2025年医药行业：In Vivo CART，BD热门赛道，早期技术具备广阔前景

CAR-T：创新型的细胞治疗，为众多癌症患者带来获益

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种创新型T细胞 疗法，可为癌症患者带来显著获益。根据《Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells》，CAR-T疗法的本质就是在T细胞膜上装载一个抗体单链可变区（ScFV），该ScFv横跨细胞膜，因此分为 胞外区、跨膜区和胞内区域，三个部分分别有不同的功能。胞外区负责和结合靶向抗原，跨膜区负责锚定整个ScFv，胞内 区负责传递信号。

CAR-T类药物在多发性骨髓瘤等肿瘤中疗效出色，为患者带来强获益，大幅提高生存时间。以传奇生物的核心产品西达基 奥仑赛（BCMA-CART）为例，该药物在二线多发性骨髓瘤中，头对头SOC的mOS结果的HR为0.29，大幅提高患者中位 生存时间。整体看，CAR-T类药物能够大幅延长患者生存周期，属于一种非常强的突破性疗法。

CAR-T类药物的市场规模持续提升，有望在2034年突破1200亿美金。根据Precedence Research的预测，CART类药物 的市场规模将在未来几年持续提升，整体规模有望在2034年突破1200亿美金。

CAR-T细胞的标准制造流程包括细胞采集、T细胞筛选和富集、T细胞激活、基因转导、扩增、储藏及运输、回输患者。 整体看，CART的制备是单独针对每个患者来进行T细胞采集，同时还需要在人体外进行制备然后回输（10-25天）。

基因转导为CAR-T设计的关键，目前主流有4种基因转导方法，上市药物主要采用病毒载体的方式进行基因转导。让T细 胞表达CAR的关键就是将CAR基因转染到T细胞中，通常由病毒载体和非病毒载体两种方式进行转染。

病毒转染具备非常多优点，让其成为CAR-T制备的核心手段。根据《Genetic Modification of T Cells》的文章，目前 CAR-T药物生产主要使用的是慢病毒，其优点主要为较容易设计和生产、整合基因能力强且高效、整合能力稳定等特点。 病毒转染方法中，主要分为慢病毒转染和γ-逆转录病毒转染，两种方法各有特点，主流为慢病毒转染。

γ-逆转录病毒的制备过程较为简单，将编码基因和调控基因分开从而提高安全性。逆转录病毒载体（RV）是第一个也是 广泛应用于临床的病毒载体。γ-逆转录病毒的大致设计方式为将目标CAR的基因替换掉病毒的编码基因，并且还会搭配 gag（编码衣壳蛋白）、pol（编码复制酶）和env（编码薄膜糖蛋白）基因。编码基因和调控基因是分开的，这样可以确 保不会生成可复制性的逆转录病毒并提升安全性。之后将质粒载体转染到细胞系中表达，从而生成大量的可转染T细胞的 病毒质粒载体。之后将病毒载体转染T细胞，就可生成表达CAR的T细胞从而治疗疾病。

γ-逆转录病毒极难转染静止T细胞。逆转录病毒的转染周期包括 “病毒 RNA → 逆转录为 cDNA → cDNA 进入细胞核 → 整合到宿主基因组” 四大关键步骤，其中由于静止 T 细胞处于 G₀期，核膜完整且结构稳定，而γ-逆转录病毒的cDNA缺 乏膜定位，依赖核膜解体进入细胞核，因此静止的T细胞很难被γ-逆转录病毒转染。

相较于天然的慢病毒的包膜糖蛋白，VSV-G具备更多优势。VSV-G（水疱性口炎病毒糖蛋白，Vesicular Stomatitis Virus Glycoprotein）是决定慢病毒载体转染能力、安全性和应用场景的核心元件之一，天然慢病毒的包膜糖蛋白往往仅 能识别 T 细胞表面的 CD4 受体和 CCR5/CXCR4 共受体，导致其转染范围极窄（仅能转染 CD4+ T 细胞、巨噬细胞等少 数细胞），而VSV-G可以识别几乎所有哺乳动物细胞表面普遍存在的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine），因此具备转 染大部分细胞的能力，可高效转染 CAR-T 生产中所需的原代 T 细胞。

CAR-T：现有制备方式存在明显不足，限制CAR-T类药物上限

现有CART药物的治疗是V2V方式，患者无法立刻使用产品。现有的CART类药物属于V2V（Vein to Vein）方式，即从患 者体内提取细胞之后到体外进行培养，待培养出CAR-T细胞之后再进行回输，患者大部分的等待时间是4-8周左右。

真实世界研究表明，V2VT时间越短，患者的总生存期改善越高。根据一项发表在《BLOOD》上的文章表明，当后线LBCL 患者的CART V2VT时间从中位54天缩短至中位24天时，患者的预期寿命从4.2年提升至7.7年，中位生存时间提高1年。

