2026年递送破局，范式革新，加速推动成药革命——siRNA药物深度报告（一）

二十余年探索历程，siRNA 曙光显现

1.1. 核酸药物带来治疗范式革新，蓬勃发展态势向好

核酸药物可作用于不可成药靶点，带来治疗范式革新。开发能够与致病蛋白质有 效相互作用的疗法仍是现代医学面临的最大挑战之一。在约 20000 种人类蛋白质 当中，传统小分子变构抑制的特性有限，仅能够靶向约 15%的可成药蛋白；抗体 药物一定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体 蛋白质总量约 80%的细胞内蛋白质，这使得绝大多数疾病相关的蛋白质被认为无 法成药。遗传学中心法则指出，核酸携带人类遗传信息，在生长、发育和繁殖等 生命过程中发挥关键作用。与传统的作用于蛋白质的小分子和抗体药物不同，大 多数核酸药物直接调控基因表达，具有更广泛的靶点范围。如 siRNA 通过简单的 碱基配对机制，可沉默此前认为不可成药的靶点。这对于解决难以用传统药物靶 向的蛋白质缺陷基因尤为有价值，在治疗罕见病、慢性病、传染病及其他代谢疾 病显示出巨大的应用潜力。 核酸药物开发周期短、成功率高、给药频率低，渗透空间广阔。核酸药物由于可 编程性，在高通量化学合成、体外筛选和体内验证的流线型平台的支持下，通常 具有极短的开发周期且临床转化性高，导致其研发管线的平均总成本显著低于传 统药物管线。在明确安全有效的组织递送化学结构后，开发针对同一组织的后续 药物的成本和时间将显著降低，对未来药物的开发将具有深刻影响。此外，核酸 药物，如 siRNA 低频率给药方案和数月的持久性，将有望提高患者依从性，为患 者带来更广泛的受益。

siRNA 药物经历泡沫与低谷，目前正蓬勃发展。1998 年，Andrew Fire 和 Craig Mello 报道双链 RNA（dsRNA）在秀丽隐杆线虫中具有强大的基因沉默作用，他 们将这一发现命名为 RNA 干扰（RNAi）。RNAi 也迅速被用于抑制小鼠体内丙型 肝炎病毒复制，成为 siRNA 介导的体内基因沉默的最早证据。2006 年，Andrew Fire 和 Craig Mello 因 RNAi 技术获得诺贝尔生理学或医学奖。2010 年，RNAi 的 人体试验首次开展。最初，siRNA 的稳定性、免疫原性、脱靶效应、安全性和递 送系统等方面存在多种问题，一度陷入低谷。2012 年，GalNAc-siRNA 技术诞生， 实现了小核酸肝内递送的突破。2018 年 FDA 批准了首款 siRNA 药物 patisiran （LNP 递送），重新点燃医药界对核酸药物的兴趣。2019 年，首个 GalNAc-siRNA 药物 Givosiran 获得 FDA 批准上市，小核酸进入蓬勃发展阶段。除了肝内递送外， 产业界还在积极探索肝外递送，创新成果不断。 核酸药物发展正在经历从罕见病到慢病的跃迁。理论上，任何由单个基因或几个 基因就可以控制的疾病，都可以用核酸药物解决，因此核酸药物在罕见病领域取 得长足进展，如 ASO 和 siRNA 在 ATTR-PN、ATTR-CM、脊髓性肌萎缩症、杜氏 肌营养不良症、1 型原发性高草酸尿症、血友病、遗传性血管性水肿、肌萎缩侧索 硬化症、家族性高乳糜微粒血症等多个罕见遗传性疾病方面均已有上市产品。然 而，更大的市场在慢病，目前已有 inclisiran 在高脂血症成功上市，其余多款产品正处于临床阶段，核酸药物正经历从罕见病到慢性病的跃迁。

根据作用机制，核酸药物可分为三大类，siRNA 和 ASO 最为成熟。（1）靶向核 酸：通过促进或抑制翻译来调控蛋白质表达，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）等；（2）靶向蛋白 质：主要包括适配体（Aptamer），直接与靶蛋白特异性结合，作用机制类似于抗 体；（3）表达蛋白质：例如体外转录的 mRNA，在体内产生特定蛋白质以发挥生 物活性。目前，ASO 和 siRNA 发展最为成熟，其余作用机制上市品种仍较少，处 于探索阶段。

1.2. 解决化学稳定性和递送效率是核酸药物开发的永恒主题

核酸药物面临稳定性及靶向性不足等挑战。核酸药物为带有负电荷的生物大分子， 难以穿过细胞膜进入细胞；此外，也容易在血浆和组织中被内源核酸酶降解。进 入细胞的少量核酸药物也经常被内体捕获，从而被溶酶体降解，这些极大限制了 核酸药物的发展和应用。通过修饰核酸结构，稳定核酸药物性质并避免被免疫系 统识别；或利用递送系统，帮助其穿过细胞膜并确保定位于特定的亚细胞区室是 两种主要的解决核酸药物应用的策略。因此，核酸药物的修饰改造以及高效、安 全、靶向递送系统的开发已成为核酸药物研发的重点。

1.2.1. 核酸药物化学修饰：增强稳定性、提高疗效

对核酸药物进行化学修饰，可提高其疗效和稳定性，同时降低毒性和免疫原性。 使用最广泛的修饰方法包括骨架修饰（如硫代磷酸酯 PS）、核糖修饰（如 2'-MOE、 2'-OMe）、核苷酸碱基修饰。多种 ASO 和 siRNA 采取 PS/2'-MOE，或 PS/2'-OMe 协同修饰，在减少 PS 修饰带来的副作用的同时可显著改善理化性质。

