小核酸行业：新突破，新商业——小核酸药物及产业链专题报告

肝内递送产品持续放量，商业化增长态势确立

小核酸药物肝内递送商业化增长持续。GalNAc递送技术已应用于TTR、PCSK9、APOC3等肝源性靶点，将部分小核酸药物的皮下给药频率延长至每季度或每半年一次。2026年上半年，Amvuttra销售额达19.02亿美元，同比增长137%；Leqvio销售额9.32亿美元，同比增长68%。截至2026年9月，全球累计上市小核酸药物24款，剔除三款退市产品后在售21款，包括12款ASO、8款siRNA和1款Aptamer。上市产品以SMA、DMD、hATTR、FCS、HAE等罕见病为主，并逐步拓展至心血管、眼科、血液肿瘤及血友病等领域。

头部单品放量显著，新产品加速爬坡。2025年，Amvuttra、Spinraza、Leqvio销售额分别达23亿美元、15亿美元、12亿美元。Wainua及Rytelo分别增长149%及140%，Tryngolza上市后首年销售1.08亿美元。根据技术成熟度与市场应用广度，小核酸药物当前处于创新药细分领域的第三阶段拐点期。GalNAc技术解决了递送与安全性难题，Leqvio等产品销售放量验证了商业逻辑，当前适应症正向慢病大市场延伸，竞争焦点已转向自主专利平台、肝外递送技术突破及全球商务拓展能力。

肝外递送进入注册及临床验证阶段

肝外递送进展呈现分化态势。在肌肉递送领域，Novartis的AOC-PMO药物del-zota已提交DMD加速批准申请，del-desiran处于DM1Ⅲ期。CNS递送方面，Alnylam的C16平台最高进入Ⅱ期但仍采用鞘内给药，Arrowhead的TRiM CNS平台开始验证皮下给药跨血脑屏障能力。千万级患者的CNS市场迎来验证期，2026年近端催化主要来自Arrowhead的TRiM CNS平台，ARO-MAPT预计于2026年三季度末至四季度初披露首次人体数据，重点验证皮下给药后的CNS递送、Tau沉默及安全性。

双靶点机制成为协同增效的新方向。Arrowhead的ARO-DIMER-PA（PCSK9+APOC3双靶降脂）预计2026年三季度披露首批人体数据；必贝特的BEBT-701（PCSK9+AGT双靶降脂降压）处于Ⅰ/Ⅱ期，前沿生物的FB7011（MASP-2+CFB双靶补体）处于临床前。双靶点/多靶点小核酸药物管线整体仍处早期临床验证阶段，其中APOC3/PCSK9、AGT/PCSK9等以肝内递送为主的心血管代谢领域双靶点药物临床进展领先。

2026至2027年关键催化：肝内慢病拓圈与肝外潜力释放

肝内递送主攻大慢病拓展。心血管领域中，Lp(a)开拓新方向，多项Ⅲ期数据有望读出。全球约20%人群Lp(a)升高，目前尚无专门降低Lp(a)的药物获批。PelacarsenⅡ期最高降低Lp(a)约80%，但Ⅲ期HORIZON未达主要心血管终点，临床获益仍待后续研究验证。Olpasiran和Lepodisiran的Ⅲ期心血管结局试验正在随访，分别预计于2028年和2029年完成。靶向PCSK9的Inclisiran预计于2027年披露ORION-4等研究的结局数据。

代谢领域中，APOC3进入大适应症竞争。Olezarsen获批sHTG，适用人群扩展至数百万患者市场，Ionis给出该适应症峰值年净销售额超过30亿美元的指引；PlozasiranⅢ期实现甘油三酯下降约80%、急性胰腺炎事件下降78%，计划于2026年底提交sHTG补充申请，凭借季度给药有望与每月一次的Olezarsen形成同靶点竞争。Arrowhead的ARO-INHBE单药内脏脂肪下降9.9%、瘦体重增加3.6%，联用低剂量替尔泊肽后体重下降9.4%、肝脂下降76.7%，计划2026年下半年启动肥胖及MASHⅡ期。

