免疫逃逸与免疫时长是新冠疫苗面临的两大挑战：
1） 全球目前共有 4 类 VOC，三期临床数据显示对疫苗的冲击 Beta 株>Gamma 株/Delta 株>Alpha 株，其中 Delta 株因传染性强（病毒载量高、排毒时间久、突破病例病毒载 量相近）与免疫逃逸已成为全球流行毒株；
2） 康复者血清与疫苗接种者血清的中和抗体在前八个月以半衰期约 90 天的速度衰减，其 中老年人衰减更加严重，研究显示 mRNA 疫苗保护效力随时间有下降趋势。
新冠病毒：从大流行转为局部流行
高福院士在《Editorial: COVID-19: A Year Long and Beyond?》中表示 2021 年面临的诸多 不确定性包括新冠病毒的全球大流行可能转为长期流行或局部流行。近九成科学家认为新冠病毒会从大流行转为局部流行，免疫逃逸与免疫时长是主要原因。
基于对 HCoV 百年流行史的观察（冠状病毒在婴幼儿/老年人中易于引发季节性感染、平均 1~3 年再感染、感染通常为轻症或无症状但对于老年人可能致命），Moderna 公司认为新冠疫情分为三大阶段，且在不同阶段疫苗研发方向略有差别：
1） 2020 年全球大流行，疫苗研发集中于野生毒株；
2） 2021~2022 年变异株大流行，疫苗研发集中于削弱效力的变异毒株；
3） 2023 年后局部/季节流行，疫苗研发集中于多价并保护高危人群（婴幼儿/老年人）。
新冠疫苗：中和抗体与保护效力的关联性
基于已上市疫苗的早期临床数据与三期保护效力，可以观察到：
1） 疫苗接种者的中和抗体相对于康复者血清的倍数越高，三期保护效力越高；
2） 康复者血清倍数越低，疫苗保护效力下降得更快，提示三期数据越差、保护时长越短、 应对变异毒株越差。
挑战之一：变异毒株
目前 VOC（重点关切毒株）共有 4 类，其中 Alpha 株传播性强但对疫苗冲击较小，Beta 株、Gamma 株、Delta 株均体现出高传播性与疫苗逃逸。Delta 株不同于其他毒株（病毒 载量高、病程短、突破感染病例传染性强、疾病更严重），已成为全球流行毒株。
早期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta 株>Gamma 株≈Delta 株>Alpha 株。
1） 疫苗接种者血清对变异毒株的中和抗体水平可作为参考；
2） 相对原始毒株，中和抗体越低（下降倍数越大）、疫苗潜在的保护效力越差；
3） mRNA-1273 对一系列毒株测试结果显示，Alpha 株中和能力几乎不变（提示疫苗保护 效力不变），Beta 株、Gamma 株、Delta 株中和能力分别下降 7~8 倍、3 倍、2 倍；
4） 中国疫苗对变异株的中和数据与 Moderna 类似。
三期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta 株>Gamma 株/Delta 株>Alpha 株。
1） 多国 RCT 试验显示疫苗对 Alpha 株保护效力基本持平，对疫苗威胁不大；
2） Beta 株对疫苗的挑战较大，保护效力从 75~95%下降至 50~70%甚至更低；
3） Gamma 株数据较少，但 Janssen 数据显示好于 Beta 株；
4） Delta 株数据尚不确定，RCT 数据显示疫苗保护效力依然较高，但真实世界存在显著的 突破性感染。
Delta 株：传染性与毒力增强，疫苗保护效力下降但仍有效
Delta 株：传染性与毒力显著增强。
1） 高病毒载量（viral load）：CT 值越低表示体内病毒载量越高，Delta 株突破感染病例的 CT 值（n=47，中值 16.5）低于非 Delta 株突破感染病例（n=2，中值 19）。
