医药板块阶段震荡分化、轮动加快，建议把握主题轮动及底部调整机会，尤其是创新药及产业链。本周沪深 300 指数下跌 0.08%，医药生物下跌1.04%，处于31个一级子行业第 17 位。本周医疗服务上涨 1.67%；医疗器械、生物制品、化学制药、医疗商业、中药分别下跌 1.79%、1.85%、0.75%、4.26%、2.03%。本周市场行情仍然集中在部分受到海外映射等事件催化的创新药公司，以及相关产业链中CRO/CDMO 公司，如小核酸、PROTAC 等领域相关标的。我们前瞻地在本月月报中提示了 PROTAC 领域的重要数据读出节点及可能得投资机会，相关标的上周表现良好。
下周建议重点关注：
4. 新版国家医保目录的正式实施对相关药企的影响，其核心影响在于：1）支付端扩容：新版医保目录新增 114 种药品，包含 50 种一类创新药，谈判成功率高达88%。这意味着更多创新药能迅速进入主流市场，直接利好相关企业。2）商保补充支付：首版商保目录纳入 19 种药品（如 CAR-T、罕见病用药等），与医保形成互补，为一些高单价、前沿疗法提供了新的支付路径，是多层次医疗保障体系建设的实质性突破，有望提升相关药物的可及性和渗透率。重点关注产品新纳入目录、尤其是同时进入商保目录的公司，其业绩释放预期更强。
5. 创新驱动主线：关注数据与出海创新是医药板块长期价值的核心。下周可继续关注：临床进展：具有全球竞争力的创新药企仍将是市场焦点。出海动态：中国创新药授权出海（License-out）交易持续活跃。下周可留意是否有新的BD交易公布，这往往是公司创新价值和国际化能力得到国际认可的直接体现。
6. 业绩改善主线：布局确定性与反转。在市场整体震荡时，业绩的确定性和边际改善显得尤为重要。其中 CRO/CDMO 作为创新药产业链的“卖水人”，CRO/CDMO板块业绩已出现明显改善。受益于多肽、ADC（抗体药物偶联物）等新分子领域研发热情高涨，以及海外投融资环境的边际回暖，板块景气度持续向上。可关注新签订单增长强劲的龙头企业。建议关注药明康德、药明生物、凯莱英、泰格医药、昭衍新药。同时建议关注医疗器械与消费医疗：部分领域呈现复苏或反转迹象。例如，医疗设备、家用器械板块业绩有望企稳回升。消费医疗则受益于需求复苏，具备估值修复潜力以及流感疫情的进一步发展，这些将是继续影响板块表现的关键变量。
PROTAC 专题（二）：PROTAC 靶点选择的逻辑、策略与前瞻。PROTAC领域正从概念走向临床验证的关键阶段。本周医疗板块涨幅前15 名里，海创药业、苑东生物、益方生物等受到 KYMERRA 数据读出映射，股价表现出色。我们梳理了适合 PROTAC 药物形式的六大靶点类型，分别为：
7) 经典的"不可成药"靶点。通常指缺乏明显活性位点或结合口袋较浅的蛋白质，如转录因子、支架蛋白等。这类靶点难以用小分子抑制剂有效靶向。例如，KRAS蛋白作为最常见的致癌驱动因子之一，长期被视为"不可成药"靶点的典型代表，这类靶点的 PROTAC 开发策略通常利用中等亲和力的配体，这些配体本身可能不足以产生强烈的药理作用，但能有效招募目标蛋白至 E3 连接酶附近，从而引发降解。国内领泰生物、华东医药、贝达药业、药明康德、百济神州、科伦博泰等均有布局相关靶点 PROTAC。
8) 耐药突变靶点。肿瘤靶向治疗中经常出现的耐药突变是PROTAC技术的理想应用场景。研究表明，即使是非共价 BTK 抑制剂（对C481S 突变体亲和力较弱）衍生的 PROTAC 分子，也能有效降解突变型 BTK 蛋白。国内，百济神州、中国生物制药、海思科、和正医药已进入临床阶段。类似的情况也见于表皮生长因子受体（EGFR）T790M 突变导致的吉非替尼耐药。国内，百济神州、贝达药业、海思科、和径医药已进入临床阶段，康辰药业、石药集团、艾力斯、中国生物制药在临床前阶段。
