呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）是一种副黏病毒科肺炎病毒属的负单链RNA病毒，1956年从黑猩猩呼吸道中首 次分离，由于和呼吸道感染有关，并且能把感染的细胞融合起来，因此得名。RSV基因组全长约15.2kb，共10个基因编码11个蛋白质， 包括非结构蛋白（NS1、NS2）、包膜蛋白（黏附蛋白G、融合蛋白F、基质蛋白M、小疏水蛋白SH）、核糖体蛋白（核蛋白N、磷蛋 白P、多聚酶亚单位蛋白L、M2-1、M2-2）。其中，G和F蛋白是RSV膜表面2个重要的跨膜蛋白，即介导吸附的G蛋白（attachment protein）和介导胞膜融合及穿入的F蛋白（fusion protein）是病毒的两个主要保护性抗原。
RSV流行呈较强的季节性
根据US CDC数据，在COVID-19大流行前，美国RSV流行的季节性较强，从10月开始、12月达到顶峰、次年4月结束；2020~21年由 于COVID-19大流行，NPI防控措施使得没有发生典型的RSV流行（流感等其他呼吸道病毒情况类似）；2021~22年，美国RSV流行季 较历史水平有所提前，从5月开始、7月达峰、并于次年1月结束；2022~23年，流行季从6月开始、11月达峰，略晚于2021~22年流行 季，但仍早于COVID-19大流行前的季节性模式。
RSV是仅次于流感的急性呼吸道感染病毒病原体
根据一项2009-2019年在国内开展的对全年龄急性呼吸道感染患者 的前瞻性监测研究，对约23.1万例患者的病原学（etiological）及 流行病学（epidemiological）特征进行分析，全人群整体来看，流 感（28.5%）、RSV（16.8%）及鼻病毒（16.7%）是最常见的病 毒病原体； 其中RSV感染呈现明显的儿童-老年人分布模式，在5岁以下儿童中， RSV检测阳性率达到25.7%，高于鼻病毒（17.4%）、副流感病毒 （15.8%）及流感（14.2%）。
婴幼儿：RSV是引起婴幼儿LRTI的最常见病毒病原
据估计全球范围内，几乎所有儿童在2岁前均感染过呼吸道合胞病毒，其中~40%发 展为LRTI（Lower Respiratory Tract Infection，下呼吸道感染），6月龄以下可见较 重病例（可能与婴幼儿免疫系统不完善相关）。2019年在全球范围内，5岁以下儿童 中有3300万次RSV相关的急性下呼吸道感染比例，导致360万人次住院，10.1万例死 亡（其中2.6万例院内死亡），占该年龄段年度全因死亡的~2%。对于6月龄以下儿童， 2019年全球有660万例RSV相关的急性下呼吸道感染比例，140万人次住院，4.6万例 死亡（其中1.3万例院内死亡），占该年龄段年度全因死亡的~2.6%。 美国：据US CDC估计，RSV感染是儿童毛细支气管炎（Bronchiolitis）和肺炎 （Pneumonia）的最常见原因，每年导致5岁以下儿童210万次门诊、5.8~8.0万例住 院、100~300例死亡。1999~2018年，美国共有8076万新生儿出生，共计51万婴幼 儿死亡，其中RSV/流感/支气管炎相关的死亡病例总数分别为561/504/1603，平均每 年28/25/80例；（注：2003年开始，ACIP推荐6月龄以上婴幼儿接种流感疫苗，6月 龄~4岁接种率达到60%~70%；RSV检测率低于流感，故此处使用儿童毛细支气管炎 死亡病例作为RSV死亡病例数的估计区间上限）。中国：每年约有61.9万~94.8万5岁以下儿童因RSV感染而住院，其中婴儿21.5万 ~50.0万。
pre-F构象成为疫苗和抗体药物研发重点
G蛋白和F蛋白是RSV的两个主要保护性抗原，其中G蛋白介导与宿主细胞膜受体结合，使得病毒进入宿主细胞内，但其在不同菌株间 存在差异，保守性低于F蛋白，因此F蛋白成为大部分RSV疫苗和抗体药物靶点。 F蛋白以三聚体形式存在，在各亚型间高度保守，具有融合前pre-F和融合后post-F两种构象，其中pre-F构象是一种亚稳定结构，可向 稳定的post-F构象转变。目前已发现pre-F具有全部6种抗原表位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ø），而post-F仅有4种表位（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和 Ⅳ），其中pre-F特有的抗原表位Ø诱导中和抗体能力高于其他抗原表位（可能由于Ø更充分暴露于pre-F构象顶端），并且自然感染产 生的高中和抗体也主要识别pre-F构象。