2） 长排毒时间（duration of shedding）：在 CT 值≤30 的持续时长上，Delta 株中位数 18 天 vs 原始毒株 13 天。
3） 突破感染病例与未接种疫苗者的病毒载量相似：马萨诸塞州数据显示疫苗接种者的病毒 载量（n=80，CT 中值 21.9）与未接种者（n=65，CT 中值 21.5）相近。
4） 致病严重：加拿大数据显示 Delta 株的症状显著严重，住院、ICU、死亡的 aOR 分别 为 2.20、3.87、2.37。
Delta 株：疫苗保护效力下降但仍然有效。相对于原始毒株，BNT162b2 两针免疫对 Delta 株的有症状保护效力从 93%下降至 83%~87%。
Delta 株：接种疫苗显著减轻症状、缩短病程。
1） 新加坡国家传染病研究中心开展接种 mRNA 疫苗对于预防 Delta 突变株的真实世界突 破性感染队列研究；
2） 减轻症状：无症状感染接种者 28%显著高于未接种者 9%，发展至肺炎接种者 22%显 著低于未接种者 53%，发展至吸氧接种者 3%显著低于未接种者 21%；
3） 缩短病程：CT 值升至 30 以上，接种者 8~9 天显著低于未接种者 14~15 天。
挑战之二：保护时长
中和抗体在第一年随时间显著衰减，老年人衰减严重。
1） 康复者血清中和抗体在 6~8 个月显著衰减，半衰期约 90 天，随后相对平稳。
2） 疫苗接种者血清中和抗体在成年人群 8 个月衰减至 17%（半衰期约 90 天），老年人衰 减严重、8 个月衰减至 8%（半衰期约 60 天），后续尚无跟踪数据。
合理推测：随着时间推移，疫苗保护效力降低，初始效果越差的疫苗保护效力下降得越快。
Pfizer-BioNTech 疫苗保护效力随时间有下降趋势。
1） 四期临床研究显示，BNT162b2的保护效力从前 2个月的 96%下降至 4~6个月的 84%；
2） 以色列卫生部数据显示，BNT162b2 的保护效力从 2~3 个月的 79%下降至 5~6 个月的 16%，考虑到以色列感染多为 Delta 毒株、该 RCT 数据可视为对 Delta 毒株的保护效 力，但该数据尚未发表至学术期刊、仍须观察。
中国加强免疫势在必行：
1） 与海外广泛接种的两剂法 mRNA 疫苗相比，中国广泛接种的两剂法灭活疫苗对重症/死 亡的保护效力相近，但对有症状感染的保护效力稍低；
2） 以色列、英国、德国等发达地区已明确对高危人群接种加强针；
3） 变异毒株、抗体衰减、流感季等因素均可能加大防控难度；
4） 中国的序贯免疫与加强免疫研究有序开展，我们认为 mRNA、病毒载体、重组亚单位、 灭活等技术路径均有序贯免疫的潜力。
序贯免疫：必要性与可行性
中国已上市或应急使用 3 类疫苗（灭活、腺病毒载体、铝佐剂蛋白），其体液免疫、细胞免疫、不良反应存在差异。不同疫苗优势互补，存在序贯免疫的必要性。
原始抗原效应（original antigenic sin，OAS）是指个体首次感染的病毒株会在免疫系统上 留下永久性痕迹，影响甚至支配后续感染的同类型病毒株的免疫反应，产生针对原始病毒 株的抗体在任何时候保持最高水平，而针对后续病毒株的免疫反应减弱的效应。
序贯免疫存在先例。序贯治疗广泛应用于疾病治疗，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤 药物等。疫苗领域也存在序贯免疫的先例，如脊灰疫苗、埃博拉疫苗（不同病毒载体）等。
海外的临床探索
异源加强：ChAdOx1+ BNT162b2
病毒载体初免+mRNA 加免：加免后中和抗体提升近 40 倍，变异毒株应对效果更佳