9) 基因扩增和/或蛋白过表达。在某些疾病状态下，靶点蛋白的过度表达是驱动疾病进展的关键因素，如转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的雄激素受体（AR）过表达。传统抗雄激素治疗往往因 AR 突变和过表达而失效。PROTAC技术可直接降低 AR 蛋白水平，从根源上消除过表达带来的病理效应。国内海创药业、齐鲁制药、中国生物制药、恒瑞医药、海拓药业等。ER PROTAC 国内海创药业、恒瑞医药的管线已进入临床阶段。
10) 具有不同异构体表达或定位的靶点。蛋白质家族中的不同异构体常常具有高度同源的活性位点，使传统小分子抑制剂难以实现异构体选择性。然而，PROTAC技术即使在基于非选择性配体的基础上，也可能实现异构体特异性降解。这种选择性可能源于三元复合物形成的细微差异：不同的 E3 连接酶和连接链设计可能影响PROTAC 对特定异构体的结合构象和稳定性，从而导致降解选择性。一个典型例子是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族。国内百济神州靶向CDK2的PROTAC已进入临床阶段。
11) 脚手架蛋白。脚手架蛋白本身缺乏酶活性，主要通过蛋白质-蛋白质相互作用介导信号转导复合物的组装和功能。传统小分子难以靶向这类蛋白，因为它们通常缺乏深层的活性口袋。然而，PROTAC 技术通过直接降解整个脚手架蛋白，可有效破坏其介导的信号复合物 ，从而产生治疗效果。如IRAK4 靶点，国内百济神州、领泰生物的 PROTAC 已进入临床阶段。另有海思科、石药集团、晶泰科技、齐鲁制药、一品红、先声药业等在临床前阶段。
12) 蛋白聚集相关靶点。异常蛋白质聚集与多种疾病相关，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Tau 蛋白聚集）和帕金森病（α-突触核蛋白聚集）。这些蛋白聚集体通常抵抗细胞的正常降解机制，从而累积并引发毒性效应。PROTAC技术为清除病理蛋白聚集体提供了新策略。虽然蛋白聚集体本身可能不是PROTAC的直接靶标，但靶向其可溶性前体或相关调控蛋白可能间接减少聚集体的形成。此外，PROTAC 技术还可与自噬等替代降解途径结合，如ATTEC（自噬介导的降解剂）等技术，进一步扩展了降解策略的应用范围。随着对蛋白质质量控制途径的理解加深，PROTAC 在蛋白聚集相关疾病治疗中展现出广阔前景。
行业热点聚焦
12 月 7 日，国家医保局、人力资源社会保障部印发《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录》以及《商业健康保险创新药品目录》（2025年）的通知，明确新版药品目录自 2026 年1 月1 日起正式执行，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》同时废止；对本次目录调整中未成功续约被调出目录的协议期内谈判药品给予6个月过渡期；要求各地及时切换目录并更新信息系统，2025 年12月底前完成目录新增药品挂网，推动新增药品进院，原则上于2026 年2月底前召开药事会，同时完善谈判药品“双通道”管理并加强基金支付监测，促进基本医保与商业健康保险创新药目录的有效衔接。
12 月 8 日，广东省卫生健康委员会、广东省药品监督管理局印发《关于印发粤港澳大湾区“港澳药械通”第四批指定医疗机构名单的通知》，新增南方医科大学珠江医院等 27 家医疗机构为第四批指定医院；同时44家医院通过前三批资质复核，1 家医院因停业移出名单。至此，“港澳药械通”指定医疗机构累计达 71 家。根据该政策，经广东省审批的湾区内地指定医疗机构可使用临床急需、已在港澳上市的药品及港澳公立医院已采购使用、具临床应用先进性的医疗器械。《通知》要求各地加强监督管理，指定医疗机构深化与港澳合作、健全相关制度，确保进口港澳药械仅用于本机构特定医疗目的，保障用药用械安全。数据显示，自2021 年实施以来已先后引进使用港澳药品医疗器械 140 个品种（药品63 种、器械77种），服务惠及患者约 1.7 万人次。
