2026年分子降解胶行业专题：从CRBN–IKZF13博弈走向新底物机遇

赛道价值：从“4%可成药”到 “16%不可成药靶点”

分子胶：16%不可成药靶点的技术范式革命

Target Protein Degrader（分子胶+PROTAC）正是从这 16% 的“不可成药”蛋白中寻找 α。 人类拥有 19,613 个蛋白，现有药物实际利用的“已批准靶点”仅 672 个（占比3%），潜在可行靶点约148 个（占比1%），约3,131个蛋白（占比16%）被界定为“不可成药”，传统小分子/抗体只能在这 4% 左右的可成药空间反复“内卷”。不可成药靶点典型特征：平坦/动态PPI界面、缺乏“深口袋”、3D 结构信息缺乏，很难通过传统抑制剂或抗体实现高亲和结合。分子胶是一类通过诱导蛋白与蛋白之间相互作用，从而实现功能调控的小分子药物。与传统依赖直接结合活性位点的药物不同，分子胶通过“黏合”两个蛋白质，进而靶向那些难以被传统药物靶向的“不可成药”靶点。

分子降解胶靶向蛋白降解通路，治疗“不可成药”靶点

不同于传统抑制剂通过占据靶蛋白活性位点来阻断其功能，分子降解胶的作用机制核心在于能够特异性“标记”靶蛋白，从而引导其被细胞自身的蛋白回收降解系统（如泛素-蛋白酶体系统）识别并清除。 分子胶是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解。作为接近的化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能。 “分子胶降解剂”（MGD）是指分子胶的亚类，其中结合配偶体是 E3 泛素连接酶（E3 连接酶）。E3 连接酶将泛素转移到底物蛋白上，通常通过蛋白酶体靶向该蛋白进行降解。降解型分子胶诱导天然或非天然目的蛋白 (POI) 被 E3 泛素化，并导致蛋白质的蛋白酶体降解。

技术原理与相对优势（MGD vs 抑制剂）

分子降解胶vs小分子抑制剂--不可成药靶点，低剂量高效，低耐药性

分子降解胶优势：1）低剂量高效。分子降解胶可以循环使用、催化了“泛素化-降解”这一事件后，自身被释放，可继续催化下一个靶蛋白的降解。这意味着低剂量的分子胶即可实现高效、持久的靶蛋白清除，显著区别于需要持续占据靶点或高浓度蓄积的传统细胞毒剂和抑制剂；

2）靶向“不可成药”靶点：分子胶不依赖于靶蛋白的活性位点或传统小分子”结合口袋“。而是通过重塑蛋白表面互补性来诱导蛋白-蛋白相互作用；3）潜在的低耐药性：由于其催化、瞬态的作用方式以及对蛋白相互作用的调控，理论上比需要持续占据靶点的小分子抑制剂更不易诱发耐药突变。

行业现状：已验证的百亿美元市场+ BD 热度

行业已上市药物集中在血液瘤市场，销售额达数百亿美金

目前上市分子降解胶主要应用在血液瘤市场，每年达100亿美元。  分子胶降解剂上市药物较少，主要包括：沙利度胺（thalidomide）、来那 度胺（lenalidomide；商品名：Revlimid）和泊马度胺（pomalidomide；商 品名：Pomalyst）。  来那度胺和泊马度胺峰值销售 161.5 亿美元（2021 年），近年因专利到期 回落至 93 亿美元左右（2024年）。 2020-2023年，来那度胺与泊马度胺全球销售额累计突破500亿美元，来那 度胺为核心产品，2021年峰值销售额达128.2亿美元。 泊马度胺凭借复发难治骨髓瘤适应症持续增长，2024年销售额35.5亿美元 （2019-2024年CAGR 10.4%）。

多发性骨髓瘤患者人数众多，且来那度胺已经被列为一线疗法

据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌超30万例，我国新发多发性骨髓癌患者超3万例，是第二大血液癌症。 中国 2024 年多发性骨髓瘤指南中，来那度胺已是：1）适于移植患者诱导治疗 VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）组合核心成分；2）不适合移植患者的初始诱导方案 DRd（CD38 单抗/来那度胺/地塞米松）一线推荐药物；3）维持治疗关键药物之一。

第二代IMiDs--来那度胺/泊马度胺增强CRBN亲和力，降低毒性

沙利度胺（thalidomide）最初于1950年代作为抗妊娠反应药物上市，后因致畸性被撤市。但其具有免疫调节（如增强T/NK细胞活性）、抗血管生成及抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等潜在作用。2006年批准与地塞米松联用治疗新发的多发性骨髓瘤。沙利度胺致畸性强，安全性更强的来那度胺被开发。

泊马度胺与来那度胺CRBN结合位点存在差异，泊马度胺亲和力更强，抗MM作用更强，且可有效抑制对来那度胺耐药的MM细胞增殖。《 Immunomodulatory drugs (IMiDs) in multiple myeloma》表明，相较于沙利度胺、来那度胺，泊马度胺的免疫调节作用更强，抗感染及抗增殖活性均相对更高，其效力是来那度胺的10倍，沙利度胺的100倍。

第三代CELMoDs--Mezigdomide/iberdomide

Mezigdomide及iberdomide等新一代CELMoDs（cereblon E3 ligase modulators）通过强效降解IKZF1/3转录因子，实现双重抗肿瘤机制：直接诱导骨髓瘤细胞凋亡，并解除免疫抑制（提升IL-2分泌、激活T/NK细胞），显著优于传统IMiDs（如来那度胺）。