1） 接种程序：一剂 ChAdOx1（基础免疫），一剂 BNT162b2（加强免疫），间隔 8 周；
2） 加强免疫：接种第一针疫苗约 5 周后，中和抗体中值 74（范围 20~552，仅 12/35 人测 出），接种第二针疫苗 2 周后，中和抗体中值大幅提升至 2744（范围 209~8985）；
3） 变异毒株：序贯免疫者血清对 B1.1.7、B.1.351、B.1.617 等变异毒株（VZV 假病毒） 的中和活性均优于两剂 mRNA 疫苗。
Com-COV 试验：病毒载体初免+mRNA 加免呈现高中和抗体与强细胞反应。
1） 接种程序：ChAdOx1 与 BNT162b2，间隔 4 周；
2） 体液免疫：BNT/BNT 与 ChAd/BNT 相近，优于 BNT/ChAd、优于 ChAd/ChAd；
3） 细胞免疫：ChAd/BNT 最优。
同源加强：mRNA-1273、BNT162b2、ChAdOx1
Moderna 加强免疫：加强后中和抗体提升 3 倍，应对 beta/gamma 显著增强
1） 接种程序：完成两针 mRNA-1273，间隔 6~8 月加强免疫；
2） 检测方法：假病毒中和抗体；
3） 基础免疫后接种者血清从 1565 下降至 198，对 beta、gamma 毒株中和能力降至 27、 30，其中近一半接种者血清检测不到变异毒株的中和抗体；
4） 加强免疫后接种者血清大幅提升至 4588（接近基础免疫后 3 倍），应对变异毒株能力大 幅增强。
5） 公司布局三条加强针路线：i）mRNA-1273（野生毒株）；ii）mRNA-1273.351（南非 beta 变异株）；iii）mRNA-1273.211（野生毒株+beta 变异株二价混合疫苗）
Pfizer-BioNTech 加强免疫：加强后中和抗体提升 2~4 倍，应对 beta/delta 显著增强
1） 接种程序：完成两针 BNT162b2，间隔 6 月以上加强免疫；
2） 检测方法：真病毒中和抗体；
3） 原始毒株：完成两针接种后中和抗体持续下降，8 个月后 18~55 岁人群中和抗体下降约 6 倍、65~85 岁人群下降约 13 倍，以基础免疫后 1 周作为基数，加强免疫 1 周后增长 2.4~3.5 倍、1 个月后增长 3.8~4.3 倍；
4） 基础免疫后接种者针对 Beta 变异株中和抗体下降 3.3~3.7 倍、针对 Delta 变异株中和 抗体下降 1.3~1.6 倍，加强免疫后产生均更强保护力。
ChAdOx1 疫苗加强免疫：加强显著增强抗体水平
1） 接种程序：第一剂平均间隔 44 周接种第二剂，再间隔 8~16 周接种第三剂
2） 检测方法：tIgG ELISA
3） 加强免疫后 S 蛋白抗体水平提高 6 倍
4） 变异毒株：接种第三剂疫苗后疫苗者血清对 Alpha、Beta、Delta 突变株中和活性增强
中国的临床探索
异源加强：灭活/rAd5/rRBD
小鼠试验：rAd、rRBD、mRNA 具备序贯免疫的潜力
1） 体液免疫：序贯接种 rAd、rRBD、mRNA 产生更高水平的抗体。
2） 细胞免疫：rAd、mRNA 相对更强。
灭活初免+腺病毒载体加免：Ad5 载体加强效果优于灭活
1） 接种程序：一剂或两剂灭活疫苗（基础免疫），一剂 rAd5（加强免疫），间隔 4 周；
2） 检测方法：Elisa IgG 抗体；
3） 在两针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针 Ad5 载体疫苗的免疫反应优于加强免疫一针 灭活；