12 月 11 日，新华社刊发题为《贯彻落实党的二十届四中全会精神权威访谈|以高效严格监管促进创新药和医疗器械发展——访国家药品监督管理局党组书记、局长李利》的报道。李利介绍，“十四五”以来我国药品监管系统坚持“四个最严”，通过开展药品安全专项整治、完善法律法规和标准体系、推进监管信息化建设等举措，有效保障药品安全形势总体稳定，批准上市创新药 220 个、创新医疗器械 282 个，儿童药、罕见病用药和中药创新取得积极进展。围绕“十五五”时期工作，他表示将推动药品安全责任体系从“被动防御”向“主动防控”转型，强化全链条动态监管和跨部门联合执法，严厉打击违法违规行为；同时通过优化审评审批、完善标准和知识产权保护、推进“人工智能+药品监管”等措施，更好支持创新药和医疗器械发展，促进中药传承创新，并用好突破性治疗、附条件批准等制度，加快临床急需药品上市，让监管改革成果更多惠及人民群众。
科创板及港股申报情况
科创板：当前申报企业共 17 家（不含终止），其中注册生效5家，提交注册 3 家，已问询 7 家，已受理 2 家。
港股：当前申报企业共 72 家（不含失效与撤回），其中聆讯通过5家，处理中 67 家。
一周行情动态
2025 年初至今医药板块收益率 14.65%，同期沪深300 收益率16.42%，医药板块跑输沪深 300 收益率 1.77 个百分点。本周沪深300指数下跌0.08%，医药生物下跌 1.04%，处于 31 个一级子行业第17位。本周、医疗服务上涨 1.67%；医疗器械、生物制品、化学制药、医疗商业、中药分别下跌 1.79%、1.85%、0.75%、4.26%、2.03%。
板块估值
以 2025 年盈利预测估值来计算，目前医药板块估值25.9倍PE，全部A股（扣除金融板块）市盈率大约为 23.5 倍PE，医药板块相对全部A股（扣除金融板块）的溢价率为 10.1%。以TTM估值法计算，目前医药板块估值 30.3 倍 PE，低于历史平均水平（34.9 倍PE），相对全部A股（扣除金融板块）的溢价率为 11.7%。
个股表现
涨幅居前的标的主要集中在龙头 CRO 以及PROTAC板块创新药。跌幅较大的标的则多与板块整体回调及个股特定情况相关。
重点推荐个股表现
中泰医药重点推荐本月平均下跌 3.02%，跑输医药行业1.25个百分点；本周平均下跌 2%，跑输医药行业 0.96 个百分点。
重点公司动态
1. 【东诚药业】控股子公司蓝纳成收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意 177Lu-LNC1009 注射液开展晚期实体瘤的临床试验。
2. 【君实生物】公司收到国家药监局核准签发的《受理通知书》，产品偌考奇拜单抗注射液（JS005）用于治疗中度至重度斑块状银屑病的成人患者的新药上市申请获得受理。
3. 【亚盛医药-B】公司原创 1 类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的全球注册III期临床研究（POLARIS-1）获美国 FDA 和欧洲EMA 同意开展。
4. 【劲方医药】公司宣布，口服 KRAS G12D 抑制剂GFH375 治疗经治KRASG12D突变型转移性胰腺癌的注册性 III 期临床试验在首家研究中心启动。
5. 【创胜集团】公司于 ESMO Asia 年会公布 osemitamab 联合纳武利尤单抗与CAPOX 一线治疗胃或胃食管结合部腺癌的 I/II 期临床试验（Transtar102）更新数据，在 CLDN18.2 表达≥40%且 CPS 已知的患者中，mPFS达16.6个月，ORR 为 68%，mDoR 为 18 个月。
6. 【君实生物】公司产品特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益®）2 项新增适应症、昂戈瑞西单抗注射液（商品名：君适达®）成功纳入《国家医保目录（2025年）》乙类范围。
7. 【康方生物】康方生物 5 款已上市新药，开坦尼®（卡度尼利，PD-1/CTLA-4）、依达方®（依沃西，PD-1/VEGF）、安尼可®（派安普利，PD-1）、伊喜宁®（伊努西，PCSK9）和爱达罗®（依若奇，IL-12/IL-23）的所有获批适应症均被成功纳入《国家医保目录（2025）》。
