2025年维立志博研究报告：全球领先的基于条件性激活技术的IO 2.0+ADC 2.0 Biotech

一、具备新一代 TCE、4-1BB Engager、ADC 三大技术平台的先 驱型 Biotech

1.1 十三载发展历程

维立志博是一家聚焦创新疗法发现、开发及商业化的临床阶段生物科技公司。公司于 2012 年成立，2017 年完成 Pre-A 轮融资，2019、2020、2021 年依次完成 A、B、C 轮融资，逐渐 从初创企业发展为具备全球化布局的下一代肿瘤免疫疗法的领跑者。公司以解决 PD-1/PDL1 抗体无效的疾病为核心战略，致力于满足全球肿瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病的 未竟医疗需求。历经十余年发展，已构建涵盖 14 款创新候选药物的管线，其中 6 款进入临 床阶段，4 款处于全球临床进度领先，覆盖双特异性抗体、融合蛋白及单抗等多类靶点机制。

公司以“科学驱动的全链条创新引擎”为基石，自主开发三大专有技术平台：LeadsBody™ （CD3 T 细胞衔接平台）、X-body™（4-1BB 衔接平台）及 ADC 平台，支撑 14 款候选药物 的靶点与机制多元化创新。通过整合早期研发、临床开发、CMC 及业务拓展的自主能力， 形成“自主创新+全球合作”双轨模式，加速管线全球化推进。公司坚持“关爱生命，专注 创新，合作共赢”为价值观，驱动可持续创新。在核心产品开发层面，公司实现多项中美双 报突破，LBL-007、LBL-015 等产品相继获得中国国家药监局和美国食品药品监督管理局的 临床试验许可，凸显其重要临床价值。

1.2 远见卓识的管治团队

维立志博的直接股东构成呈现高度分散化特征，其直接股东数量众多，且缺乏单一或联合的 控股股东。截至 2025 年 9 月 26 日，其最大股东南京礼至企业管理咨询中心持股仅 6.46%， 前二十大股东合计持股约 39.55%，所有权与控制权广泛分散。 高度分散化的股东构成汇集了多元化的资本类型，包括专业的生物医药产业基金、具有地方 政府背景的产业引导基金（如南京江北系多家机构合计持股显著），以及市场化财务投资者， 为公司在技术研发、市场拓展及区域政策协同等方面引入了潜在的差异化战略资源。此外， 公司通过 100%全资控股其核心运营主体济宁礼至生物科技有限公司、南京礼至生物科技有限公司及芜湖维立志博生物制药有限公司，确保了核心研发资产、知识产权及生产运营体系 的完整性与高度控制力，为业务稳定性和未来发展奠定了坚实基础。

据公司官网介绍，维立志博核心管理团队由 5 位资深专家组成，覆盖研发、战略、临床、资 本运营全链条，创始人康小强（CEO）与赖寿鹏（首席战略官）均曾在美国国家癌症研究所 （NCI）人类免疫学先驱 Steven Rosenberg 实验室从事博士后研究，拥有超 30 年创新药研发 经验，且专精肿瘤免疫疗法。康小强主导多个抗癌抗体新药研发，并参与全球重磅药物 Erbitux 的成功上市；赖寿鹏在工艺开发、GMP 生产及 CMC 管理领域积淀深厚，主导过多 项 CMO/CRO 合作与商务洽谈。凌虹（首席科学官）具备 25 年靶点发现至临床转化的全周 期经验，曾任哈佛医学院讲师；蔡胜利（首席医学官）在诺华、恒瑞等顶级药企领导过全球 团队，完成多项 IND/BLA/NDA 申报及Ⅲ期临床；左鸿刚（CFO）拥有美股/港股上市实操经 验，曾在高盛等金融机构拥有 8 年资本运作经验。 该团队以“顶尖学术背景+全产业经验+资本运作能力”为核心竞争力，尤其在肿瘤免疫疗法 领域具备稀缺的产学研转化能力。创始人协同效应显著，叠加临床、生产、资本端资深成员 的互补性，大幅降低研发与商业化风险，为公司的管线推进及国际合作提供强支撑。

1.3 全球领先的技术平台孕育高竞争力的产品管线

维立志博依托人工智能驱动的一体化抗体工程能力，成功构建了三大差异化技术平台，通过 结构创新与机制优化，高效产出具有差异化特性的候选药物。

LeadsBody™平台（CD3 T-Cell Engage™平台）：该平台专注于优化 T 细胞衔接疗法的安全 性与有效性平衡，通过多样化分子设计实现肿瘤靶向和 T 细胞激活的精准调控。其核心优势 在于可灵活调整肿瘤相关抗原结合水平、CD3 亲和力及空间结构，显著提升肿瘤部位的靶向 性并降低系统性毒性。临床前/临床研究证实，利用该平台开发的 CD3 双抗能在血液瘤、实 体瘤及自身免疫疾病领域诱导强效抗肿瘤活性，同时有效减少细胞因子释放综合征风险。基 于该平台研发的管线布局横跨血液瘤（GPRC5D/CD3 LBL-034、LILRB4/CD3 LBL-043）、 实体瘤（MUCI6/CD3 LBL-033、CDHI7/CD3 LBL-054）、自身免疫疾病（CD19/BCMA/CD3 LBL-051）三大领域。

X-body™平台（4-1BB Engager 平台）：该平台采用独特的 2：2 双特异性抗体结构设计，聚 焦于克服 4-1BB 激动剂的肝毒性难题。通过精确平衡肿瘤抗原与 4-1BB 的亲和力，确保药 物仅在肿瘤微环境中激活免疫受体，避免外周非特异性激活。代表性产品 LBL-024 通过差 异化分子结构，在维持高成药性（高产率、高纯度）的同时，实现协同抗肿瘤效果并显著降 低全身毒性风险，为 4-1BB 靶点疗法提供新路径。

Linker-payload 平台（ADC 技术平台）：作为自主知识产权的抗体偶联药物开发平台，其 核心优势包括：强效靶点结合能力、精准控制的药物抗体比（DAR）、以及高亲水性连接子 设计。该平台通过 Fc 突变技术优化药代动力学性质，避免可逆 Michael 加成反应，并克服 肿瘤异质性导致的脱靶毒性。基于此开发的下一代 ADC 产品（如靶向 CDH17 的 LBL-054、 靶向 DLL3 的 LBL-058 及双抗 ADC LBL-061）在理化稳定性和安全性方面具有显著优势。

维立志博的研发管线展现出差异化布局与高效推进的核心优势：其重点押注肿瘤免疫 2.0（如 PD-L1/4-1BB 双抗 LBL-024 已获突破性疗法认定，并广泛探索联合疗法）、CD3 T 细胞衔接 器（如针对多发性骨髓瘤的 GPRC5D/CD3 双抗 LBL-034 进展至 I/II 期且获孤儿药资格）及 创新 ADC（如 EGFR/PD-L1 双靶点 ADC LBL-061）三大前沿领域。

公司研发管线价值在于：1) 聚焦高潜力靶点与模式，尤其在双抗、TCE 和双靶点 ADC 等 平台布局深厚，技术壁垒较高；2）临床推进效率显著，多个项目快速进入临床中后期（如LBL-024、LBL-034）或获得突破性/孤儿药认定，降低了研发风险；3）适应症选择精准，覆 盖肺癌、胃肠癌、卵巢癌、血液瘤等高发肿瘤及恶病质等未满足需求领域，并积极拓展联合 治疗潜力；4）全球化权益为主，最大化项目商业价值。整体体现了公司在肿瘤及免疫领域 强大的创新能力和高效的临床转化实力。

1.4 健康的财务状况为公司长期发展提供充足粮草

维立志博为保持长期竞争力加码研发投入，潜在爆发力可期。2024 年营业总收入达 1,830.90 万元，同比大幅增长 106.53%；2025 年 H1 营业总收入 558.90 万元。医药行业（尤其是创新 药、生物科技领域）具有显著的“费用前置、收入滞后”特点，在药品获批上市并产生显著 销售收入之前，企业需要持续投入研发、管理和运营费用，且新药研发周期一般较为漫长， 导致成本远高于收入，必然产生亏损。归母净利润方面，由于医药行业特性，维立志博营收 虽高增长但未能扭转亏损，2024 年归母净利润-301.22 百万元，同比降低 16.85%，反映企业 仍处高强度投入期，持续深耕新药研发，符合创新药企“以短期换长期”的战略逻辑。

费用管控高效稳健，资源聚焦。维立志博 2023/2024/2025H1 管理费用率分别为 3033.33%/1493.12%/2999.41%，反映出公司积极投入战略性资源用于研发体系构建、高端 人才引进及国际化管理布局，展现出强烈的长期价值创造意愿。财务费用率 15.79%/31.48%/64.98%则分别是增长主要源于上市后募集资金有效运用及研发投入加码， 企业正把握融资机遇加速创新管线推进与业务扩张，凸显高成长潜力与战略执行力。 战略投入重仓研发，轻装前行。2022-2024 年研发投入均超 1.85 亿元/年，2025H1 达 131.81 百万元，核心管线推进力度不减，研发支出绝对额依然维持较高水平；资本支出持 续锐减，2024 年仅为 297.50 百万元。维立志博跑通“轻资产研发驱动”的黄金模式，凸显 管理层卓越的资源配置能力，资金效率与风险管控能力跃升。

现金储备充沛，安全垫雄厚。维立志博现金及等价物从 2.53 亿元（2022）增长为 4.22 亿元 （2025H1），3 年增长 70%+，印证持续融资能力；现金占总资产比例从 40.46%（2022） 跃升至 66.87%（2025H1），超六成资产为随时可用的高流动性资金，为研发攻坚备足资 金。 现金流结构“融资输血+投资造血”双引擎驱动，实现良性循环。公司筹资能力强劲， 2024 年筹资现金流净流入 3.09 亿元（同比+524%），2025H1 投资活动现金流净流入 135 百万元，凸显资本市场对其模式的高度认可。经营活动现金流为负符合研发型 Biotech 规 律，经营亏损锁定研发价值。