4） 在一针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针 Ad5 载体疫苗的免疫反应优于两针灭活；
5） 序贯免疫后 14 天可见抗体水平可达高峰。
腺病毒载体初免+重组亚单位加免：间隔 8 周更优，亚单位加强与腺病毒加强效果相当
1） 接种程序：一剂 Ad5 载体疫（基础免疫），一剂亚单位疫苗（加强免疫），间隔 4/8 周；
2） 检测方法：真病毒中和抗体；
3） 不良反应：加强免疫后的不良反应发生率低于首针疫苗免疫；
4） 中和抗体应答 D0/D56 免疫程序优于 D0/D28 免疫程序；
5） 在一针 Ad5 载体疫苗的基础上，加强一针亚单位疫苗，14 天后可观察到中和抗体水平 高峰；
6） 一针 Ad5 载体疫苗+一针亚单位疫苗，与 D0/D56 两针 Ad5 载体疫苗中和抗体水平相当。
同源加强：Ad5、灭活
康希诺加强免疫：1 剂注射+1 剂吸入显示高水平的体液与细胞免疫
1） 接种程序：基础免疫（1 剂注射）间隔 28 天加强免疫（1 剂吸入）；
2） 检测方法：真病毒中和抗体；
3） 以吸入剂间隔 28 天加强免疫，中和抗体相较于基础免疫增长 4 倍。
科兴生物加强免疫：间隔 6 个月加强中和抗体增长 3~6 倍
1） 接种程序：完成两针克尔来福（间隔 2 周或 4 周），间隔 1 个月或者 6 个月加强免疫；
2） 检测方法：真病毒中和抗体；
3） 中和抗体衰减显著：完成基础免疫 180 天后中和抗体从 26~49 下降至 4~7；
4） 加强免疫间隔 6 个月显著优于 1 个月：间隔 1 个月加强免疫中和抗体基本持平，间隔 6 个月加强免疫中和抗体相较于基础免疫增长 3~6 倍。
新剂型研发
粘膜免疫存在多种路径。多种病原体可通过粘膜感染人体，如定植于上皮表面的霍乱弧菌、 大肠杆菌，如感染上皮的轮状病毒、流感病毒，如局部感染固有层的志贺氏菌、鼠伤寒沙门氏菌，如感染肠道粘膜的 HIV、伤寒沙门氏菌。粘膜免疫路径包括 1）粘膜浆细胞产生二 聚体 IgA，防止粘膜侵袭；2）粘膜 IgG 通过局部有孔毛细血管扩散，中和抗原；3）细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀死感染细胞。
鼻喷流感疫苗的商业化表现相对平淡。
1） AstraZeneca 旗下 MedImmune 研发鼻喷流感减毒疫苗 FluMist 于 2003 年在美国首次 被批准用于 5~49 岁人群，由于价格偏高、无法覆盖老年人等原因商业化不成功， 2013~14 年流感季 FluMist 显示无法保护 H1N1 病毒、美国 ACIP 取消对其推荐，此后通过更换毒株在 2018~19 年流感季重新进入美国 ACIP 推荐名单，2020 年全球销售额 约 3 亿美金、低于注射用的裂解疫苗。
2） Berna Biotech（Unlisted）研发灭活鼻内流感疫苗于 1997 年在瑞士获批，上市后发现 与罕见的贝尔麻痹（暂时性面瘫）关联，可能与其大肠杆菌不耐热肠毒素佐剂、鼻腔与 大脑连接等因素相关，后于 2002 年停产。
Altimmune 鼻喷新冠疫苗：动物数据优秀但人体一期免疫原性较弱，已终止。
1） Altimmune 开发基于 Ad5 载体的单剂鼻喷新冠疫苗 AdCOVID；
2） AdCOVID 在临床前展现优异结果，包括高水平的血液中和抗体与粘膜 IgA 抗体、肺部 与脾部的细胞免疫、100%的攻毒保护等。
3） AdCOVID 一期人体临床数据显示，各组免疫原性均低于预期，尽管部分接种者检测到 中和抗体、但反应程度与占比显著低于其他 EUA 疫苗，Altimmune 决定终止研发。