8. 【复宏汉霖】近日，複妥宁®（枸橼酸伏维西利胶囊）获纳入《国家医保目录（2025年 ）》乙类范围。
9. 【先声药业】恩泽舒®（注射用苏维西塔单抗）已被正式纳入《国家医保目录（2025年）》，并将自 2026 年 1 月 1 日起生效。此外，恩度®（重组人血管内皮抑制素注射液）亦顺利完成国家医保药品目录续约。
10. 【绿叶制药】本集团共有五款新产品成功纳入由国家医疗保障局发布的《国家医保目录（2025 年）》。该五款新产品包括：米美欣®（羟考酮纳洛酮缓释片）、瑞百莱®（棕榈酸帕利哌酮注射液（Ⅱ））首次纳入国家医保药品目录；赞必佳®（注射用芦比替定）成功入选商保创新药目录；百拓维®（注射用戈舍瑞林微球）、瑞可妥®（注射用利培酮微球（Ⅱ））顺利续约，继续被纳入国家医保药品目录。
11. 【金斯瑞生物科技】传奇生物于 2025 年美国血液学会年会上通过一项口头报告公布了 CARVYKTI®在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的CARTITUDE-和 CARTITUDE-4 研究长期随访的临床及转化研究数据，以及Ⅲ期研究CARTITUDE-4 的最新结果，还通过六项壁报展示了CARVYKTI®在不同亚组中的缓解持久性数据及真实世界研究结果。传奇生物亦在美国血液学会年会通过口头报告展示了双靶点同种异体 CAR-T 候选产品LUCAR-G39D的首次人体试验数据。
12. 【三生制药】完成根据一般授权配售新股份，共发行1.05 亿股，每股配售价29.62港元，较前一交易日收市价折让约 6.5%。所得款项净额约30.87 亿港元，其中80%将用于研发开支（包括推进多款创新药及已商业化药物的临床研究），20%用于一般企业用途。
13. 【荣昌生物】 在 2025 ESMO IO 会议上公布 PD-1/VEGF 双抗RC148治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新临床数据。II 期临床结果显示，RC148联合多西他赛治疗既往接受过免疫和化疗的患者，客观缓解率（ORR）达66.7%，疾病控制率（DCR）达 95.2%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月。
14. 【复星医药】(1) 控股子公司药友制药等与辉瑞签订《许可协议》，将口服小分子 GLP-1R 激动剂（YP05002）全球独家权益授予辉瑞，收取1.5 亿美元首付款、最高 3.5 亿美元开发里程碑及 15.85 亿美元销售里程碑款；(2) 子公司复宏汉霖获 HLX22 联合 HLX87 治疗乳腺癌临床批准。
15. 【亚盛医药】 在第 67 届美国血液学会（ASH）年会上首次公布耐立克®（奥雷巴替尼）联合低强度化疗治疗初治费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的注册 III 期研究（POLARIS-1）数据。数据显示，在诱导治疗3个周期内，最佳 MRD 阴性率和 MRD 阴性 CR 率分别为66.0%和64.2%。
16. 【中国生物制药】 旗下泰德制药自主研发的利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）新增适应症获国家药监局批准上市，用于治疗糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。这是全球首个、目前唯一获批该适应症的外用镇痛贴剂。
17. 【博安生物】 宣布与健友股份签署协议，授权后者在美国独家推广两款地舒单抗注射液 BA6101（博优倍®）和 BA1102（博洛加®）。健友股份将负责美国市场的销售推广，博安生物仍为上市许可持有人（MAH），负责商业化生产和供货。