GSK：AREXVY老年人适应症获批，2023Q3商业化表现优异
AREXVY是GSK研发的双价RSV重组蛋白疫苗，于2023年5月获批上市用于预防60岁及以上人群由RSV引起的下呼吸道疾病。
疫苗设计：A/B亚型前融合构象的F蛋白（RSVPreF3）+AS01E佐剂（在AS-01B基础上将MPL和QS-21剂量减半）； 剂量程序：单剂次；
Ph3 AReSVi-006研究数据：整体VE=82.6%，对于严重RSV-LRTD的VE=94.1%，具有既往慢病史（心血管、呼吸系统和内分泌疾病）人群VE=94.6%，高龄 受试者（70~79岁）VE=93.8%，预防A型（VE=84.6%）和B型（VE=80.9%）RSV感染展现出高水平且一致的保护效力；首次接种后第2个RSV流行感季预 防RSV-LRTD及严重RSV-LRTD的VE=56.1%/64.2%，接种2nd剂次加强针不会获得进一步保护效力获益；
Ph3 50~59岁人群临床研究：体液免疫数据达到非劣主要终点，针对RSV A/B中和抗体GMT较60岁以上人群比值分别为0.84/0.82（with comorbidities associated with RSV-LRTD）及0.95/0.90（w/o），预计2023Q4提交50~59岁人群sBLA申请；
商业化：2023Q3是AREXVY首个销售季度（CDC/Private Sector定价分别为每剂198/280美元），实现营收7.09亿英镑（约8.70亿美元），全年销售指引 9~10亿英镑；Q3销售数据受益于终端需求及渠道库存建设（initial channel inventory build），总处方量贡献了~1/3销售量（TRx volumes representing ~1/3 volumes sold），约140万美国成人在Q3接种了AREXVY，其中~50%与流感疫苗同时注射。
Sanofi/AstraZeneca：Beyfortus是全球首款RSV预防性长效抗体
Beyfortus（Nirsevimab）是AstraZeneca和Sanofi合作研发的一款长效单抗药物，2023年7月获批上市用于新生儿预防其首个RSV流行季由RSV 病毒感染所导致的下呼吸道疾病或不超过2岁高风险儿童预防其第二个RSV流行季感染所导致的下呼吸道疾病。
药物设计：靶向pre-F蛋白Ø表位，修饰蛋白Fc区（M252Y/S254T/T256E(YTE)突变）延长半衰期（人体内半衰期63~73d，单剂可提供5个月保护 效果）的全人源重组IgG1k单抗；
用法用量：早产儿50mg（体重＜5kg）/100mg（体重≥5kg），2岁以下儿童200mg（2x100mg）单剂肌肉注射；
Ph3 MELODY 研究：与单剂安慰剂组相比，Beyfortus用药150天后，在RSV流行季中因RSV感染所造成需医疗照护的下呼吸道感染发生率显著 降低。ITT（意向治疗）群体混合数据显示，与安慰剂组（N=786）相比，Beyfortus组（N=1564）相对风险下降79.5%（避免产生如细支气管炎、 肺炎等下呼吸道感染的风险）；与获批疗法Synagis（Palivizumab，预防在高风险与早产婴儿中因RSV引起的下呼吸道感染，最多需接种5剂次） 相似的安全性与耐受性，两组病患的治疗伴发不良反应（TEAE）与治疗伴发严重不良反应（TESAE）发生率类似；