二、LBL-024：近四十年来全球首款进入单臂关键性临床阶段的 4- 1BB 抗体

2.1 4-1BB 抗体药物的过去、现在及未来

4-1BB（也称 CD137 或 TNFRSF9），是一种糖基化的 I 型跨膜蛋白，是 TNFR 超家族 的成员，由四个细胞外富含半胱氨酸的假重复结构域（CRD）组成。细胞质区域包含 TNF 受体相关因子（TRAF）结合基序。在小鼠中，4-1BB 在 T 细胞、 B 细胞、巨噬细胞、自 然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）中表达，4-1BB 的可诱导表达主要局限于活化的 T 细胞。在人类中，4-1BB 表达主要发现于活化的细胞毒性 CD8+T 细胞和辅助 CD4+细胞的 表面，T 细胞激活后可在 NK 细胞、B 细胞、单核细胞和 DC 上诱导 4-1BB 表达。4-1BB 激 动剂靶向可以通过使用天然配体、基于 IgG 的模式或替代支架（例如小环肽、抗运载蛋白和 DARPin）来实现。作为独立于 CD28 信号之外的第二信号，4-1BB 与其配体的相互作用， 诱导 T 细胞的增殖、分化及细胞因子的产生，参与自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染、移 植排斥反应及炎症的免疫调节等多个过程。

对于 T 细胞而言，T 细胞表面的 4-1BB 与抗原呈递细胞（APC）上的 4-1BBL 相互作用后， 首先募集 TRAF1 和 TRAF2 到位于 4-1BB 胞质尾部的 TRAF 结合基序，并与 cIAP1 和 cIAP2 结合，形成 4-1BB 信号复合物，从而激活下游一系列信号通路： ERK1/2 信号通路激活：促进凋亡蛋白 Bim 的磷酸化进而被讲解，进而促进 T 细胞存活； NF-κB 信号通路激活：促进抗凋亡蛋白（BCL-XL、BCL-2 和 c-FLIP）表达，并刺激 IL-2、 IL-4 和 IFN-γ 的表达，从而促进 T 细胞的存活和细胞毒活性； JNK 和 p38 MAPK 信号激活：导致 T 细胞产生 IL-2、IL-4 和 IFN-γ 。对于 NK 细胞而言，4-1BB 的信号转导可以增强 NK 细胞的增殖以及会导致 IFN-γ 等细胞 因子产生增加，而这反过来又会刺激 T 细胞，特别是 CD8+T 细胞，促使细胞增殖、细胞因子产生和活性增加； 对于单核细胞而言，4-1BB 的信号转导会激活细胞并增强其增殖和存活。在受到其配体刺激 并随后激活单核细胞后，4-1BB 信号会产生促炎反应，使 TNF-α 和 IL-8 增加，同时使 IL10 分泌减少； 对于树突细胞（DC）而言，4-1BB 信号传导上调 B7-1 和 B7-2，并增加 DC 细胞 IL-6 和 IL-12 的分泌。通过施用激动剂 4-1BB 抗体激活树突状细胞上表达的 4-1BB 信号转导，也 可能增强其在刺激 T 细胞应答中的作用。 上述信号的整合作用使 CD8+T 细胞、NK 细胞和部分 CD4+T 细胞的细胞毒性增强，同时有 助于形成更持久的记忆性免疫应答。在肿瘤微环境中，4-1BB 激活还可促进树突状细胞功能 和抗原递呈效率，从而增强整体抗肿瘤免疫反应。 自 1989 年 4-1BB 分子被首次发现以来，三十多年以来围绕其抗肿瘤开发从未停止。作为一 种共刺激分子，4-1BB 在第二代 CAR-T 技术的运用，显著增强了 CAR-T 细胞在体内存活时 间和抗肿瘤效果，如果去掉 4-1BB，第二代 CAR-T 的疗效会大打折扣，尤其是持久性方面， 可能无法维持长期的抗肿瘤作用，成功凸显了 4-1BB 激动剂在抗肿瘤 CD8 + T 细胞生中治 疗复发或难治性血液癌症的重要性（已经获批上市的诺华的 CD19 CAR-T Tisagenlecleucel、 BMS的CD19 CAR-T Lisocabtagene maraleucel、BMS的BCMA CAR-T Idecabtagene vicleucel、 传奇生物的 BCMA CAR-T Ciltacabtagene autoleucel 均是基于 4-BB 的设计）。

肿瘤的发生和逃逸免疫监视机制是复杂的和多因素的，单独依靠 4-1BB 信号转导途径并不 能彻底根除肿瘤细胞，特别是在一些弱免疫原性和无免疫原性的肿瘤细胞。虽然 4-1BB 表 达与实体瘤中抗肿瘤 CD8 + TIL 的功能呈正相关，但 4-1BB 在 T 细胞上的表达似乎是多样 化的，并且可能是动态的。故 4-1BB 信号转导途径和其他免疫调节方式的联合应用一方面 能够提高 4-1BB 表达水平并使其更加均质化，从而发挥 4-1BB 激动剂的潜力并促进最佳剂 量的探索，另一方面可以从不同方面激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。现有的研究表明：4-1BB 激动剂与免疫检查点抑制剂（联用探索最多）、细胞因子、化疗、放疗、肿瘤疫苗、TCE 抗 体等多种其他模态的药物均存在协同作用。

全球 4-1BB 激动剂研发经历了两个阶段，第一代的 4-1BB 激动剂有两个代表：分别是 BMS 全人源的 IgG4 抗体 Urelumab（BMS-663513）和辉瑞全人源的 IgG2 抗体 Utomilumab （PF-05082566）。 4-1BB 在 T 细胞膜上可以单体存在，也可以二聚体存在，当它被配体 4-1BBL 或者激动性抗 体拉成三聚体后下游信号就被激活，继而激活 T 细胞。Urelumab 与 4-1BB 受体的 CRD-1 区域的 N 末端结合，该位点与位于 CRD-2 和 CRD-3 上的 4-1BBL 结合位点分开，因而 Urelumab 不会干扰 4-1BBL 与 4-1BB 受体的结合，反而 Urelumab 的额外结合会以超激动剂 的方式导致 4-1BB 受体聚集增加，这种激活将是全身性的，可以通过 FcγRIIB 结合的超 交联进一步增强。

Urelumab 的临床开发始于 2005 年，最初在两项研究中评估其作为单药疗法的疗效。 *CA186-001 试验是 Urelumab 的首个人体试验，作为临床 I/II 期剂量爬坡试验，探索了 0.3、 1、3、6、10 或 15 mg/kg，每三周一次的剂量，共入组 115 例接受标准治疗后病情进展，或 拒绝或无法接受标准治疗的转移性或局部晚期实体恶性肿瘤患者，主要目的是为了评估 urelumab 的安全性和耐受性； *CA186-006 试验是一项针对接受过一线全身治疗且复发、进展或不耐受该方案的 III/IV 期 黑色素瘤的随机、多剂量、开放标签、平行四组临床 II 期研究，共入组 159 例患者，其中 158 例接受 0.1、1 或 5 mg 剂量的 urelumab Q3W 或 1 mg/kg Q6W，主要目的是确定各组 的 6 个月无进展生存率；

这两项研究于 2008 年 12 月在 1 mg/kg 和 5 mg/kg 剂量下报告了两例与肝毒性相关的死亡 病例而被停止； * CA186-011 试验是 2012 年 2 月重新启动的 Urelumab 临床 I 期开发项目，以评估低于 1 mg/kg 的单药治疗剂量，包括剂量递增和剂量扩展部分，共入组了 73 例患者； 对这三项临床试验的数据分析显示：相比与较低剂量（0.1 或 0.3 mg/kg），Urelumab 在高剂 量（1 至 15 mg/kg 之间）严重的 TRAE（3 级及以上）更为频发，Urelumab 剂量越高，因副 作用而停止治疗的患者比例也越高，在高剂量（≥1 mg/kg）下，16%的患者因不良反应停止 治疗，而 0.3 mg/kg 剂量下为 9%，0.1 mg/kg 剂量下为 11%（7/61）。三项研究的评估结果 显示，Urelumab 的最大耐受剂量仅为 0.1mg/kg，Q3W。 第二个 4-1BB 激动抗体是辉瑞开发的 Utomilumab（PF-05082566），于 2011 年进入临床开 发阶段（NCT01307267）。一方面 Utomilumab 是一种人源化的 IgG2 抗体，相比于 IgG4 结 构的 Urelumab，与 FcγR 的结合能力较弱；另一方面 Utomilumab 与 4-1BB 的 CRD-2 和 CRD-3 结合，与竞争 4-1BBL 的构成竞争结合，降低了单个 4-1BBL/4-1BB 信号单元二次聚 集的可能性，基于上述原因导致 Utomilumab 不能有效地在肝脏等部位形成交联，这使得其 安全性大大提高，但代价是激动活性较弱，无论是作为单药治疗还是与利妥昔单抗联合治疗， 其疗效都非常有限，因此最终临床开发被停止。

所有在 Urelumab 和 Utomilumab 之后进入临床开发的分子均被归类为第二代 4-1BB 激动 剂，过去几年第二代 4-1BB 激动剂的研究发展迅猛，各种新的策略被提出来以克服第一代 4-1BB 激动剂的缺陷，导致在研的分子种类繁多。虽然这些分子在大小（分子量）、半衰期、 亲和力、交联靶点（以及由此产生的机制）以及靶点结合位点的价态方面有所不同，但它们 都旨在实现安全有效的 4-1BB 超聚集，避免全身性、FcγR 介导的非特异性交联，将 4-1BB 的激动活性精准限制在肿瘤部位。 第二代 4-1BB 激动剂可分为两大类即 IgG 类分子和双、三或四特异性分子（基于 4-BB 或 4- 1BBL 的双抗、环肽、融合蛋白、TCE 分子等），分子量大小不一，有较小的环肽（7.2KDa） 也有分子量较大的 TCE 四抗（约 296KDa）。