18. 【长春高新】公司控股子公司金赛药业自主研发的金培生长激素注射液（金赛增系列）以及合作引进的醋酸甲地孕酮口服混悬液（美适亚）均被成功纳入新版《国家医保目录》。金培生长激素用于儿童生长激素缺乏症，醋酸甲地孕酮用于恶病质治疗，新版目录于 2026 年 1 月 1 日生效。
19. 【君实生物】控股股东、实际控制人兼董事长熊俊通过集中竞价增持A股10万股，成交金额约 383.84 万元；其计划在 12 个月内累计增持金额不低于1亿元。目前增持计划正在按规定实施中，该举动旨在提振投资者信心。
20. 【一脉阳光】公司董事长、执行董事兼行政总裁陈朝阳在公开市场增持5.5万股H 股，平均价格约 10.85 港元/股，总代价约 59.67 万港元，增持后持股比例升至约 14.49%。
21. 【重药控股】参股子公司药友制药与辉瑞（Pfizer）签订独家许可协议，授予辉瑞在全球范围内开发、生产及商业化口服小分子GLP-1R 激动剂（含YP05002）的权利，药友制药将获得 1.5 亿美元首付款及最高3.5 亿美元的开发里程碑付款。
22. 【石药集团】自研重组全人源抗 ActRIIA/IIB 单克隆抗体（JMT206）获美国FDA批准开展临床试验，适应症为肥胖或超重合并相关并发症的体重管理；该产品此前已获中国药监局批准临床。
23. 【复星医药】控股子公司桂林南药的膦甲酸钠注射液获国家药监局批准注册，适应症包括艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎及免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。
24. 【歌礼制药-B】公司宣布其自主研发的同类首创FASN抑制剂地尼法司他（ASC40）用于治疗中重度寻常性痤疮的新药上市申请（NDA）已获国家药监局受理。基于 III 期临床数据显示的显著疗效（皮损减少及IGA成功率达标）及良好安全性。
25. 【康哲药业】抗急性缺血性卒中 1 类新药“注射用Y-3”的中国上市许可申请已获受理。该药是一种脑细胞保护剂，通过解离PSD-95 和nNOS偶联及激动α2-GABAA 受体双重机制发挥作用，旨在改善卒中后神经症状及功能障碍。若获批，将丰富公司在心脑血管领域的管线，满足临床治疗需求。
26. 【诺诚健华】公司 1 类新药佐来曲替尼获国家药监局批准上市，用于治疗携带NTRK 融合基因的晚期实体瘤成人及青少年（12 周岁≤年龄＜18周岁）患者；关键注册临床研究中该药 ORR 达 89.1%，DCR 为96.4%，24 个月PFS率和OS 率分别为 77.4%和 90.8%，显示出显著疗效和可控安全性，并可克服第一代TRK 抑制剂获得性耐药，目前针对 2 周岁≤年龄＜12 周岁儿童患者的注册临床试验正在推进。
27. 【正大天晴】公司 1 类新药库莫西利获国家药监局批准上市，成为全球首个获批的 CDK2/4/6 抑制剂，联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者；III 期临床数据显示，库莫西利联合治疗在 PFS 及ORR 等方面较对照组具有显著获益，安全性良好，且公司已递交用于初始内分泌治疗的第二项适应症申请，并在推进辅助治疗 III 期临床，有望进一步扩大适用人群。
28. 【佰仁医疗】控股子公司北京艾佰瑞的胶原蛋白植入剂（胶原纤维填充剂-I）获批注册。该产品是国内首款用于面颊部真皮层注射以改善面颊部平滑度的胶原蛋白产品。
维生素价格跟踪
本周维生素 A 价格略有下降，维生素E 有上升，维生素D3、C、泛酸钙、维生素 B1、维生素 B2 价格保持稳定。
PROTAC 技术简介
