RAS抑制剂改写胰腺癌治疗：pan-RAS分子胶临床突破与赛道竞争格局

RAS靶点成药路径与抑制剂分类

RAS是一类小GTP酶，作为细胞内分子开关处于信号传导核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括KRAS、HRAS和NRAS三个成员，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌是RAS突变的三大瘤种，KRAS突变比例分别约为三成、四成和九成；G12C、G12D、G12V为常见突变类型。RAS抑制剂按覆盖范围可分为针对特定突变的KRAS抑制剂、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂；按机制则包括共价结合的RAS(off)抑制剂、非共价结合的RAS(on/off)抑制剂、RAS(on)非降解型分子胶以及RAS-PROTAC等。

胰腺癌：pan-RAS抑制剂带来历史性生存获益

胰腺导管腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年，五年生存率仅约百分之三至五。约九成的PDAC携带KRAS驱动突变，其中G12D约占四成至四成五、G12V约占三成。全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC二线治疗的全球三期临床中达到所有主要和关键次要终点，在RAS G12突变人群中总生存期较化疗组实现翻倍，无进展生存期和客观缓解率均取得统计学显著且具备临床意义的提升。该药物在一线单药或联合化疗的早期临床中同样表现优异，已启动一线和辅助治疗的多项三期临床，有望改写胰腺癌治疗指南。

联合治疗策略与新机制探索

daraxonrasib同时开展了与KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂及PRMT5抑制剂等新机制药物的联用临床。其中与MTA协同PRMT5抑制剂vopimetostat的联用在MTAP缺失且RAS突变的胰腺癌患者中取得极高缓解率，且未出现新的安全性信号。MTAP基因缺失在胰腺癌中约占四成，该联合策略为特定人群提供了精准治疗路径。此外，pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D小分子抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制产品均在胰腺癌适应症快速推进临床，包括已进入注册性临床的setidegrasib和zoldonrasib。

非小细胞肺癌：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线

KRAS是非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一，整体突变发生率约两成至两成五，欧美人群发生率显著高于东亚人群。G12C为最常见突变亚型，也是目前唯一有靶向药获批上市的KRAS突变类型，sotorasib和adagrasib已获批用于二线治疗。由于一代产品与PD-1单抗联用产生较强不良反应，分子优化后的二代KRAS-G12C抑制剂正被开发用于联合K药治疗一线患者，多个产品已进入注册性临床阶段，部分产品已头对头战胜一代产品。pan-RAS抑制剂在肺癌中覆盖G12C以外的不同突变人群，与KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争，daraxonrasib已启动针对KRAS G12X突变患者的二线及以上注册性临床。

结直肠癌：单药响应有限，联合治疗成关键

RAS突变约占结直肠癌患者的四成至四成五，G12D、G12V为主要类型。RAS突变患者预后较差且对EGFR单抗存在原发性耐药。KRAS抑制剂在结直肠癌中单药响应率较低，KRAS-G12C抑制剂联合EGFR单抗已获批用于特定后线患者。新一代药物在该适应症观察到积极的早期临床数据，二代KRAS-G12C抑制剂calderasib已开展联合西妥昔单抗和化疗的一线治疗三期临床，pan-RAS抑制剂联合KRAS-G12C抑制剂的方案在后线患者中也展现出一定潜力。

国内企业与赛道展望

RAS赛道从传统不可成药靶点迎来新机制突破，非降解分子胶技术有望催生重磅药物。国内企业中，劲方医药全面布局KRAS-G12C、KRAS-G12D及pan-RAS抑制剂，氟泽雷塞已获批上市，GFH375已启动胰腺癌和肺癌的三期临床，GFH276为pan-RAS抑制剂；加科思的戈来雷塞已获批，pan-KRAS抑制剂JAB-23E73由阿斯利康合作开发，进度全球领先。PRMT5抑制剂作为pan-RAS抑制剂的潜在联用搭档，百济神州、海思科、恒瑞医药等均有临床管线布局。