1.2.2. 核酸药物靶向递送：增强递送效率

开发高效精准的靶向递送系统是核心。完全化学稳定的 siRNA 本质是无效的，会 被肾脏快速清除，因此，将核酸药物精准递送至靶器官是当下亟待解决的问题。 LNP 和偶联物是两种主要的核酸药物递送方法。LNP 开发历史悠久，是最早在人 类中证明有效基因沉默的方法之一，也是首个已获批 siRNA 药物 patisiran 的构建 基础，但 LNP 体内持久性有限。2012 年，GalNAc 偶联技术诞生，可将 siRNA 或 ASO 精准递送至肝脏，带来核酸药物的繁荣发展。尽管肝递送目前已应用于急性 肝卟啉症、1 型原发性高草酸尿症（PH1）、ATTR-PN/CM、血友病等一系列罕见 遗传病和高脂血症等代谢性疾病当中，但肝外靶向仍有广阔空白市场值得积极探 索。

1.2.3. siRNA 技术方向：肝递送成主流，肝外尚为蓝海

GalNAc 偶联（肝靶向）：

GalNAc 靶向肝脏 ASGPR，已成为主流肝递送平台。在肝脏靶向治疗中，LNP 被 首次应用于 patisiran，该药也是唯一采用该技术上市的 siRNA 药物。如今，GalNAc 已成为肝脏递送主流平台。GalNAc 介导的肝细胞递送是一个独特的案例，因为肝 脏具有天然的过滤功能、高血流量、有孔内皮一级 ASGPR 的快速循环等共同作 用，从而可以实现强大的疗效和持久性，代表公司为 Alnylam。 历经三次技术迭代，GalNAc 疗效和安全性持续改善。2014 年，首个 GalNAc 偶 联 siRNA 的动物概念验证结果被报道，临床成功则经过了三代技术革新。（1）第 一代是 Alnylam 的标准模版化学（STC）平台，Revusiran 虽然实现临床概念验证， 但是 III 期因意外毒性被迫中止（可能由于 2’-F 以低效但可检测的方式整合到线 粒体 DNA 中）。STC 主要是对 2’-OH 修饰（2’-OMe 和 2’-F），是保护 siRNA 骨架 免受内切核酸酶介导切割的有效策略，但不足以抵御 5’和 3’外切核酸酶的作用。 （2）后续采取增强稳定化学（ESC）平台的下一代产品，在 5’端添加两个 PS 修 饰，可使外切核酸酶稳定性提高数个数量级，证实了 GalNAc 技术的临床疗效和 安全性，Givosiran 成为该类别首个药物；（3）近期开发的先进 ESC 策略（引入乙 二醇核酸 GNA 修饰），进一步改善 GalNAc-siRNA 的安全性。

肝外靶向

肝外靶向 siRNA 正逐步向临床转化。目前尚无针对肝外组织获批的 siRNA 药物， 但动物概念验证研究已在多个组织中显示出良好疗效。多种递送技术与策略（如 亲脂性偶联物、蛋白质-抗体偶联物、siRNA 分子自身大小与结构的优化等）正在 研发中，部分平台已展现出在多种动物组织中的强效作用，并逐步向临床转化。 在中枢神经系统（CNS）和肌肉组织中，siRNA 疗法已在人体中显示出疗效。

主流 siRNA 公司均积极拓展肝外递送。Alnylam 规划了其 2030 年愿景，包括拓 展 10 种组织类型。除了肝靶向外，其下一代重磅药物中包含心血管与代谢、神经 科学、血液学三大领域。Arrowhead 在肝外递送方面亦取得不错进展，根据 2025 年底投资者交流材料，其在肝脏和肺部已经处于较为深度的临床验证阶段，骨骼 肌、CNS、脂肪组织处于早期临床阶段，眼部和心机细胞尚处于临床前阶段。

多靶点 siRNA

多靶点 siRNA 有较大的发展潜力。目前，已上市以及大部分处于临床试验当中的 多为单靶点 siRNA，但许多复杂疾病通常由多个基因的失调引起，其治疗需要靶 向多个基因，同时调控多个基因可能通过携带不同 siRNA 序列的单分子多靶点 siRNA 实现，从而调控同一通路或不同通路的基因，多靶点 siRNA 具有较大的发 展潜力，其优势包括可编程性高、药代动力学具有可预测性等。

1.3. siRNA 成药性强，研发周期显著缩短

siRNA 成药性强，研发周期显著缩短。siRNA 药物凭借靶点验证充分、开发路径 可预测，具备更强的成药性与更高的研发成功率，是其区别于其他技术路线的核 心竞争力。根据 Alnylam 投资者交流材料（2023 年），在各阶段临床推进中，Alnylam 的成功率大幅领先，从 1 期到 2 期达 90.9%（行业 52.0%）、2 期到 3 期达 80.0% （行业28.9%）、3期阶段达75.0%（行业57.8%），最终累计临床成功率高达54.5%， 而行业整体仅为 7.9%。

1.4. siRNA 给药频次低，用药依从性有望提升

慢病患者用药依从性低，是疾病控制的主要挑战之一。慢病已有较为广泛的治疗 方式，但是由于患者用药依从性较低，疾病控制仍是挑战。例如，尽管有低成本 且证明了临床疗效的高血压药物，但全球仅约 25%的患者达到了目标血压水平； 在全球 2 型糖尿病患者中，仅有约 40-50%的患者成功将血糖水平维持在目标范围 内。在合并高血压或糖尿病的 CKD 患者中，用药依从性挑战更为严峻，由于治疗 方案包含多种药物，该人群用药依从性低于 50%，是直接导致疾病加速进展的因 素。

编辑：火腿肠