2026年医药生物行业：肝外递送技术突破，商业化前景广阔

行业简介

1.1 小核酸药物的发展历程、主要类型及作用机制

1998 年，全球首款 ASO 药物福米韦生（Vitravene）获批，用于治疗巨细胞病毒视网 膜炎，标志着小核酸疗法正式应用于临床。而早期的 ASO 疗法面临包括生物利用度差和 脱靶效应在内的重大挑战，这限制了其临床应用。1998 年，Andrew Zachary Fire 和 Craig Cameron Mello 发现了 RNAi 机制（该发现于 2006 年获得诺贝尔奖），小核酸治疗迎来重 大突破。2018 年，全球首款 siRNA 药物 Patisiran 获批，标志着 RNAi 疗法正式落地。2019 年，GalNAc 偶联递送技术药物 Givosiran 上市，通过高效肝靶向性和缓释特性，系统性 解决早期 siRNA 的稳定性和毒性问题。2020 年，降胆固醇药物 Inclisiran 获欧盟批准，更 将适应症从罕见病延伸至心血管慢性病领域，开辟全新市场空间。历经多年的技术发展， 小核酸正迎来快速发展阶段，正成为从罕见遗传病到慢性病及癌症等多种疾病的有效治 疗方式。截止目前，全球已有 20 余款小核酸药物获批上市。

小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，主 要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的pre-mRNA或mRNA，通过调控蛋白质的表达， 从而实现治疗疾病的目的。广义的小核酸药物包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰核酸 （siRNA）、微小 RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）、小激活 RNA（saRNA）、向 导 RNA（sgRNA）等。已获批和在研的核酸药物以 ASO 和 siRNA、Aptamer 为主。具体 来看，siRNA 是短双链 RNA 分子，当作为外源性治疗药物递送至细胞内时，可通过激活细胞内源性 RNA 干扰（RNAi）机制特异性降解靶标 mRNA，已成为小核酸药物研发的 前沿领域。ASO 是单链 RNA 或 DNA 分子，可以和互补 mRNA 结合，通过多种机制调 节蛋白质水平及功能。适配体则折叠形成特定的三维结构，以高亲和力和特异性结合靶 标蛋白，从而阻断蛋白功能。

小核酸药物通过不同的机制发挥作用，调节基因表达和蛋白质水平，进而调控相应 的蛋白质功能。小核酸药物的作用机制主要有以下几种：（1）基因沉默，如 siRNA 和 miRNA 可以通过与靶 mRNA 结合，形成 RNA 诱导的沉默复合物（RISC），对靶 mRNA 进行切割或抑制其翻译，从而实现基因沉默。（2）基因调控，ASO 可以通过与靶 mRNA 结合，改变 mRNA 的剪接、稳定性或翻译效率，从而调节基因的表达。（3）免疫调节。 一些小核酸药物可以通过激活或抑制免疫系统中的特定分子，调节免疫反应，发挥治疗 作用。 siRNA 药物的作用机制。siRNA 疗法的生物学机制是荣获诺贝尔奖的 RNAi 机制， 这是一种存在于包括人类和其他哺乳动物在内的广泛生物体中的天然基因调控机制。天 然的 RNAi 过程涉及三个连续步骤：（1）前体 RNA 通过 Dicer 酶加工形成短双链 RNA 分 子（20 至 25 个核苷酸）（即微 RNA），作为基因沉默的功能单元；（2）然后将这些微 RNA 分子装载到 RNA 诱导沉默复合体（RISC）中，在此实现双链解离，仅保留一条链作为引 导链；（3）该引导链引导 RISC 结合靶 mRNA，导致 mRNA 的翻译受到抑制并降解。前 述过程称为基因沉默。通过独特的 RNAi 机制，siRNA 疗法可通过精准设计沉默几乎任 何基因，为解决过往不可成药靶点提供了重大机遇。此外，siRNA 由于其基于序列的靶 向机制，与其他模式相比，已经显示出多种优势，包括高特异性和（药效）长久持续，以 及令人鼓舞的临床成功率。

