RAS药物打开肿瘤治疗新格局，不可成药靶点迎来突破

RAS靶向治疗：从单点突破走向广泛覆盖

RAS是人类肿瘤中最重要的致癌驱动基因家族之一，主要包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS占据核心地位。约17%的实体肿瘤存在KRAS突变，涵盖胰腺癌、结肠癌和肺腺癌等多个重要瘤种。作为细胞信号转导的“分子开关”，RAS突变可持续激活下游通路，推动肿瘤发生与进展。长期以来，RAS被称为“不可成药”的靶点，其核心难点在于蛋白表面平坦、缺乏深口袋，且与天然配体GTP亲和力极高，使得外源小分子难以通过竞争方式有效干预。

历史性的转折点出现在KRAS G12C抑制剂的获批。G12C突变引入了半胱氨酸残基，为小分子提供了可形成共价键的反应位点，使药物能够将其稳定锁定在非活化构象。Sotorasib和Adagrasib的相继获批，验证了RAS的可成药性。然而，第一代G12C抑制剂主要靶向OFF态，覆盖人群有限，且单药疗效中等，市场表现不及预期。这促使研发方向转向靶向ON态及提升疗效的新一代药物，以应对更广泛的突变谱和耐药问题。

新一代RAS抑制剂：多路线并行推进

当前，RAS靶向治疗已从G12C单点突破，进入G12D、Pan-KRAS及Pan-RAS(ON)多方向推进阶段。G12D在胰腺癌、结直肠癌等癌种中患者基础更大，是非G12C突变的重要方向，目前全球尚无药物获批，处于临床加速推进阶段。Pan-KRAS则进一步覆盖G12V、G12R等更广突变谱，而Pan-RAS覆盖包括KRAS、HRAS、NRAS在内的多种亚型，旨在实现更广泛的通路抑制。

在作用机制上，RAS(ON)分子胶成为重要的机制升级方向。以RMC-6236、ERAS-0015为代表的RAS(ON)药物通过招募CypA并与GTP结合状态的RAS形成三元复合物，直接阻断活化态RAS的信号输出。这种策略将原本平坦的RAS表面转化为可由复合物稳定识别的界面，为广谱RAS抑制提供了新路径。相比之下，小分子抑制剂在选择性、安全性方面具备差异化特点，如JAB-23E73等Pan-KRAS抑制剂展现出更高的KRAS特异性，有望改善治疗窗口。

全球竞争格局：RVMD领先，国内企业加速跟进

在全球范围内，Revolution Medicines的daraxonrasib处于第一梯队。2026年ASCO大会上，daraxonrasib在二线转移性胰腺癌III期研究中取得积极结果，显著延长中位总生存期，强化了市场对RAS靶向治疗临床价值的期待。公司正基于该结果推进全球监管沟通及NDA申报，并拓展至非小细胞肺癌等领域。Erasca等公司也在Pan-RAS/Pan-KRAS方向跟进，目前已进入早期临床数据披露阶段。

国内企业已从G12C商业化阶段，拓展至G12D、Pan-RAS(ON)、Pan-KRAS及ADC递送等多方向。劲方医药、恒瑞医药、贝达药业、加科思等均已有相关布局。劲方医药的GFH375在KRAS G12D突变实体瘤中显示出跨瘤种活性，GFH276作为Pan-RAS抑制剂展现出低剂量起效和潜在的安全性优势。恒瑞医药的HRS-4642已进入III期临床，加科思的JAB-23E73则代表Pan-KRAS路线，已与阿斯利康达成海外授权合作。国内RAS药物研发正从早期跟随走向多路线并行推进，部分项目已进入临床数据兑现期。

未来展望：联合治疗与差异化突破

随着RAS药物单药疗效的深度验证，联合治疗成为重要趋势。针对RAS通路反馈激活和获得性耐药，临床开发正从单药验证走向机制驱动的联合治疗，包括垂直抑制、抑制适应性保护反应、共同靶向关键下游节点等策略。此外，后发产品聚焦于更高选择性、更优药物属性及更强联合潜力，以优化安全性并拓展治疗窗口。海外MNC对RAS新一代资产收购需求较高，行业并购与合作热度持续升温。