸右美托咪定氯化钠输液）。根据DMF产品线推断恒瑞申报产品线中卡培他滨、卡泊芬净等产品有望于19-20年获批，新品种有望加快海外业绩增速。
目前公司共有13个品种在美国获批，大多数为注射剂，竞争格局较好壁垒较高，未来新获批ANDA陆续开始销售，有望贡献利润弹性。同时醋酸卡泊芬净和地氟烷也已获批在欧盟上市销售，制剂出口已经覆盖主要肿瘤药成熟品种，未来公司将持续推进后续品种进入国际市场。
政策倾斜鼓励制剂出口，反哺国内助力业绩增长。近两年国家出台的多项医药政策利好公司制剂出口，包括一致性评价、优先审评、招标质量分层等，预计随着一致性评价覆盖范围扩大，国际化品种将享受提前获得市场准入资格，在一致性评价方面享有先发优势，制剂出口有望反哺国内业务。
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（报告来源：国盛证券）
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