医药生物行业深度报告：寻找未被满足的临床需求（5），RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗.pdf

研究目的与背景

本报告为国信证券医药生物行业深度报告系列第五篇，聚焦RAS抑制剂在未被满足的临床需求中的治疗潜力，系统梳理该靶点在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌三大核心瘤种的研发进展与竞争格局。

核心靶点与流行病学

RAS是小GTP酶家族分子开关，KRAS突变占肿瘤RAS突变的约八成五。非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌为三大主战场，KRAS突变比例分别约三成、四成和九成；常见突变类型为G12C、G12D、G12V。RAS抑制剂按覆盖范围分为特定突变抑制剂、pan-KRAS抑制剂和pan-RAS抑制剂；按机制包括共价RAS(off)抑制剂、非共价抑制剂、RAS(on)分子胶及PROTAC等。

胰腺癌：治疗指南有望改写

胰腺导管腺癌预后极差，标准治疗总生存期不足一年，五年生存率仅约三至五个百分点，约九成携带KRAS突变。全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在二线三期临床中总生存期较化疗翻倍，无进展生存期和客观缓解率均显著优于对照组；一线单药或联合化疗的早期数据同样优异，已启动一线及辅助治疗多项三期临床。该药物与PRMT5抑制剂vopimetostat联用在MTAP缺失患者中缓解率超过九成。此外，pan-KRAS抑制剂JAB-23E73、KRAS-G12D分子胶zoldonrasib、KRAS-G12D PROTAC setidegrasib等均进入注册性临床阶段。

非小细胞肺癌：二代产品冲击一线

KRAS突变发生率约两成至两成五，G12C为最常见亚型且是唯一有靶向药获批的类型。一代KRAS-G12C抑制剂sotorasib和adagrasib已获批二线，但与PD-1联用肝毒性显著。二代产品Divarasib、Calderasib、Olomorasib等分子优化后选择性提升，均已进入联合K药一线治疗的注册性临床，Divarasib已头对头战胜一代产品。pan-RAS抑制剂daraxonrasib针对G12C以外突变启动二线及以上注册性临床，形成差异化布局。

结直肠癌：联合策略成关键

RAS突变约占四成至四成五，患者预后差且对EGFR单抗原发耐药。KRAS抑制剂单药响应率低，KRAS-G12C抑制剂联合EGFR单抗已获批后线。二代产品Calderasib启动联合西妥昔单抗和化疗的一线三期临床，daraxonrasib联合KRAS-G12C抑制剂在后线展现一定潜力。

投资建议与风险提示

建议关注RAS抑制剂开发进度领先企业及pan-RAS抑制剂潜在联用搭档，包括劲方医药、加科思。风险提示涉及临床数据不及预期、商业化不及预期及技术升级迭代风险。