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术是近年来药物研发领域最具革命性的突破之一。与传统小分子药物采用"占位驱动"（occupancy-driven）的药理学原理不同，PROTAC 通过"事件驱动"（event-driven）的方式发挥作用，利用细胞内在的泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解目标蛋白（POI）。PROTAC 分子是一种异双功能小分子，由三个关键部分构成：一端是结合目标蛋白的配体，另一端是招募 E3 泛素连接酶的配体，中间通过合适的连接链（linker）共价连接。这种独特结构使PROTAC 能同时与目标蛋白和E3 连接酶结合，形成三元复合物，促使目标蛋白发生多泛素化，最终被26S蛋白酶体识别并降解。
PROTAC 技术自 2001 年概念提出以来，经历了三个显著的发展阶段：2004-2014 年的"萌芽期"主要解决了基于肽的E3 配体和技术瓶颈；2015-2019 年的"上升期"见证了首个招募 VHL 和CRBN的PROTAC分子出现以及初步商业化验证；2020 年至今的"加速期"迎来了PROTAC技术的产业化成长，临床试验数量和专利家族显著增长。截至目前，全球有60个PROTAC 分子进入临床试验阶段，主要集中于肿瘤领域，但也逐步扩展至免疫疾病、神经退行性疾病等治疗领域。PROTAC 技术最引人注目的优势在于其能够靶向传统" 不可成药 "（undruggable）靶点。人类蛋白质组中约 80%的疾病相关蛋白由于缺乏明确的配体结合口袋，无法通过传统药物进行有效干预。而 PROTAC 技术不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，只需诱导其与 E3 连接酶的短暂相互作用，从而极大扩展了可靶向的蛋白质范围。此外，PROTAC 的催化特性和亚化学计量活性使得其能够在低剂量下实现持久疗效，并可能克服传统小分子药物面临的耐药性问题。随着首批PROTAC 分子（如 ARV-110、ARV-471）进入临床研究阶段，这一技术正展现出治疗潜力。
适合 PROTAC 的靶点
适合 PROTAC 降解的六类靶点特征。
经典的"不可成药"靶点。传统"不可成药"靶点通常指缺乏明显活性位点或结合口袋较浅的蛋白质，如转录因子、支架蛋白等。这类靶点难以用小分子抑制剂有效靶向。例如，KRAS 蛋白作为最常见的致癌驱动因子之一，长期被视为"不可成药"靶点的典型代表，因其与 GTP/GDP 的结合位点亲和力极高，且蛋白表面相对平坦，缺乏传统小分子的理想结合口袋。然而，PROTAC技术通过靶向降解整个 KRAS 蛋白，而非直接抑制其功能，已成功实现了对 KRAS 突变体的有效降解。这类靶点的PROTAC 开发策略通常利用中等亲和力的配体，这些配体本身可能不足以产生强烈的药理作用，但能有效招募目标蛋白至 E3 连接酶附近，从而引发降解。这表明PROTAC技术不仅扩展了可成药靶点的范围，还重新定义了"可成药性"的概念——从功能抑制转变为可控降解。国内领泰生物、华东医药、贝达药业、药明康德、百济神州、科伦博泰等均有布局相关靶点 PROTAC。
Arvinas 在2025年AACR-NCI-EORTC 国际分子靶点和癌症治疗会议上公布了 PROTAC KRAS G12D 降解剂 ARV-806 的临床前数据。所展示的ARV-806 数据展示了基于降解效力、抗增殖活性和诱导癌细胞死亡的差异化特性。ARV-806 旨在靶向 KRAS G12D 的ON 和OFF 形式，这是KRAS蛋白最常见的突变。ARV-806 有可能满足实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）中尚未满足的需求。
ARV-806高效降解KRAS G12D。在结直肠癌细胞系来源的异种移植（CDX）模型中，单次静脉注射 ARV-806 后，KRAS G12D 在7 天内降解超过90%，同时伴随 c-MYC 被抑制及 BIM 被诱导≥5 天。
ARV-806 抑制肿瘤生长。每周或每两周静脉注射ARV-806 可抑制肿瘤生长，包括在胰腺癌和结直肠癌 CDX 模型中实现显著退缩（所有接受3mg/kg（每两周一次）治疗的肿瘤基线减少≥30%），并在肺癌患者来源的异种移植（PDX）模型中观察到类似效果。