上一代全身性的 4-1BB 激动剂之所以会产生肝毒性，在于肝脏中的髓系细胞（如库普弗细 胞）通过其高表达的 FcγR 高效捕获并聚集 4-1BB 抗体，然后将这些抗体呈递给记忆 T 细胞 和 NK 细胞，它们被强效激活，增殖、产生大量细胞因子（如 IFNγ、TNFα），形成细胞因 子风暴，而这些炎症因子会招募更多免疫细胞到肝脏，放大炎症反应，导致肝细胞死亡和肝 功能受损，临床表现为转氨酶（ALT/AST）水平急剧升高。因而，新一代 4-1BB 激动剂主 要采用双特异性/多特异性构建体，旨在实现肿瘤选择性激活，以提高安全性。主要策略包 括： 1) 靶向肿瘤抗原：构建同时结合 4-1BB 和肿瘤相关抗原（TAA，如 HER2，PSMA，EGFRvIII， Claudin18.2，ROR1，Nectin-4，CD47，CD19 等）的双特异性抗体。例如，PRS-343（HER2 x 4-1BB）在临床试验中显示出良好的安全性和初步活性。 2) 靶向肿瘤基质和肿瘤浸润淋巴结表面分子：如靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP），该蛋白 在肿瘤相关成纤维细胞上选择性高表达。例如 Roche 的 RG7826（FAP x 4-1BB L）。 3) 靶向其他免疫受体：肿瘤细胞和抗原呈递细胞表面分子（如 PD-L1），仅在免疫细胞上表 达的分子（如 CD40，OX40，CD3）。如构建 PD-L1 x 4-1BB 的双特异性抗体（如 GEN1046）， 在靶向 TME 的同时阻断 PD-1/PD-L1 并激动 4-1BB，其他组合还包括 CD40 x 4-1BB （GEN1042）。 4) 条件性 4-1BB 激动剂：利用“Probody”技术（通过蛋白酶连接掩蔽的抗体，在肿瘤微环 境中被激活）和 ATP 条件性抗体（在 ATP 富集的肿瘤间质中被激活）这些前药技术，让 4- 1BB 激动剂在肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤引流淋巴结中发挥作用，旨在提高肿瘤局部特异性， 减少全身毒性。

4-1BB 作为经典免疫共刺激分子，已由单一激动剂拓展至多特异性抗体、融合蛋白及细胞治 疗等多元策略，不仅在安全性上逐步突破，还在多种难治性肿瘤中展现出临床潜力，潜在获 益人群包括对免疫检查点抑制剂无反应的患者、PD-L1 高表达肿瘤及免疫抑制性微环境显 著的肿瘤类型。 随着精准激活技术和个体化治疗的发展，4-1BB 靶向药物有望成为未来肿瘤免疫治疗的重 要组成部分。抗 PD-1/L1 是抗 4-1BB 激动剂最常见的搭配。临床前研究显示，PD-1/PD-L1 抑制与 4-1BB 激动的结合显示出了协同作用，作为一种互补协同机制，4-1BB 共刺激促进 T 细胞分泌 IFN-γ，而这种细胞因子被认为是肿瘤微环境中 PD-L1 表达的主要诱导因子。PDL1 既可用于靶向 PD-1 检查点通路，也可用于在 TME 中激动性地交联 4-1BB，目前已经 开发了多种 PD-1/L1× 4-1BB 双特异性抗体。

Genmab 的 GEN-1046/Acasunlimab、维立志博的 LBL-024、齐鲁制药的 QLF31907、I-Mab 的 Ragistomig/ABL503 是目前开发进度较快的四款 PD-(L)1/4-1BB 双抗，其中 Acasunlimab 和 LBL-024 是目前全球范围内研发进度最快的唯二 PD-(L)1/4-1BB 双抗。

2024 ASCO Genmab 公布 Acasunlimab 针对 PD-L1 阳性且接受过一种以上 PD-1/PD-L1 抗体 治疗的转移性 NSCLC 的临床 2 期试验（GCT1046-04 Study）数据，该试验共有三个队列设 计如下： 1) Acasunlimab 单药队列，给药方案是前 1-2 疗程，100mg IV Q3W，后续疗程 500mg IV Q6W; 2) Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg + Pembrolizumab 200mg Q3W; 3) Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg + Pembrolizumab 400mg Q6W。

入组的患者基线如下所示，PD-L1 阳性且所有患者在入组前都接受过相关免疫治疗包括单药 治疗或者和化药联合治疗，部分患者在入组前接受过 2 线及以上的系统治疗。

截至 2024 年 3 月 22 日，三个队列的总体未确认 ORR 分别为 31.3%，20.8%和 29.6%，确认 的 ORR 分别为 12.5%，18.2%和 16.7%；在疾病控制率（DCR）方面，三个队列分别为 50%， 59.1%和 75%；6 个月的 PFS 率方面，三个队列分别为 0，14%和 34%；总体看，Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg+PD-1 单抗 Pembrolizuma400mg Q6W 队列中具有更好的治疗效果。

在 OS 方面，三个队列 12 个月的 OS 率分别为分别为 30%，26%和 69%，在 mOS 方面，三 个队列分别为 5.5 个月、8.6 个月和 17.5 个月。总体看，Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg+PD- 1 400mg Q6W 队列中具有更好的 治疗效果。

安全性方面，联合疗法治疗组中，治疗相关的副作用大多数为 1-2 级，并且相对于 Q3W 给 药，Q6W 组发生 3 级及以上的 TRAE 的概率更低：28.6% VS 18.4%，但三个队列中都出现 了肝脏相关毒性，特别是队列 2 Acasunlimab 100mg+Pembrolizumab 200mg Q3W 中 3 级及以上的肝脏毒性较高（16.7%），队列 3 Acasunlimab 100mg+Pembrolizumab 400mg Q6W 组 3 级及以上的肝脏毒性低于队列 2 但高于队列 1 单药组（12.2% VS 16.7% VS 9.1%）。

2024 年 8 月 5 日，Genmab 宣布 BioNTech 出于其投资组合战略有关原因退回与 Genmab 合作开发的 PD-1/4-1BB 双抗 Acasunlimab ，Genmab 全权负责后续的持续开发和潜在商业 化。目前 Genmab 已启动 Acasunlimab 针对 PD-L1 阳性且接受过一种但不超过两种 PD-1/PDL1 抗体和含铂化疗的转移性 NSCLC 患者的 III 期临床试验，给药方案采用队列三： Acasunlimab 100mg+PD-1 400mg Q6W，对照组为标准疗法多西他赛。 分析 Acasunlimab 的临床开发来看，我们可以看到 Genmab 的 Acasunlimab 相比维立志博 的 LBL-024 有三大劣势：

1) 作用剂量不够高。我们知道对于 PD-L1x4-1BB 双抗而言，它的一臂结合 PD-L1 阳性的肿 瘤细胞，一臂结合 4-1BB 阳性的 T 细胞，这样会形成肿瘤细胞-抗体-T 细胞的三聚体，这个 三聚体的形成，是 4-1BB 激活的必要条件，也是双抗药效的来源之一；其第二个药效则来源 于阻断 PD-L1 和 PD-1 的结合，直观表现则是 PD-L1 受体的占有率。因而，对于 PD-L1x41BB 双抗而言，最大抗肿瘤活性的输出意味着肿瘤细胞-抗体-T 细胞三聚体达到最高形成率的同 时，PD-L1 的受体占有率（RO）也是 100%。所以最优剂量（OBD）就是同时可以达到三聚 体最大形成率和 PD-L1 受体最高占有率，同时还不引起 4-1BB 的肝毒性的剂量。但 Genmab 的 Acasunlimab 虽然在剂量爬坡试验中即使在高达 1200 mg Q3W 的剂量水平，仍未达到最 大耐受剂量（MTD），但是剂量扩展试验乃至临床 III 期试验均选择 100 mg Q3W 剂量水平， 原因在于该方案在药代动力学/药效学模型中预测能够平衡肿瘤细胞-抗体-T 细胞三聚体的 最佳水平与 PD-L1 受体的占有率，并且在临床 I 期研究中该剂量具有可控的安全性和抗肿 瘤活性，在该剂量下虽然三聚体形成比例最高，但是 PD-L1 的受体占有率（RO）并非最高， 而且随着剂量升高，PD-L1 的受体占有率升高，但因为和两个靶点都是单价结合，三聚体形 成的数量反而下降了，显示出 hook effect。相比而言，维立志博的 LBL-024 是 2:2 的结构设 计，与 4-1BB 受体的交联比例更高，越有利于最佳 4-1BB 信号传导，从而导致 T 细胞活 化。LBL-024 在 25mg/kg 剂量下未观察到剂量限制性毒性亦未达到最大耐受剂量，RP2D 选 择的剂量则是 15mg/kg，这一剂量远高于 Acasunlimab。

2) 给 K 药做嫁衣。我们可以看到在 Acasunlimab 的临床 2 期试验（GCT1046-04 Study）中队 列 2 是 Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg+Pembrolizumab 200mg Q3W; 队列 3 是 Acasunlimab 和 PD-1 单抗 Pembrolizumab 联合，给药方案为 Acasunlimab 100mg+Pembrolizumab 400mg Q6W，最终临床 3 期试验 （ABBIL1TY NSCLC-06）实验组选择的队列 3，但是我们可以明确看到上述队列 2 和队列 3 Acasunlimab 的剂量不变，队列 3 中 Pembrolizumab 的剂量是队列 2 的 2 倍，但临床 2 期 的试验结果显示队列 3 更优一些，Acasunlimab 明显有做嫁衣的嫌疑。