CAR-T类药物成本较高，较难惠及大部分患者。因为CAR-T类药物主要为异体和体外制备，属于“一对一”类药物而非 “货架型”药物，因此产品的成本较高，比较难惠及大部分患者。目前在美国上市的CAR-T药物定价均在30万美元以上， 而中国上市的CAR-T药物定价也基本在100万以上。根据《international journal of cancer》的文献，制备一份CAR-T细 胞大约需要9万美元，核心原因在于工业界还没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺，许多CAR-T产品 使用人工操作，因此成本很高。

已上市CART药物的T细胞均来自患者本身且为体外定制，因此无法成为现货型产品。已上市的CART药物均从患者体内提取 T细胞然后在体外进行制备，因此无法将CART类药物设计成类似单抗、小分子等现货型产品，从而限制了CART药物的商业 化以及影响患者用药体验。

In Vivo CART：创新方法让CART药物有望成为现货型产品

In Vivo CART的核心是在患者体内生成CART药物。相较于传统的体外制备CART再回输，In Vivo CART的核心就在于通 过一些方法在患者体内生成CART并直接作用于靶细胞，该方法省去了传统的体外制备CART再回输的过程，节省大量时间 （4-8周）。

In Vivo CART主要是tLNP和慢病毒两种技术路线。整体看，In Vivo CART的主要递送方式是tLNP（靶向核酸脂质纳米粒） 和慢病毒两种技术路线，虽然两种路线的最终结果都是让人体内的T细胞生成CAR并成为CAR-T，但两种方法存在明显差异和 区别。

猴子上T细胞的转染率是In Vivo CART临床前的重要指标。以Capstan的临床前研究为例，其LNP In Vivo CART（ CD8- L829- tLNP- CD20）药物在食蟹猴上可以在CD8+T细胞上做到85%的T细胞表达CAR，这一水平十分优异，同时CAR在 CD4+T细胞上的表达很少，表明药物的精准靶向性。

猴子上靶细胞的清除效率是临床前的评价关键因素之一。以Capstan的临床前研究为例，其LNP In Vivo CART（ CD8- L829- tLNP- CD20）药物在食蟹猴上可以有效清除血液中的B细胞。同时，还需要关注在动物骨髓、淋巴结、脾脏等位 置的B细胞清除情况。

tLNP主要由脂质纳米颗粒组成，同时携带靶向成分和mRNA。整体看，tLNP主要是由脂质纳米颗粒、靶向偶联成分（通 常是抗体）和mRNA封装物组成。产品在进入靶细胞之后就会裂解从而释放出mRNA，之后将表达CAR从而将细胞转为 CAR-细胞。

Capstan公司创新方法让LNP成为In Vivo CART的优异载体，成功将RNA递送至CD8+ T细胞。Capstan公司作为tLNP 递送的代表公司，其设计的tLNP相较于传统LNP有非常大的改进，具体体现在以下几个方面：  避免肝特异性靶向：之前的LNP递送总是会在肝脏富集和代谢，而Capstan公司设计了Lipid 829（L829），将其与 LNP组合，从而显著规避药物的肝靶向，提升作用效果并且规避安全性问题。  偶联CD8从而靶向杀伤性T细胞：公司将CD8与L829 LNP偶联，从而让产品更优先靶向CD8+T细胞。

Capstan公司创新方法让LNP成为In Vivo CART的优异载体，成功将RNA递送至CD8+ T细胞。Capstan公司作为tLNP 递送的代表公司，其设计的tLNP相较于传统LNP有非常大的改进，具体体现在以下几个方面：  进一步优化CAR mRNA：将CAR mRNA基因与多种UTR（Untranslated regiond）和密码子（codon）进行测试， 从而筛选出高表达的序列。

Capstan CD8- L829- tLNP- CD19药物对小鼠的B细胞降解效果很好，同时起效很快。相较于对照组，CD8- L829- tLNP- CD19对小鼠脾中的B细胞降解效率很快，用药后第一小时就开始下降，第三小时就已经达到极低水平。

Capstan CD8- L829- tLNP- CD19药物对小鼠的B细胞降解的维持时间不长，14天时B细胞开始恢复。整体看，CD8- L829- tLNP- CD19对B细胞的降解的持续时间并不长，14天时B细胞数量开始恢复。整体看，tLNP方法的In Vivo CART 可能在自免疾病中具备显著优势，因为药物起效更快且能迅速达到B细胞重置。

In Vivo CART交易合作总结

优异的临床早期数据以及“现货式药物“特点推动In vivo CART在今年产生多个交易。阿斯利康收购的EsoBiotec的核心 药物ESO-T01在MM患者中展现出了优异的早期临床数据，4例患者均实现缓解；同时艾伯维收购的Capstan的早期动物 研究也证明药物可以有效降解动物体内B细胞，实现免疫重置。在此基础上，In Vivo CART”现货式药物”的特点可以有 望解决传统CART药物成本高、等待时间长、便捷性差的特点，大幅提升CART药物的普及型。我们认为，今年In Vivo CART赛道BD的核心推动主要来源于被收购公司优异的早期临床数据以及In Vivo CART“现货式药物”的特点。

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编辑：火腿肠