耐药突变靶点。肿瘤靶向治疗中经常出现的耐药突变是PROTAC技术的理想应用场景。研究表明，即使是非共价 BTK 抑制剂（对C481S突变体亲和力较弱）衍生的 PROTAC 分子，也能有效降解突变型BTK蛋白。这是因为PROTAC 的降解活性不完全依赖于高亲和力结合，短暂的三元复合物形成就足以引发泛素化降解。国内，百济神州、中国生物制药、海思科、和正医药已进入临床阶段。
类似的情况也见于表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变导致的吉非替尼耐药。PROTAC 技术通过降解突变型 EGFR 蛋白，而非直接抑制其激酶活性，可有效克服耐药问题。这种耐药克服能力源于PROTAC的作用机制：一方面，降解策略避免了与突变蛋白的持续性功能抑制竞争；另一方面，PROTAC 可能对突变的结合界面具有更高的容忍度，因为只要配体能维持足够的结合能力以形成三元复合物，就能引导目标蛋白降解。国内，百济神州、贝达药业、海思科、和径医药已进入临床阶段，康辰药业、石药集团、艾力斯、中国生物制药在临床前阶段。
基因扩增和/或蛋白过表达。在某些疾病状态下，靶点蛋白的过度表达是驱动疾病进展的关键因素，如转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的雄激素受体（AR）过表达。传统抗雄激素治疗往往因AR突变和过表达而失效。PROTAC 技术可直接降低 AR 蛋白水平，从根源上消除过表达带来的病理效应。国内海创药业、齐鲁制药、中国生物制药、恒瑞医药、海拓药业等。
ER PROTAC 国内海创药业、恒瑞医药的管线已进入临床阶段。
具有不同异构体表达或定位的靶点。蛋白质家族中的不同异构体常常具有高度同源的活性位点，使传统小分子抑制剂难以实现异构体选择性。然而，PROTAC 技术即使在基于非选择性配体的基础上，也可能实现异构体特异性降解。这种选择性可能源于三元复合物形成的细微差异：不同的E3连接酶和连接链设计可能影响 PROTAC 对特定异构体的结合构象和稳定性，从而导致降解选择性。一个典型例子是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族。虽然 CDK 在激酶结构域具有高度同源性，研究者已成功从双重CDK抑制剂开发出选择性降解 CDK 的 PROTAC 分子。国内百济神州靶向CDK2的 PROTAC 已进入临床阶段。
脚手架蛋白。脚手架蛋白本身缺乏酶活性，主要通过蛋白质-蛋白质相互作用介导信号转导复合物的组装和功能。传统小分子难以靶向这类蛋白，因为它们通常缺乏深层的活性口袋。然而，PROTAC 技术通过直接降解整个脚手架蛋白，可有效破坏其介导的信号复合物，从而产生治疗效果。例如，在神经退行性疾病和癌症中，许多关键的信号转导过程依赖于脚手架蛋白组成的多蛋白复合物。直接降解这些脚手架蛋白，而非尝试抑制其"功能"，可更有效地中断异常信号传导。PROTAC 技术为研究这类"不可成药"脚手架蛋白的功能及其治疗潜力提供了独特工具。如IRAK4 靶点，国内百济神州、领泰生物的 PROTAC 已进入临床阶段。另有海思科、石药集团、晶泰科技、齐鲁制药、一品红、先声药业等在临床前阶段。
蛋白聚集相关靶点。异常蛋白质聚集与多种疾病相关，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Tau 蛋白聚集）和帕金森病（α-突触核蛋白聚集）。这些蛋白聚集体通常抵抗细胞的正常降解机制，从而累积并引发毒性效应。PROTAC 技术为清除病理蛋白聚集体提供了新策略。虽然蛋白聚集体本身可能不是 PROTAC 的直接靶标，但靶向其可溶性前体或相关调控蛋白可能间接减少聚集体的形成。此外，PROTAC 技术还可与自噬等替代降解途径结合，如 ATTEC（自噬介导的降解剂）等技术，进一步扩展了降解策略的应用范围。随着对蛋白质质量控制途径的理解加深，PROTAC在蛋白聚集相关疾病治疗中展现出广阔前景。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