3) 安全性并非最佳。从 Acasunlimab 的临床 2 期试验（GCT1046-04 Study）试验结果来看， 3 级及以上的肝脏毒性较高队列 1，队列 2，队列 3 分别是 9.1% VS 16.7% VS 12.2%（可评 估患者人数依次为 22 人、42 人、49 人），而维立志博的 LBL-024 3 级及以上的丙氨酸氨基 转移酶为 0.6%，3 级及以上的天冬氨酸氨基转移酶为 1.7%（可评估患者人数 175 人）。

2.2 LBL-024：条件性激活技术攻克 4-1BB 抗体肝毒性难题

LBL-024 是维立志博研发的一种同时靶向 PD-L1 的 IgG1 部分和靶向 4-1BB 的两个单链可 变片段（scFv），采用 2:2 设计的四价双特异性抗体。它通过阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制通 路，并在肿瘤微环境中有条件地激活 4-1BB 共刺激通路，发挥双重功能以增强抗肿瘤免疫 应答。它对 PD-L1 的亲和力显著高于 4-1BB（约 300:1），该抗体以高亲和力结合肿瘤细胞 上的 PD-L1，有效阻断 PD-L1/PD-1 通路并初步激活 T 细胞。更重要的是，在结合肿瘤相关 PD-L1 后，LBL-024 能同时结合 T 细胞上的 4-1BB 受体，通过物理连接（PD-L1 与 4-1BB 的相互链接）在肿瘤微环境中有条件地激活 4-1BB 信号通路。这种 PD-L1 结合依赖性的 4- 1BB 激活方式，以及对 4-1BB 相对较低的亲和力设计，大大减少了其与外周血等正常组织 中 4-1BB 的相互作用，避免外周正常组织尤其是肝脏的误激活，从而显著降低了器官毒性 的风险，同时仍能在肿瘤微环境中有效增强 T 细胞激活、增殖及抗肿瘤反应，通过该种分子 结构设计有效解决了 4-1BB 激动剂开发的关键挑战即肝毒性和治疗窗口窄的问题。

在高效激活抗肿瘤免疫方面，LBL-024 的双靶向机制（阻断 PD-L1/PD-1 并激活 4-1BB）在 临床前研究中展现出协同增效作用，基于双靶向策略和 2:2 结构设计，其精准分子排列优化 了结合亲和力，LBL-024 在细胞实验体系中比 PD-1/L1 单抗更强地活化 T 细胞诱导 IL-2 释 放。在 PBMC 和 PD-L1 肿瘤细胞混合体系中, LBL-024 比 PD-L1 单抗，4-1BB 单抗更强地 促进 IL-2 释放；在树突细胞和 T 细胞的混合淋巴反应体系中, LBL-024 比 Keytruda 更强地 促进 IL-2 释放，提示对 LBL-024 对 T 细胞有更强的活化作用。

在报告基因测定及混合淋巴细胞反应测定中，相较于 GEN-1046，LBL-024 能更有效地激活 4-1BB 信号。此外，LBL-024 即使在较高浓度下亦能表现出稳定的疗效，而 GEN-1046 在高 浓度下的测试结果可能会受到影响。由于 LBL-024 对 PD-L1 与 4-1BB 的结合亲和力比率高达 300:1，而 GEN1046（PD-L1/4-1BB）的亲和力比率为 0.9:1，此独特设计使 LBL-024 于临 床前测试中表现出更广泛的有效浓度范围（EC80），较 GEN1046 表现出更广阔的治疗窗口。

在 PD-1/L1 敏感性及抗药性小鼠模型中，LBL-024 展示出强大的抗肿瘤疗效，将 CD8+T 细 胞大量渗透至肿瘤微环境中。LBL-024 在 MC38-PD-L1 肿瘤模型中，展现出比 PD-L1 单抗 更强的抗肿瘤活性。LBL-024 在 B16F10-PD-L1 肿瘤模型中，展现出比 Keytruda 更强的抗肿 瘤活性。上述结果强调 LBL-024 作为良好的候选药物，在进一步调查及开发癌症免疫疗法 有着巨大潜力。

LBL-024 良好的安全性优势在单药疗法 I/IIa 临床试验中得到了验证。截止 2025 年 6 月 3 日，在涉及 175 名复发或转移性晚期恶性肿瘤患者的临床 I/IIa 研究中，剂量范围 0.2 至 25 mg/kg（Q3W），即使在最高 25 mg/kg 剂量下也未观察到剂量限制性毒性且未达到最大耐受 剂量。在 175 名参与者中，有 139 名（79.4%）出现了不同程度的治疗相关不良事件，其中 38 名患者（21.7%）出现了 3 级或以上的治疗相关不良事件，大多数治疗相关不良事件为 1 至 2 级。最常见的治疗相关不良事件包括贫血、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移 酶升高及白细胞减少。肝毒性关键指标（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶）升高的 3 级或以上的不良事件发生率极低，分别仅为 1.7%和 0.6%，已经与 PD-1 单抗相当，证明 了 LBL-024 单药卓越的安全性和广阔的治疗窗口。除单药治疗外，LBL-024 联合依托泊苷 及铂类化疗的安全性特征与依托泊苷及铂类化疗相似，恢复时间不长于化疗。

2.3 LBL-024：全面革新肺外神经内分泌癌治疗面貌

神经内分泌癌（NEC）是一种低分化的神经内分泌肿瘤，具有侵袭性强、早期转移和频繁复 发的临床特点。其发病呈现增长趋势，全球范围内可分为两大类：肺外神经内分泌癌和小细 胞肺癌（SCLC）。肺外神经内分泌癌的发病率从 2019 年的 48.2 千例上升至 2024 年的 65.2 千例，弗若斯特沙利文预计到 2030 年将达到 81.2 千例。小细胞肺癌作为神经内分泌癌的一 种，占所有肺癌病例的 15%，其发病率从 2019 年的 341.9 千例增至 2024 年的 393.7 千例， 预计 2030 年将达到 461.3 千例。这两类共同构成了神经内分泌肿瘤的重要疾病负担。 目前，针对神经内分泌癌，尤其是肺外神经内分泌癌，尚缺乏获批的有效治疗药物，存在巨 大未满足的临床需求。小细胞肺癌虽已有 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗用于一线及后线治疗， 但疗效有限且耐药问题突出，患者预后普遍较差：局限期、扩散期和复发性/难治性疾病的中 位总生存期（mOS）分别仅为 15-20 个月、8-13 个月和 4-5 个月。因此，神经内分泌肿瘤整 体上呈现发病率持续上升、有效治疗手段匮乏、患者生存预后不佳的严峻形势。

铂类联合化疗是晚期神经内分泌癌一线标准疗法，但因肾毒性及耐药性问题限制了其临床应 用，就肺外神经内分泌癌而言，一线多采用铂/依托泊苷联合治疗方案。二线治疗基于 Ki-67 分层：高表达（>55%）者选用 CAPTEM 或奥沙利铂方案（XELOX/FOLFOX），低表达（<55%） 者约 30%受益于替莫唑胺单药。dMMR/MSI-H 亚群（5%-10%）适用免疫检查点抑制剂，形 成中国临床治疗的核心范式。针对二线治疗失败的神经内分泌癌患者，CSCO 指南及 NCCN 指南目前均无任何系统治疗方案推荐。

一线标准疗法失败的晚期神经内分泌癌患者预后不良，治疗方案非常有限，FOLFIRI 等二线 化疗客观缓解率仅 18.3%，二线晚期神经内分泌癌患者中仅有少数对 PD-1/PD-L1 抑制剂有 积极响应且单药疗效有限，只能短暂控制病情。相较之下，联合治疗或双特异性抗体策略更 具潜力，其中靶向 4-1BB/PD-L1 的双抗通过共刺激 T 细胞活化并阻断免疫抑制通路，可协 同增强抗肿瘤免疫应答，尤其对低分化及低 SSTR 表达肿瘤展现出突破传统肽受体介导治疗 局限的潜力，为这类难治性肿瘤提供了定制化治疗新方向。 LBL-024 联合化疗一线治疗肺外神经内分泌癌表现出了“Best-in-Class”竞争力。截止 2025 年 6 月 5 日，LBL-024 联合依托泊苷及铂类化疗一线治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的 临床 Ib/II 期临床试验，从有效性来看：52 例可评估患者中 3 例 CR，36 例 PR，9 例 SD， 所有剂量组的 ORR 和疾病控制率 DCR 分别达到 75.0%（39/52）和 92.3%（48/52）。分剂 量组来看，在 6mg/kg、10mg/kg 和 15mg/kg 剂量组的 ORR 分别达到 72.7%（16/22）、66.7% （4/6）和 79.2%（19/24），在 II 期剂量优化阶段 15mg/kg 剂量组的 ORR 更是达到令人振 奋的 83.3%。在所有疗效可评估的患者中，57.7%（30/52）出现肿瘤缩小超过 50%患者在化 疗后持续获益，其中 3 例患者的无进展生存期（PFS）超过 12 个月，1 例超过 15 个月。目 前 PFS 数据尚未成熟，但在三个剂量组中均观察到延长趋势。 从安全性来看：Ib 期剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。15 mg/kg 剂量治疗的 26 名患者，不良事件发生率与 6mg/kg 剂量组观察到的情况相当。患者治 疗期间发生率≥10%的不良事件大多为轻度至中度（1 至 2 级），尚未现意外安全信号。最 常见的治疗不良事件为血液学毒性及恶心，这与依托泊苷加顺铂/依托泊苷加卡铂化疗相当。