反义寡核苷酸（ASO）的技术原理。ASO 分子量较小（约 18-30 个核苷酸），是合成 的单链核酸聚合物，可通过多种机制调节基因表达。ASO 调控基因表达的途径有 3 种： （1）ASO 与 mRNA 结合后，形成空间位阻，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻 译，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表达下调。（2）ASO 通过碱基互补配对，与靶标 mRNA 结合后，招募 RNA 酶将 mRNA 降解，同样使得基因表达下调。（3）主要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中，ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这 段外显子被剪切掉，在最终生成的 mRNA 中不包含这段外显子。

1.2 小核酸药物优势：靶点丰富、特异性强、疗效持续时间长

相比于现有的小分子和抗体药物，小核酸药物具有靶点丰富、特异性强、安全性更 高、疗效更久、研发成功率高等优点。作用靶点方面，根据弗若斯特沙利文的数据，在约 20000 种人类蛋白质中，传统小分子药物仅能靶向约 15%的可成药蛋白。抗体药物虽在一 定程度上扩展了靶向范围，但仍局限于细胞表面蛋白质，无法触及占人体蛋白质总量约 80%的细胞内蛋白质。目前已获批疗法特异性靶向的人类蛋白质靶点总数不足 700 个。这 使得绝大多数与疾病相关的蛋白质无法通过小分子药物和抗体疗法进行药物开发，即不 可成药。与小分子和抗体药物相比，小核酸药物基于碱基互补配对原则以 mRNA 或其他 RNA 为靶点，作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制，可选择的药物靶点 更为丰富。在特异性及安全性方面，小核酸药物能够针对特定的基因序列进行干预，具 有高度的特异性，这使得小核酸药物可以精准地治疗疾病，减少副作用。在疗效持续时间 方面，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以周计 算，而小核酸药物的体内半衰期以月计算，可显著降低给药频次，提高患者依从性。在研 发成功率方面，小核酸药物的研发成功率更高，参考小核酸领域头部企业 Alnylam 的研发成功率，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶向药（10.3%）和医药行 业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。伴随着技术的不断进步，小核酸药物有望 成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。

行业发展

2.1 GalNAc 为肝内递送主流策略，AOC 等肝外递送技术崭露头角

小核酸药物的研发环节主要包括靶点筛选与序列设计、化学修饰、递送、合成及制剂 等。其中，靶点筛选与序列设计主要是基于致病基因，设计并筛选出相对应 RNA 序列。 小核酸药物的序列设计需同时考虑序列保守性、同源性、免疫原性、脱靶等因素，设计出 合适的序列长度、核苷酸单体的含量、碱基单体的序列。化学修饰主要解决小核酸药物的 不稳定、易被清除和降解、半衰期短等问题。ASO 和 siRNA 当前主要是在磷酸骨架、核 糖环、3'-和 5'-末端进行化学修饰，提高其底物特异性和核酸酶抗性，并降低其毒性和免 疫原性。递送系统主要是运载小核酸药物穿过细胞膜到达作用位点（胞浆或核内的 mRNA），对小核酸药物的有效性和安全性起着关键作用。以 siRNA 为代表的小核酸具有 分子量大（约 14 千道尔顿）、自身负电荷阻碍细胞膜穿透、容易被核酸酶降解等成药难 点，需借助专门的递送系统克服前述挑战。小核酸药物递送方式主要有裸露 RNA 修饰递 送、脂质体纳米递送（LNP）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送等。