康希诺雾化吸入 Ad5 新冠疫苗：两剂雾化吸入与单剂注射相近，吸入剂序贯接种意义更大。
1） 间隔 4 周两剂吸入效果与单剂注射无显著差异；
2） 吸入剂第一剂不良反应显著低于注射剂，但吸入剂第二剂不良反应与注射剂无显著差异。
全球非注射剂新冠疫苗已有 15 款进入临床试验，技术路径主要为病毒载体，给药途径主要为鼻喷。中国企业主要是康希诺、万泰生物。
预计中国疫苗企业 2021~2022 年面临广阔市场机遇：
1） 中国疫苗接种计划 3Q21 集中于未成年人与老年人，随着序贯研究结果出炉，预计 4Q21 前后启动加强免疫，为 mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等带来 150~300 亿元的 利润空间；
2） 全球疫苗供应高度不均衡，中印两国以外中/低收入地区 38 亿人口接种率偏低，中国疫 苗在国内供需均衡后，将依靠价格优势、运输优势、安全性优势于 2H21 起深度参与全 球市场，假设市占率 25%则面临 300~600 亿元的利润空间；
3） 企业加速变异毒株疫苗研发，预计 4Q21 前后陆续进入临床，有望参与中国的加强免疫与海外的出口市场。
中国市场：政府推行加强免疫
中国新冠疫苗接种计划 3Q21 关注点在于未成年人与老人，4Q21 关注点将从“应接尽接”转向“理想免疫”，随着加强免疫试验结果出炉，4Q21 前后中国或将开展大规模的加强免疫计划，mRNA、病毒载体、重组亚单位、灭活等面临 10 亿剂次的市场。
更新升级：研发变异毒株疫苗
企业纷纷利用技术平台布局 Beta、Gamma、Delta 等变异毒株的研发，预计中国 4Q21 前后将陆续有变异毒株疫苗推入临床。
全球市场：以性价比供应全球
全球疫苗供应高度不均衡，庞大人口接种率低。
1） 高收入地区通过预采购提前锁定大量疫苗，快速实现群体接种，并计划推行加强免疫。
2） 中印两国作为人口超 10 亿的大国，执行本土化的生产与接种。
3） 中高收入地区约 11 亿人口，接种率偏低。
4） 中低收入与低收入地区约 26 亿人口，接种率极低，美国卫生政策组织 KFF 预测低收入国家至少要到 2023 年才能实现实质性的保护水平。
预计 2H21 起中国疫苗将参与全球供应。
1） 随着中国与高收入地区加速接种，新冠疫苗将于 3Q21 供求关系接近均衡，中国疫苗与 mRNA 疫苗将于 2H21 起参与全球市场。
2） 中国疫苗单人份定价在 10~15 美金，相较于 mRNA 疫苗具备价格优势与运输优势，相 较于病毒载体疫苗具备安全性优势。
中国新冠疫苗出口已起步，目前大部分为灭活，未来病毒载体、重组蛋白将全面开花。中国海关总署数据显示，我国人用疫苗出口金额逐月攀升，1H21 出口货值达到 325 亿元。从发货地区看，主要集中于北京（1H21 发货约 300 亿元）、预计主要为国药中生与科兴生物。 从采购地区看，前三大地区为印度尼西亚、阿联酋、巴西。
保护效力不达预期：目前部分新冠疫苗尚无三期保护力数据，同时序贯免疫仅有部分临床 数据，存在研发失败的风险。
定价发生重大变化：中国医保局负责新冠疫苗的定价与采购，随着疫苗工厂的规模经济与 疫苗产品的供求变化，中国可能动态调整疫苗定价，如谈判降价则对业绩产生负面影响。
出口市场格局恶化：海外主流应用 mRNA 疫苗，目前高收入地区基本垄断 mRNA 需求，据此中国疫苗在非高收入地区拥有广阔市场，但 mRNA 如解决产能、高定价、运输等问题，可能加入非高收入地区的竞争，中国疫苗的出口格局可能恶化。
报告链接：新冠疫苗产业分析：从应接尽接到理想免疫
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