LBL-024 单药治疗有望填补肺外神经内分泌癌末线治疗的空白。针对二线治疗失败的神经 内分泌癌患者，CSCO 指南及 NCCN 指南目前均无任何系统治疗方案推荐。鉴于良好的竞 争格局、LBL-024 卓越的治疗效果，2024 年 4 月 30 日 LBL-024 获中国国家药品监督管理局 （NMPA）药品审评中心（CDE）批准开展针对末线肺外神经内分泌癌的单臂关键注册临床 研究，2024 年 10 月 9 日，LBL-024 获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心 （CDE）突破性治疗药物认定，用于单药治疗既往接受过二线及以上化疗后进展的晚期肺外 神经内分泌癌（EP-NEC）患者。无独有偶，2024 年 11 月 22 日 LBL-024 获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD），用于治疗神经 内分泌癌。截止 2025 年 6 月 3 日，17 名可评估的 3L+的肺外神经内分泌癌患者 CR=5.9%， PR=23.5%，ORR=29.4%，SD=17.6%，DCR=47.1%。 2025 年 8 月 14 日，维立志博宣布 LBL-024 单臂关键注册临床研究已完成全部受试者入组 （CTR20213023），这是全球首个单药免疫治疗肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的注册临床 研究，LBL-024 亦是全球首个进入注册性临床试验的 4-1BB 分子，该试验由北京大学肿瘤 医院沈琳教授牵头，全国多家医院共同参与。本次关键临床试验提前数月完成入组目标，不 仅加速了临床开发进程，更体现了临床专家对研究策略和数据的高度认可，公司计划 2026 年三季度前提交三线以上肺外神经内分泌癌的 BLA 申请。

2.4 LBL-024：小细胞肺癌治疗领域的有力竞争者

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌癌，占肺癌的 15%，常见于重度吸烟者。其 特点是生长快、转移性强、死亡率高。全球发病率呈上升趋势，从 2019 年的 34.19 万例增 至 2024 年的 39.37 万例，预计 2030 年将达 46.13 万例。超过 90%的晚期患者会接受一线治 疗。

小细胞肺癌通常无症状且发展迅速，多数患者确诊时已是晚期（扩散期）。其高度异质性和 缺乏可操作的驱动基因使靶向治疗困难。“依托泊苷+铂类±阿替利珠单抗”等化疗方式仍 是扩散期标准一线疗法，但多数患者最终因耐药复发。复发后可用二/三线药物，如拓扑替 康、纳武利尤单抗等。约 70-80%患者符合一线联合治疗条件，20-30%符合后线单药或联合 治疗条件。

尽管近年推荐 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗用于一线/后线治疗扩散期 SCLC，但效果不佳， 患者易产生原发或获得性耐药，且获批二线药物有限。患者预后普遍差，局限期中位总生存 期 15-20 个月，扩散期仅 8-13 个月，复发/难治性更差（4-5 个月）。现有治疗局限性凸显了 对更有效疗法（如双特异性抗体）的迫切需求。靶向 4-1BB 和 PD-L1 的组合策略前景良好， 旨在增强免疫应答、克服免疫逃逸、维持抗肿瘤反应、降低耐药性并提高疗效。 截至 2025 年 6 月 5 日，在 LBL-024 联合依托泊苷及铂类化疗一线治疗小细胞肺癌 II 期试 验中，52 名可评估患者中，ORR 为 86.5%（45/52）及 DCR 为 96.2%（50/52），相比与标 准疗法 PD-(L)1 抗体联合化疗以及目前其他在研疗法，LBL-024 表现出了“Best-in-class” 竞争力。

2.5 LBL-024：具备成为二代 IO 基石药物的潜力

从生物学原理上来讲：PD-L1 本身是一种泛癌种靶点，4-1BB 可以诱导 T 细胞的增殖、分化 及细胞因子的产生。LBL-024 通过阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制通路，并在肿瘤微环境中有条 件地激活 4-1BB 共刺激通路从而发挥双重功能以增强抗肿瘤免疫应答，因而它有望将“冷 肿瘤”转化为“热肿瘤”并克服免疫耐药，这决定了 LBL-024 本身就是一种泛癌种 IO 基石 药物。 临床前研究显示：LBL-024 在细胞实验体系中展现出比 PD-1/L1 单抗更强地活化 T 细胞诱 导 IL-2 释放，在 PD-1/L1 敏感性及抗药性小鼠模型中展现出比 PD-1/L1 单抗更强的抗肿瘤 活性。 已有的临床研究显示：一方面 LBL-024 对 PD-1/L1 单抗有效的癌种（如小细胞肺癌 SCLC） 展现出了更优的杀伤效果，另一方面 LBL-024 对于 PD-1/L1 单抗无效的冷肿瘤（如肺外神 经内分泌癌 EP-NEC）展现出了良好地抗肿瘤活性而且安全性与 PD-1/L1 单抗相当。除了 SCLC、EP-NEC 之外，LBL-24 单药治疗胆道癌的临床 I/II 试验中，25 名可评估的患者中， 1 例达到 CR（缓解持续时间为 100 周）。此外，临床研究发现：无论肿瘤组织 PD-L1 表达 情况如何均可从 LBL-024 获益。 2024 年 ASCO 会议发布的 LBL-024-CN001 试验的结果显示：47 例肺外神经内分泌癌（EPNEC）患者中，26 例经中心实验室检测发现肿瘤组织中 PD-L1 表达，并至少接受过一次肿 瘤评估。在 PD-L1 阳性（CPS≥1）的 4 名患者中 ORR=50%，在 PD-L1 阴性（CPS＜1）的 22 名患者中 ORR=54.5%，关于肿瘤组织中 4-1BB 和 CD8+T 细胞的转化研究正在进行。

维立志博已于 2024 年 9 月获得 NMPA 的 IND 批准，可进行 LBL-024 联合标准疗法治疗一 线胆道癌、食管麟状经胞癌、肝细胞癌、胃癌、一线/二线非小细胞肺癌及其他实体癌的 II 期试验。公司已于 2025 年 7 月启动一线/二线非小细胞肺瘤 II 期试验患者入组，2025 年 9 月 12 日公司宣布，LBL-024 单药或联合用药治疗一线晚期黑色素瘤的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（NCT07099430）首例患者已完成入组。

三、LBL-034：全球首款处于临床开发阶段基于空间位阻思路设计 的高效低毒 TCE

3.1 TCE 掀起了实体瘤和自身免疫疾病革命

双特异性抗体通过同时结合两个不同靶点，显著提升了靶向免疫治疗的特异性和功效，其核 心应用之一是设计 T 细胞衔接器，这类生物制剂能高精度地将免疫细胞定向至病变细胞：一 个臂结合病变细胞表面的靶抗原，另一个臂结合 T 细胞上的 CD3 分子，从而直接连接并激 活 T 细胞进行精准杀伤，同时减少脱靶毒性。相比放化疗等传统疗法缺乏特异性，T 细胞衔 接器在免疫肿瘤学领域能选择性清除肿瘤并保护健康组织；在自身免疫疾病领域则通过选择 性耗竭致病性 B 细胞/浆细胞来重置免疫系统，提供优于传统免疫抑制剂的靶向干预。该技 术的持续发展正推动肿瘤学和自身免疫学等领域的治疗创新，其结构优化、安全性提升和临 床拓展对下一代免疫疗法至关重要。 T 细胞衔接器（T-cell engagers，TCE）分子采用双特异性结构。这种结构通过同时桥接肿 瘤细胞和 T 细胞，促进免疫突触形成，激活 T 细胞释放穿孔素、颗粒酶等效应分子诱导肿 瘤细胞凋亡。该机制绕过了对主要组织相容性复合体（MHC）呈递的依赖，即使在低抗原密 度或缺乏 MHC 的肿瘤中也能有效启动 T 细胞免疫反应，其激活阈值低于裸单抗或抗体-药 物偶联物。CD3 作为 TCR-CD3 复合物的核心信号转导组件（由 ε、γ、δ、ζ 链构成），在 T 细胞激活中起关键作用，使 T 细胞衔接器能无视 T 细胞原始抗原特异性，将其重定向至癌 细胞，凸显其在癌症免疫治疗中的精准性和应用潜力。 T 细胞衔接器在免疫系统框架充当分子桥梁。通过增强 T 细胞对疾病靶点的识别与激活、优 化 T 细胞激活阈值并减轻过度炎症反应，微调适应性免疫反应同时利用先天性免疫监视，成 为精准医疗的变革性模式。在肿瘤治疗中，其通过结合双靶点特异性与免疫激活，同时利用 直接细胞毒机制和 Fc 介导的免疫调节，为肿瘤清除提供变革性方法，是下一代癌症治疗的 基石，持续创新正拓宽其临床应用范围。

目前全球范围内已有超过十款 T 细胞衔接器药物获批上市。自 2022 年起该领域进入密集收 获期，多款药物接连在欧美日主要市场获批，2025 年仍有新药（Linvoseltamab）持续进入市 场，但适应症主要集中在血液瘤领域。

在全球范围内，T 细胞衔接器药物市场经历了快速扩张，从 2020 年的 4 亿美元增至 2024 年 的 30 亿美元，弗若斯特沙利文预计 2034 年将达到 1,101 亿美元，2024 年至 2034 年的年复 合增长率为 43.4%。