乙肝领域迎来重大突破。全球首个用于慢性乙肝功能性治愈的药物获批，多个小核酸乙肝管线已进入Ⅲ期。2026年8月24日，GSK/Ionis的ASO疗法Bepirovirsen获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗既往接受过至少6个月核苷（酸）类似物治疗且符合特定病毒标志物标准的成人慢性乙型肝炎患者。Bepirovirsen目前已获FDA优先审评和突破性疗法认定，预计于2026年10月26日前公布审批结果。

中国资产具备全球竞争实力，产业链向大规模工业化演进

中国Biotech小核酸资产有望实现全球化价值兑现。研发端，瑞博生物、舶望制药、圣因生物和必贝特已建立自主递送平台；浩博医药AHB-137进入乙肝Ⅲ期，中国生物制药Kylo-11和瑞博RBD4059进入Ⅱ期，近期临床催化仍以肝靶向管线为主。商业端，舶望与Novartis合作获得1.6亿美元首付款及最高52亿美元潜在付款；瑞博与Madrigal合作累计潜在付款最高44亿美元；圣因与Genentech合作获得2亿美元首付款及最高15亿美元里程碑付款。瑞博港股上市及跨国药企合作证明国产小核酸平台获得阶段性认可。

国内小核酸领域的主要公司中，瑞博生物、舶望制药相对领先，圣因生物、靖因药业及中美瑞康分别在肝外递送、心血管代谢和RNAa/CNS方向形成差异化。按临床进度和跨国合作衡量，中国肝靶向资产进入多管线临床兑现阶段，预计未来2至3年的核心催化将集中于Ⅱ期疗效确认和Ⅲ期注册。RBD4059兼具FXI抑制深度、长效给药与全球开发进度；AHB-137已完成Ⅲ期入组，预计注册确定性最高；BW-20805和Kylo-11分别凭借半年一次HAE预防及潜在一年一次降Lp(a)形成显著差异化。

小核酸产业链正加速向大规模工业化演进。慢病大品种倒逼供应链升级。针对传统固相合成工艺原子经济性差、成本高的痛点，拥有亚磷酰胺单体、固相载体及规模化CDMO产能的核心供应商将迎来爆发期。当前产能焦虑根源于沿用40年的固相亚磷酰胺法原子经济性差，合成过程中必须对每个核苷酸重复进行的四步循环产生杂质增加纯化难度，消耗大量试剂，平均过程质量强度高达4299，远高于小分子药物。上游聚焦于高壁垒的亚磷酰胺单体、固相载体及合成纯化设备，中游CRO/CDMO环节负责药物发现、工艺优化及GMP商业化生产，下游聚焦管线研发与商业化。

小核酸药物机制优势与模块化研发特征

传统药物研发靶点匮乏，人类基因组仅1.5%编码蛋白质，传统药物受限于蛋白构象，80%致病蛋白及非编码RNA长期不可成药。小核酸药物利用Watson-Crick碱基互补靶向mRNA，从上游阻断致病蛋白生成。ASO和siRNA是目前小核酸药物研发的主要热点，在研管线数量占比分别为38%和32%。ASO单链结构入核能力强，递送容易；siRNA结合GalNAc递送技术后活性和特异性较高，在给药频率和患者耐受性方面有优势。

小核酸药物研发具有模块化、可编程特征，临床成功率高。一旦递送平台验证成熟，高效的序列筛选方式将提高研发效率，降低边际成本与试错风险，规避脱靶效应，提升成功率与管线扩展速度。Alnylam平台小核酸药物的累计成功率约为55%，高于传统小分子药物的6%及采用生物标志物筛选的药物的16%。技术迭代主要依赖化学修饰和递送技术升级，化学修饰技术历经骨架修饰、核糖2'位取代及结构替代三阶段，逐步增强了核酸酶抗性、结合亲和力及PK特性。