LNP 是由功能性脂质、聚乙二醇修饰的脂质（PEGylated lipids）、饱和磷脂（DSPC）、 和胆固醇构成的稳定纳米颗粒。功能性脂质为可电离的阳离子脂质体，在细胞渗透和释 放中起到关键作用，是 LNP 成功开发的核心所在。聚乙二醇修饰的脂质的功能主要为： 防止纳米颗粒在储存过程中和血液中的聚集；其含量可影响 LNP 粒径；延长体内摄取时 间；可实现表面功能化，进而与配体或其他分子偶联。磷脂则有助于提供配方的整体结构 稳定性，以及在生产和长期存储期间的稳定性。胆固醇因其疏水性，有助于提供刚性、配 方稳定性并支持控释。LNP 递送系统主要将小核酸药物包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中， 使被包裹的小核酸药物免于降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。LNP 通过 肝细胞表面低密度脂蛋白受体识别和摄取，适用于治疗肝脏相关的疾病。2018 年，Alnylam 公司研发的基于脂质纳米颗粒（LNPs）递送的首款 siRNA 药物——Onpattro（Patisiran） 获得美国 FDA 批准，用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变。近年来的研究发现，通过 调整构成 LNP 的脂质分子的类型和比例，能够诱导 LNP 被肝脏以外的器官或组织吸收。 例如，基于 ReCode Therapeutics 公司的 SORT-LNP 平台开发的 LNP 载体已经进入临床开 发阶段，用于将基于 mRNA 的疗法递送到肺部，治疗囊性纤维化等疾病；2024 年 9 月， 诺和诺德（Novo Nordisk）与 NanoVation Therapeutics 达成 6 亿美元的研发合作，基于后 者的长循环 LNP 递送技术，将治疗药物递送到肝脏以外的组织，治疗心脏代谢疾病与罕 见病。

AOC（抗体寡核苷酸偶联物）是将抗体与寡核苷酸通过连接子偶联后形成的复合物， 其兼具了抗体的靶向性与寡核苷酸的治疗活性，结构形式上与 ADC 类似，只是有效载荷 从小分子毒素替换成了具有基因调控功能的核酸药物。AOC 的作用机制主要为：抗体负 责识别并介导靶细胞的特异性内化，确保药物精准定位至目标组织；连接子维持体内稳 定并在细胞内触发载荷进行释放，平衡药物循环稳定性与胞内起效效率；而寡核苷酸则 通过与靶 mRNA 特异性互补结合，实现“基因沉默”或“剪接调控”，从根源上干预疾病 进程。相较于以 GalNAc 递送为代表的传统寡核苷酸药物，AOC 具备三大核心优势：一 是肝外递送能力，通过选择不同的靶向抗体，可实现对肌肉、中枢神经、肿瘤等肝外组织 的精准递送，例如针对 TfR1 靶点的 AOC 可穿透血脑屏障，为阿尔茨海默病、脊髓性肌 萎缩症等中枢神经系统疾病提供新的治疗方案。二是更长的半衰期，抗体分子在血液中 具有较强的稳定性，偶联后的 AOC 半衰期可达数天至数周，远长于传统寡核苷酸药物 （通常为数小时至数天），大幅降低了给药频率。三是更低的脱靶毒性，由于 AOC 仅针 对表达特定抗原的靶细胞发挥作用，对正常细胞的影响极小，有效减少了传统寡核苷酸 药物可能引发的免疫反应、肝肾功能损伤等脱靶效应。Avidity 是 AOC 领域的龙头公司， 其 AOC™技术平台专注于解决肌肉疾病治疗中的药物递送难题。Avidity 旗下三款核心产 品均迈入 III 期临床阶段（AOC 1020、AOC1044、AOC1001），分别用于治疗面肩肱肌营 养不良病、杜氏肌营养不良症以及治疗强直肌营养不良。Avidity 的 AOC™技术平台获得 多家 MCN 的认可。2019 年 4 月，礼来与 Avidity 达成一项全球许可和研究合作，借助 Avidity 的 AOC 平台开发免疫学和其他适应症药物，重点探索自身免疫疾病领域；2023 年 11 月，BMS 与 Avidity 达成潜在价值 23 亿美元的合作，利用 Avidity 的 AOC 平台开 发最多 5 个抗体寡核苷酸偶联药物；2025 年 10 月，诺华（Novartis）宣布以 120 亿美元 收购 Avidity，诺华将获得 Avidity AOC™技术平台及三条后期研发管线。从 AOC 药物研 发进展来看，海外企业处于临床后期阶段，国内企业多处于临床早期。