尽管过去十年间 T 细胞衔接器在血液瘤领域大放光彩，但由于抗药抗体（ADA）、On-target off-tumor（非肿瘤靶向毒性）、实体瘤抑制性的肿瘤微环境以及实体瘤微环境中（TME）中 效应细胞的数量少等原因导致其攻克实体瘤面临巨大挑战。但过去两年多随着安进公司 DLL3 TCE 双抗 AMG757 在实体瘤-小细胞肺癌领域的成功以及强生公司 BCMA TCE 双抗 特立妥单抗等多款 TCE 双抗在针对包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的多种自身免疫疾病 的 IIT 试验中取得初步惊艳临床结果，彻底打开了 TCE 的应用场景，使其拓展到市场空间 更为庞大的实体瘤和自身免疫疾病领域成为可能。 TCE 掀起了实体瘤革命。长期以来，小细胞肺癌（SCLC）后线治疗无有效治疗手段，主要 是化疗或小分子 TKI，直到安进的 CD3/DLL3 TCE 双抗 AMG757 出现以后彻底改变了这一 局面。AMG757 是基于安进第二代的 TCE 技术平台— HLE BiTE 开发的靶向 SCLC 细胞上 的 Notch 配体 DLL3 以及 T 细胞上 CD3 复合物的双特异性 T 细胞接合器（bispecific T-cell engager，BiTE）。它是一种半衰期延长的 BiTE 分子，旨在与 SCLC 细胞上的 DLL3 和 T 细 胞上的 CD3 结合，加强两者的相互作用并引起 T 细胞活化和肿瘤细胞裂解。2023 年 ESMO 会议安进公布了 AMG757 单药后线治疗 SCLC 的临床 II 期 DeLLphi-301 试验的结果，在接 受治疗并评估的患者中，10 mg 组的中位随访时间为 10.6 个月，100 mg 组为 10.3 个月。从 有效性角度来看，10mg 剂量组，ORR 为 40%，其中 CR 为 1%，PR 为 39%，DCR 为 70%， mDoR 为 9.7 个月，mPFS 和 mOS 分别为 4.9 个月和 14.3 个月。100mg 剂量组，ORR 为 32%，其中 CR 为 8%，PR 为 24%，DCR 为 62.5%，mDoR 未达到，mPFS 和 mOS 分别为 3.9 个月和未达到。从安全性角度来看，与 1 期临床试验相比，未观察到新的安全性信号。 最常见不良事件包括细胞因子释放综合征、疲劳、发热、味觉障碍、食欲下降、肌肉骨骼疼 痛、便秘、贫血和恶心。10 mg 组剂量组 3 级及以上细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相 关神经毒性综合征发生率均显著低于 100 mg。

AMG757 针对末线 SCLC 的临床数据大幅好于原有标准疗法，尤其是评估肿瘤治疗效果的 金标准 mOS 已翻倍，把 SCLC 的治疗带入了一个全新的时代，作为全球首个在实体瘤领域 取得成功的 TCE 抗体，AMG757 充分展现了 TCE 对实体瘤的治疗潜力和治疗优势。2023 年 12 月 13 日，其 BLA 申请获 FDA 受理并获优先审评资格，用于治疗在铂类化疗期间或之 后疾病进展的晚期小细胞肺癌成年患者的治疗，并在 2024 年 5 月 16 日获 FDA 加速批准上 市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。 AMG757 的成功具有标志性意义，但其作用的靶点 DLL3 本身是相对“干净”的靶点，可 开发的适应症如小细胞肺癌、神经内分瘤癌等都是相对较小的适应症，如何开发泛癌种靶点 但又避免细胞因子风暴所带来的安全性挑战成为当下 TCE 实体瘤开发的重要挑战。为了解 决这一重大难题，我们看到了以 Janux Therapeutics、Cytomx Therapeutics 等公司为代表 提出了掩蔽肽 TCE 技术路线；以维立志博为代表提出了空间位阻 TCE 技术路线，这两种 技术路线目前都处于早期研发阶段 ， 维 立志 博 基 于 该 技 术 路 线设 计 的 LBL-034 （CD3/GPRC5D 双抗）初步结果亮眼，值得期待。 TCE 掀起了自免免疫疾病革命。以常见的自免免疫疾病系统性红斑狼疮（SLE）为例，常见 的作用机制有靶向 B 淋巴细胞的如 CD20、CD22、BAFF、Blys 和 APRIL；靶向 T 淋巴细 胞共刺激分子的如 CD80、CD40L；靶向浆母细胞的如 CD38；靶向细胞因子的如 IL6、IL17A、IL-23；靶向细胞内信号通路的如 TNFR、TLR7/8、JAK1/2 等，上述机制已经有多款药 物成功获批用于 SLE 的临床治疗。然而，这些治疗手段仍然存在较大的局限性，只是减少 了疾病活动和预防了并发症，还有很多患者无法得到病情缓解，原因就在于这些手段难以完 全清除机体组织中异常成熟和激活的 B 细胞。

2024 年以来以 TCE 为代表的新型治疗手段在系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮肾炎、特发性 肌炎、系统性硬化、重症肌无力、视神经脊髓炎（NMOSD）等多个自身免疫疾病的 IIT 试 验中取得了惊艳进展。2024 年 9 月 5 日，《新英格兰医学杂志》发表了强生的 CD3/BCMA TCE 双抗 Teclistamab 治疗难治性 SLE 的个例报道。一例病史 6 年并伴有活动性狼疮性肾 炎、自身免疫性溶血性贫血、多形性皮疹和多关节炎的 23 岁女性 SLE 患者，先前使用羟氯 喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗治 疗未能充分控制症状。患者接受了 Teclistamab 的治疗，治疗剂量逐步增加：0.03 mg/kg 和 0.6 mg/kg，第 7 天增加至 0.8 mg/kg，然后在第 2 周和第 5 周给予 1.5 mg/kg 的全剂量。 从临床症状来看：接受治疗的该患者的尿蛋白与肌酐比率从治疗前的 2352，在第 6 周时下 降至低于 500；患者的血红蛋白水平以及抗球蛋白试验结果也都恢复正常，且其粘膜皮肤和 肌肉骨骼症状也在完成 Teclistamab 治疗后达成完全缓解，她的生活质量也呈现逐步改善， 系统性红斑狼疮疾病活动指数 2K（SLEDAI-2K）评分从基线的 20 分（病情重度活动）在 第 6 周下降至 0 分（临床缓解，病情无活动），并在 16 周随访结束时保持为 0 分；从血清 学反应反应来看：抗双链 DNA 抗体水平下降迅速，从治疗开始时的 2440 IU/ml，在第 5 周 降至正常值范围，并持续维至第 16 周；患者的补体水平和 I 型干扰素活性皆恢复正常；从 免疫学变化来看：Teclistamab 治疗导致患者的外周 B 细胞在第 1 周迅速耗竭，并在第 8 周 时其体内的骨髓浆细胞和 B 细胞大规模消除。

相比于以往的治疗手段，TCE 产品通过深度清除机体组织中异常成熟和激活的 B 细胞和浆 母细胞，实现免疫重置，使部分患者可以获得长期缓解并停用所有背景药物，甚至治愈患者， 这些颠覆式创新的药物有望彻底改变自免疾病的治疗范式，成为 SLE 等这些自身免疫疾病 治疗的革命性产品，自去年 8 月同润生物的 CN201（CD3/CD19 TCE 双抗）与默沙东达成 重磅交易以来，国内 TCE 自免产品出海热度明显上升，成为国内创新药出海现象级产品。

3.2 LBL-034：安全强效针对血液瘤的新型 TCE

LBL-034 是靶向 GPRC5D 及 CD3 的人源化双特异性 T-cell engager，利用维立志博专有的 LeadsBody™平台开发。LBL-034 由三部分构成，采用 2:1 结构设计，拥有两个靶向 GPRC5D 的高亲和力 Fab、一个靶向 T 细胞上 CD3 的低亲和力 scFv 以及一个突变的 IgG1 可结晶片 段（Fc）部分，靶向 CD3 的 scFv 相对于靶向 GPRC5D 的 Fab 的空间位置经过精心设计，利用空间位阻效应阻断了 CD3 的 scFv 非特异性结合，仅在 LBL-034 同时结合肿瘤细胞 GPRC5D 和 T 细胞 CD3 时才会激活 T 细胞，通过这种巧妙设计显著降低了 TCE 的脱靶风 险，提高 LBL-034 治疗多发性骨髓瘤的疗效。

LBL-034 的作用机制是：通过同时结合 T 细胞上的 CD3 及癌细胞上的肿瘤相关性抗原 GPRC5D，使 T 细胞接近癌细胞，有效激活 T 细胞攻击并杀死靶向癌细胞。该机制不同与如 PD-1 抑制剂等其他 T 细胞免疫疗法，它不倚赖于 T 细胞受体识别肿瘤抗原，而是利用人体 自身的免疫系统特异性攻击肿瘤细胞，展现出优于 PD-1 抑制剂等免疫疗法的靶向性与安全 性，为肿瘤治疗提供新型精准免疫解决方案。

多发性骨髓瘤以缓解症状、改善生活质量及延长生存期为目标，其发病率呈上升趋势。当前 达雷妥尤单抗联合硼替佐米等一线疗法虽有效，但存在毒性大、易耐药及高复发风险，复发 患者后线治疗选择有限。靶向 GPRC5D/CD3 双抗凭借低免疫相关不良反应和精准激活 T 细 胞杀伤肿瘤的优势，联合免疫调节药物可显著提升安全性及疗效，为复发/难治性患者提供 新方案，凸显重大临床价值与市场潜力。从竞争格局来看，截至目前，LBL-034 是全球临床 进度仅次于强生的塔奎妥单抗（JNJ-64407564， Talquetamab）中国临床进度第一的靶向 GPRC5D 的 CD3 T-cell engager，有望成为首个靶向 GPRC5D 的国产 TCE 疗法。

相比于强生的塔奎妥单抗、罗氏的 Forimtamig，LBL-034 独特的 2:1 非对称结构、差异化 亲和力、空间位阻及不与 FcγR 结合的突变 IgG1，使其实现 GPRC5D 阳性细胞依赖性的 T 细胞条件性激活，从而降低脱靶 CD3 连接，并大大降低细胞因子释放综合征及免疫毒性。