商业化：2023Q3是Beyfortus首个销售季度，9月在美国市场首次发货 （CDC/Private Sector定价分别为每剂395/495美元，50mg/100mg定价相 同），Q3实现营收1.37亿欧元，其中美国0.92亿欧元、欧洲0.45亿欧元； 2023 年 8 月 ， ACIP 建议将 Nirsevimab 纳 入 VFC （ Vaccine for Children program，等同于疫苗进行管理和支付），推荐所有正在或即将经历RSV流 行季的8月龄以下婴幼儿接种1剂次，其在美国/西班牙/法国的销售表现主要 受益于“All Infant Protection programs”；
管线布局：SP0125（RSV Toddler，用于预防第2个RSV流行季的减毒活疫 苗）目前处于Ph2临床，预计2024H1启动Ph3临床；SP0256（Older Adult， FIC的RSV/hMPV/PIV mRNA三联苗）处于Ph1临床阶段。
艾棣维欣：ADV110/BARS13已完成Ph2临床，国产管线进展最快
ADV110/BARS13是由艾棣维欣开发的一款RSV重组蛋白亚单位疫苗。 疫苗设计：非糖基化的重组G蛋白抗原（大肠杆菌表达） + AE011佐剂 （微量环孢霉素A，免疫调节剂）；剂量程序：1剂次、2剂次（1/29天）或3剂次（1/29/57天），10/20μg剂 量； Ph2临床数据：2021年4月在澳大利亚启动，入组60~80岁健康老年人 125名并分为三组，分别为低重复剂量（第1天10μg+第29天安慰剂）、 高重复剂量（第1/29天20μg）、高重复多剂量（第1/29/57天20μg）； 免疫原性方面，在接种ADV110疫苗后，与免疫前的基线水平相比，所 有组与抗原特异性的抗体几何平均浓度（GMC）都有所增加，且各组反 应率均超过80%，相对于低剂量ADV110（10μg）两次免疫组，给予高 剂量ADV110（20μg）两次免疫组，可在后续观察期持续产生抗体，表 现出更强的免疫反应，且统计学显著，额外第三次加强免疫会诱导抗体 水平进一步增加，在所有观察时间点抗体产生水平均显著高于初始基线 测量值；安全性方面，不同剂量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和 耐受性。
假设条件
美国：1）60yrs+人群：目前获批AREXVY和Abrysvo CDC定价分别为每剂198/220美元，假设平均价格200美元/人份，根据AREXVY Ph3临床数据，首个 RSV流行VE=80%~90%，第2个流行季VE下降至55%~65%水平，且加强针无明显获益，我们假设每3年接种一次，目前美国65yrs+人群流感疫苗渗透率达到 ~75%，假设远期RSV疫苗60yrs+人群渗透率达到20%/25%/30%水平；2）新生儿人群：目前获批Abrysvo和Beyfortus CDC定价分别为每剂220/395美元，假 设平均接种价格300美元/人份，目前美国6月龄~4岁儿童流感疫苗接种率达到~70%，考虑到对于新生儿RSV疾病负担高于流感，我们假设远期RSV疫苗新生 儿人群渗透率达到70%/80%/90%水平；3）≥2岁高风险儿童：Synagis在美国市场销售峰值曾达到6~7亿美元，按照2000美元/次，连续使用5个月计算，对应 6~7万高风险新生儿，对应2%~3%渗透率，考虑到Synagis定价过高且使用依从性较差，假设远期高风险儿童渗透率达到5%/10%/15%。预计美国市场远期市 场空间有望达到40~60亿美元，参考其他疫苗大品种，美国市场一般占全球市场的~1/2，则全球市场空间有望达到80~120亿美元。
中国：1）60yrs+人群：国产管线布局较少，预计短期由进口产品主导，参考HPV、带状疱疹疫苗定价体系，假设国内RSV疫苗定价为1500元/人份，国内 2020~21年60岁及以上人群流感疫苗接种率4%~5%，假设远期国内RSV疫苗60yrs+人群渗透率达到3%/4%/5%；2）新生儿&儿童：参考国内PCV13、五联苗 等儿童二类苗渗透率约为20%~30%，假设远期RSV在新生儿人群渗透率达到20%/30%/40%，≥2岁高风险儿童渗透率达到2%/3%/4%。预计国内市场远期空 间有望达到150~250亿元。
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