临床前研究显示：在低至中度 GPRC5D 表达的 NCI-H929 小鼠模型中，LBL-024 的抗肿瘤 活性表现出剂量依赖性，在 0.3 和 3 mpk 剂量下抗肿瘤活性均显著优于塔奎妥单抗及 Formtamig，展现高效治疗潜力。

临床前测试显示：LBL-034 在高、中及低 GPRC5D 表达细胞（MM.1R、NCI-H929、MOLP8）中均表现出强大的靶向依赖性抗肿瘤活性。与塔奎妥单抗及 Forimtamig 相比，LBL-034 始终表现出优异的靶向细胞杀伤作用，凸显其作为优质治用的潜力。

3.3 LBL-034：重新定义多发性骨髓瘤治疗范式

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，以骨髓中异常浆细胞增 殖为特征，导致溶骨性病灶、骨质减少及病理性骨折风险。全球发病率从 2019 年 164.3 千 例升至 2024 年 197.8 千例，预计 2030 年达 231.3 千例；中国发病率从 2019 年 28.1 千例升 至 2024 年 31.8 千例，预计 2030 年达 36.2 千例，MM 很难治愈，近乎所有患者均会复发。

LBL-034 针对既往至少接受过 3 线治疗失败的 MM 患者表现出了“Best-in-Class”竞争力， 临床 I 期数据比肩 CAR-T 疗法。目前中美指南针对既往 3 种治疗方案失败后的复发/难治性 MM 的疗法主要是 BCMA CAR-T、CD3/BCMA TCE 双抗以及 CD3/GPRC5D TCE 双抗。LBL-034 于 2023 年 7 月分别在中国和美国获准开展临床研究，并于 2023 年 11 月在中国启动了 在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中开放标签、多中心、剂量递增/扩展的 I/II 期 研究，2024 年 10 月 LBL-034 获得 FDA 的孤儿药认定（ODD），用于治疗多发性骨髓瘤。

截至 2025 年 5 月 29 日，LBL-034 单药用于既往至少接受过 3 线治疗失败的复发/难治性多 发性骨髓瘤患者的开放标签、多中心、剂量递增/扩展 I 期临床研究中，50 余例入组患者在 80-1200μg/kg 剂量下均显示出良好的安全性和有效性，尤其在高剂量中表现出类似于比肩 CAR-T 的疗效（非头对头），且未带来额外安全性风险。值得关注的是，伴髓外瘤患者同 样表现出显著疗效和良好安全性，微小残留病灶（MRD）阴性率也明显高于目前标准治疗。 具体而言，于 400 ug/kg 组别（n=18）中，客缓解率 ORR 为 77.8%，建到非常好的部分缓解 或更深程度缓解（≥VGPR）疗效的比率 61.1%，及完全缓解或更深程度缓解（≥CR）疗效的 比率为 44.4%。800 ug/kg 组别（n=10）的客观缓解率 ORR 达 90.0%，达到非常好的部分缓 解或更深程度缓解（≥VGPR）疗效及完全缓解或更深程度缓解（≥CR）疗效的比率分别为 60.0%及 50.0%，这一疗效与 CAR-T 比肩；1200 ug/kg 剂量组的 6 名患者已于 2025 年 4 月 底完成入组，至截止日期该组别的中位随访时间仅为 1.6 个月，数据集尚未成熟；前 6 名患 者的疗效持续进展，随着随访时间增加，建到非常好的部分缓解（VGPR）甚至完全缓解（CR） 的比例可能上升。 截至 2025 年 5 月 29 日已对所有缓解情沉行评估。此外，伴随外瘤患者亦展现出显著的临床 获益及良好的安全性，且微小留病灶阴性率明显高于目前标准治疗所告者。另外，亦察到无 进展生存期延长，此趋势令人鼓舞。该研究的综合疗效、安全性、药代动力学/药效动力学、 生物标志物及暴露一反应结果等最新数据将于 2025 年美国血液学会（ASH）年会上布。

LBL-034 对先前接受过 BCMA CAR-T、BCMA 靶向疗法或自体干细胞移植的患者，亦显示 出良好的疗效。

从安全性角度来看，LBL-034 在其 I/II 期试验中较塔奎妥单抗（Talquetamab）无论是血液性 毒性亦或是非血液性毒性发生率都更低，安全性表现更优。截至 2025 年 5 月 29 日，在最高 剂量为 1200ug/kg 时，尚未观察到剂量限制性毒性，也尚未达到最大耐受剂量。

此外，我们特别需要关注到的是: 虽然 GPRC5D 靶点的用于治疗 MM 的疗效已得到广泛认 可，但我们需要了解的是该靶点也在产生角蛋白的细胞上表达，包括皮肤、指甲、毛囊和舌 头丝状乳头的中央区域。接受 GPRC5D 靶向治疗的患者可能会出现口干、味觉障碍（尽管 丝状乳头是非味觉结构）、食欲下降和体重减轻。皮肤毒性可能表现为皮肤干燥、斑丘疹或 掌跖脱屑。患者还可能出现指甲变脆，长期治疗可能导致指甲与甲床分离。上述 on-taregt 毒 性是 GPRC5D 靶向疗法所不可避免的，许多患者正是难以耐受每周或每两周塔奎妥单抗长 期使用引起的口腔、皮肤和指甲毒性，这常常使塔奎妥单抗的临床应用局限于 BCMA 靶向 治疗难治的患者，但是我们注意上述毒性在接受 LBL-034 治疗的患者中随着给药周期延长 逐渐减弱甚至下降到 0，再次凸显出正是因为其独特的 2:1 空间位阻结构设计，大大提高了 该药物的安全性，使其拥有更为广泛的应用场景。

四、LBL-033:全球首款处于临床开发阶段基于空间位阻思路设计的 实体瘤 TCE

4.1 维立志博全球领先的实体瘤 TCE 平台

安进的 CD3/DLL3 TCE 双抗 AMG757 的获批打开了 TCE 进入实体瘤的大门，为了进一步提 高 TCE 的有效性和安全性，区别与 Janux Therapeutics、Cytomx Therapeutics 等公司的掩 蔽肽 TCE 技术路线，维立志博的第一代基于空间位阻技术路线实现条件性激活的 LeadsBody™ TCE 平台其有效性和安全性已经通过 LBL-034、LBL-033 两款产品体现地淋 漓尽致。除此之外，针对难治性实体瘤公司对其 TCE 平台进行了三大升级方向： （1） 多肿瘤相关抗原（TAA）靶向联合。通过增加肿瘤相关抗原（TAA）靶向数量以 实现三特异性/四特异性；同时靶向多个 TAA，以防止抗原逃逸并增强治疗效果。 （2） 共刺激三特异性 TCE。引入“第二信号”4-1BB 或 CD2 等以重新激活 T 细胞， 延长应答持续时间并克服耐药性，TAA 与共刺激靶点之间具有高度差异化的亲 和力。 （3） TCE-ADC。利用 TCE 和 ADC 双重的杀伤机制提高抗肿瘤疗效，基于独特的 Leadsbody™平台开发，对 T 细胞的有害影响极小，如 DLL3/CD3 TCE ADC 产品 LBL-058。

4.2 LBL-033:临床前研究具有高抗肿瘤活性

LBL-033 是一种同时靶向 MUC16 及 CD3 的双特异性 T 细胞衔接抗体，用于治疗 MUC16 过度表达的癌症，尤其是卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌等妇科癌症。其全球临床进度在同类 MUC16/CD3 双抗中位居前二。该抗体旨在克服实体瘤治疗挑战，如耐药机制和靶向非肿瘤 毒性风险。它基于专有的 LeadsBody™平台开发，采用 2:1 结构以确保对 MUC16 的高亲和力，并靶向 MUC16 近膜端区域以避免血清 CA125（MUC16 的血清形式）干扰。此外，其 优化的 scFv CD3 结合臂可显著降低细胞因子释放综合征及 T 细胞衰竭风险，提高安全性和 疗效。

LBL-033 抗体设计特点包括：对 CD3 的亲和力较低；采用突变 IgG1 结构仅保留 FcRn 结合 能力以最小化脱靶毒性及细胞因子分泌；MUC16 Fab 对抗 CD3 臂产生的空间位阻效应增强 了特异性。这种机制使 LBL-033 能将活化 T 细胞特异性地重定向至表达 MUC16 的肿瘤细 胞进行杀伤，通过有条件激活 T 细胞并避免外周 T 细胞非特异性激活来减少副作用。

MUC16 是一种在卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科癌症中高度表达的糖蛋白，尤其与卵 巢癌密切相关。该蛋白也在非小细胞肺癌、胰腺癌、上皮样肉瘤及肾髓质癌等其他实体瘤中 高度表达。MUC16/CD3 双特异性抗体通过同时靶向肿瘤细胞上的 MUC16 和 T 细胞上的 CD3，利用该表达模式选择性连接 T 细胞与表达 MUC16 的肿瘤细胞。这种特异性可确保细 胞毒性主要作用于 MUC16 阳性肿瘤细胞，从而保护健康组织并减少潜在副作用。截止 2025 年 8 月，LBL-033 是全球仅有的两款已进入临床阶段的 MUC16/CD3 双特异性分子之一，目 前并无上市产品。

卵巢癌通常在晚期确诊，复发率高且预后差。全球病例从 2019 年 30.17 万例增至 2024 年 34.14 万例，预计 2030 年达 38.35 万例。铂类化疗是当前一线疗法，但铂类耐药性成为治疗 失败主因。MUC16 在卵巢癌中显著过表达，使其成为重要治疗靶点。MUC16/CD3 双抗通过 同时靶向肿瘤细胞 MUC16 和 T 细胞 CD3，将免疫应答重定向至癌细胞，增强抗肿瘤免疫并 降低化疗毒性，还可克服现有疗法的耐药机制，有望为晚期或复发性患者提供持续反应并提 高生存率。

LBL-033 初步数据显示良好疗效及耐受性，具有填补卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌治疗缺 口的潜力。全球宫颈癌为女性第四大常见癌症及癌症死因，病例从 2019 年 58.04 万例增至 2024 年 45.84 万例，预计 2030 年达 68.60 万例。标准疗法（放疗/化疗/手术/靶向）在晚期阶 段疗效有限且副作用严重。子宫内膜癌全球病例从 2019 年 35.22 万例增至 2024 年 41.26 万 例，预计 2030 年达 47.45 万例。晚期标准疗法（化疗/激素/免疫）中，德瓦鲁单抗虽获批但 疗效不稳定需联合用药。MUC16/CD3 双抗等新疗法正在探索中以克服现有治疗局限。 在 PBMC 人源化小鼠模型中研究显示：LBL-033 作为单药疗法具有强大的抗肿瘤活性，而 且与 PD-1 抗体联合给药表现出了协同抗肿瘤的效果。

同样，体外实验研究显示：由于 LBL-33 靶向 CD3 的单臂经过精细调整，其诱发免疫应答 具有特异性，因而相比于再生元同靶点的 CD3/MUC16 双抗 REGN4018，T 细胞更不容易耗 竭和死亡。

相较同靶点竞品 REGN4018 类似药物，LBL-033 在诱导相当 T 细胞杀伤作用的同时，释放 的细胞因子更低。由于 LBL-033 采用突变型 IgG1 抗体，消除 FcγR 结合及抗体依赖性细胞 介导的细胞毒性（ADCC）/补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，但保留了 FcRn 结合能力，显著减少外周 T 细胞相互作用及非特异性激活，MUC16 Fab 产生的空间位阻效应进一步降 低免疫毒性并防止 T 细胞过度激活衰竭，毒理学研究显示其耐受性良好，未观察到毒性的最 高剂量达 30 mg/kg 且无细胞因子释放综合征。

4.2 LBL-033：临床研究初步安全有效

LBL-033 于 2023 年 2 月及 6 月分别获得的 NMPA 及 FDA 的 IND 批准，单药疗法的 I/II 期 临床试验于 2023 年 4 月在中国启动。 I 期试验为单臂开放标签剂量递增研究。患者被分为 6 个队列，接受剂量范围从 0.065 mg/kg 至 15 mg/kg、每两周一次的 LBL-033 治疗。主要目的是评估晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特性、免疫原性及初步疗效。主要终点是监测不良事件、确定剂量限制 性毒性（DLT）及设定最大耐受剂量（MTD）。 II 期试验同样是在中国进行的单臂开放标签剂量扩展研究。患者将被分为四个队列：卵巢 癌、宫颈癌、非小细胞肺癌及其他恶性肿瘤，以评估 LBL-033 对晚期恶性肿瘤患者的疗效。 II 期推荐剂量由安全监测委员会确定。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括不良 事件、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS） 以及免疫原性与药代动力学特性的持续监测。 安全性方面：截至 2024 年 6 月 28 日，I 期试验已入组 20 名晚期实体瘤患者，剂量递增仍在 进行中，当前剂量为 10 mg/kg。在 10 mg/kg 剂量下仅观察到一例剂量限制性毒性（DLT）， 且在该剂量水平未达到最大耐受剂量（MTD）。最常见的不良事件为 1 至 2 级。LBL-033 单 药疗法耐受性良好，安全性可控。 有效性方面：截至 2024 年 6 月 28 日，20 名可评估患者中有 5 名达到疾病稳定（SD），其 中 1 名患者的 SD 状态维持超过 9 个月。临床数据显示出良好的安全性及初步疗效，支持 LBL-033 单药疗法的持续开发。 LBL-033 单药疗法的 I/II 期临床试验预计于 2025Q3 前完成。公司目前没有计划启动 LBL033 的海外临床试验。但可能基于在中国的试验数据，寻求与其他地区进行临床开发及商业 化的战略合作机会。 除单药疗法外，公司正在探索 LBL-033 在联合治疗中的应用。重点包括将其与一线治疗的 标准疗法药物结合，以及与公司其他药物联用，旨在提高疗效并改善复杂临床场景的患者预 后。开发计划还包括重点投入开发生物标志物测定，以筛选最有可能从 LBL-033 治疗中受 益的患者群体。这将支持在潜在篮式试验中取得最佳效果，靶向具有共同分子特征的多种肿 瘤类型。

五、LBL-007：广谱阻断 LAG3 配体并促内吞，单药、协同俱佳

LBL-007 是一种靶向淋巴细胞激活基因 3 (LAG3) 的全人源 IgG4 单克隆抗体，用于治疗鼻 咽癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤及其他实 体瘤。其全球临床进度在同靶点单抗中位居前列（已上市药物除外），且是首个对鼻咽癌证 实有效的同类药物。 作用机制上，LBL-007 通过阻断 LAG3 与其 MHC-II、FGL1 等配体结合，逆转 LAG3 介导 的 T 细胞功能耗竭，恢复肿瘤免疫监视。与 PD-1/PD-L1 抑制剂联用可产生强协同效应，增 强 T 细胞抗肿瘤活性并可能克服 PD-1 耐药性。

LAG3 是活化 T 细胞上的一种免疫检查点受体，通过包括 MHC-II，LSECtin，Gal-3 及 FGL1 等多种配体对该等细胞活动发挥负向调节作用。LAG3 抑制剂联合抗 PD-1/PD-L1 药物使用 已显示出协同潜力，但 LAG3 靶向疗法发展面临双重挑战：1）机制层面，LAG3 的细胞内 信号传导路径不明确（缺乏经典抑制基序，关键结构域作用未定），导致药物设计困难；2） 临床层面，多个关键 III 期试验失败凸显研发障碍，如 Merck 的 avezelemab+帕博利珠单抗、 BMS 的 reletilmab +纳武利尤单抗在 MSS 结直肠癌中未显示生存获益；Opdualag™ 辅助治疗黑色素瘤未达无复发生存终点。 LBL-007 的机遇在于联合疗法，与 PD-1 抑制剂联用可提升整体疗效并可能克服耐药性。竞 争格局方面，Opdualag™ 是目前唯一上市的 LAG3 药物，但仅获批黑色素瘤；LBL-007 是全 球临床进度前三的 LAG3 单抗，且是首个在鼻咽癌中展现显著疗效的 LAG3 抗体。

LBL-007 单药疗法在动物模型中展现出显著肿瘤生长抑制作用，疗效显著优于 BMS 已获批 上市的 Lag3 单抗 Relatlimab，而且在 MC38-OVA 同种移植肿瘤模型中 LBL-007 显示出了与 抗 PD-1 疗法联用呈现协同抗肿瘤的效果。

通过阻断 LAG3 与其配体之间的相互作用，LBL-007 可恢复 T 细胞功能，增强对肿瘤的免 疫应答。LBL-007 对 LAG3 显示出高度结合亲和力,并能有效阻断所有已识别的抑制配体， 包括 MHC-II、LSECtin、Ga1-3 及 FGL1。该阻断证明了 LBL-007 抑制 LAG3 与其配体结合， 从而提高治疗效果的强大潜力。

LBL-007 通过强效阻断 LAG3 配体结合并诱导高内吞率，以独立于配体的方式激活 CD8+T 细胞增殖。相较于 relatlimab 类似药物，LBL-007 在 Jurkat-NFAT/luc-LAG3 及 HEK293-LAG3 细胞系中展现更高内吞性，且在不同浓度下均显著增强 CD8+T 细胞增殖，优于 relatlimab 类 似药物及 hIgG4 对照组。上述综合机制使 LBL-007 有望成为调节免疫应答、增强抗肿瘤活 性的高效治疗药物。

从临床开发来看：LBL-007 联合替雷利珠单抗及 GP 用于鼻咽癌一线治疗的临床 II 期试验， 42 名入组的复发或转移性鼻癌患者（大多数患者（92.9%，n=39）处于对比基线的 IV 期） 中位随访时间为 22.7 个月。截至 2025 年 7 月 24 日，确认客观缓解率 ORR 为 83.3%，而疾 病控制率 DCR 为 97.6%，其中，有 3 名患者建到了完全缓解 CR、32 名到了部分缓解 PR 及 6 名到了疾病稳定 SD。中位无展生存期 mPFS 为 15.8 个月，而中位缓解持续时间 mDOR 为 14.7 个月；中位总生存期 mOS 数据尚未成熟。LBL-007 联合替雷利珠单抗及化疗的中位无 进展生存期 mPFS 及中位缓解持续时间 mDOR 均显示出显著改善。

全部 42 名患者（100.0%）均出现治疗相关不良事件，其中 37 名患者（88.1%）出现≥3 级 治相不良事件。最常见的≥3 级治疗相关不良事件为白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、 贫血、血小板减少症及低钠血症。19 名患者（45.2%）发生与 LBL-007 治疗相的严重不良事 件。尚未观察到新的安全信号。生物标志物分析表明，LAG-3 表达≥1%及 PD-L1 表达≥1% 的患者可能获得更大的临床获益 总括而言，LBL-007 联合替雷利珠单抗及 GP 作为复发/转移性鼻咽癌的一线治疗显示出令 人鼓舞的效及良好的安全性，支持在关键性 III 期研究中行一步评估。此外，具有阳性生物 标志物（LAG-3+及 PD-L1+）的患者似乎较生物标志物阴性患者有更好的的临床获益，值得 更大的群体中一步验证。 公司计划后续在中国开展 LBL-007 与 PD-1 抑制剂的联合疗法并探索与 LBL-024 的联合疗 法。

编辑：火腿肠