2025年医药生物行业创新药盘点系列报告：MNC药企在心血管领域密集布局，聚焦PCSK9及Lp（a）两大靶点

ASCVD疾病负担沉重

ASCVD（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，动脉粥样硬化心血管疾病）是一类由动脉粥样硬化引起的累及全身血管和心脏疾病 的总称，包括：

冠状动脉疾病/冠心病（Coronary artery disease, CAD）：急性冠脉综合征（Acute coronary syndromes，ACS），包括ST段抬高型/ 非ST段抬高型心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）、不稳定心绞痛（Unstable Angina, UA），既往心肌梗死（previous MI），稳定 心绞痛（Stable Angina，SA），冠状动脉重建史（percutaneous coronary intervention/PCI、coronary artery bypass grafting/CABG）；

脑血管相关疾病（Cerebrovascular disease）：缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack， TIA）、颈动脉粥样狭窄/颈动脉内膜斑块；

外周动脉疾病（Peripheral arterial disease, PAD）：下肢动脉粥样狭窄导致的间歇性跛行（claudication）、外周动脉重建史。

根据GBD全球疾病负担研究数据，1990年及2021年缺血性心脏病（Ischaemic heart disease）均为排名第一的死亡原因，虽然其年龄 标准化死亡率由159/10万人下降至109/10万人，但总数仍有接近900万人，占全部死亡原因的比例达到~13%。

美国：根据CDC数据，2022年美国冠心病死亡37万例，卒中死亡16万例（其中~87%为缺血性卒中，对应~14万例）；20岁以上成人中 约1870万人有至少一次ASCVD病史；

中国：2021年，缺血性心脏病死亡达到196万例，卒中死亡~230万；~7000万人至少有一次ASCVD病史。

ASCVD的可控风险因素（modifiable risk factors）包括：血脂异常、糖尿病、高血压、慢性肾病、吸烟等；风险增强因素（riskenhancing factors）包括：早发ASCVD家族史、高Lp(a)、hs-CRP升高、ABI <0.90、慢性炎症疾病等。

含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁中沉积是动脉粥样硬化形成的重要始动环节

动脉粥样硬化形成机制复杂，其中血脂异常是重要的风险因素，LDL及Lp(a)/TRL等含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁内的沉积，是 导致动脉粥样硬化形成的始动环节（primary trigger），沉积在动脉内皮下的LDL‐C，被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞累积形 成脂质纤维并逐渐演变成动脉粥样硬化斑块。

脂代谢循环：内源 vs 外源

内源

VLDL-IDL-LDL：VLDL由肝脏合成，以ApoB-100为核心载脂蛋白，含有50%~70% TG（由肝脏从头合成，血液中游离脂肪酸合成，由CM残基转运，或由肝 细胞脂滴提取）+ 10%~25% Chol（大部分由肝脏从头合成，限速步骤为HMG-CoA还原为Mevalonate/甲羟戊酸）+ 其他载脂蛋白（APOC-I、APOE，进入 循环后会增加APOC-II和从HDL而来的更多APOE）组成，功能为将TG（内生性甘油三酯）送到脂肪组织储存或供其他组织利用；随着TG的水解或HDL通过 CEPT转入Chol同时转出TG+磷脂，VLDL会逐渐变为中密度IDL（肝脏通过APOE/APOB-100回收）和低密度LDL（~70%被肝脏通过LDLR回收）。

外源

乳糜微粒（Chylomicron/CM）：CM由肠道上皮细胞利用从食物中消化的脂类合成，以ApoB-48为核心载脂蛋白，含有95% TGs + 5% Chol/CE（由 NPC1L1转运蛋白进入细胞，后由ACAT2酯化为CE），通过淋巴系统运输并最终通过胸导管进入血液循环；进入循环后从HDL获得APOC-II和APOE等载脂蛋， 在毛细血管中，APOC-II招募脂肪酶并促使其水解CM中的脂肪，释放脂肪酸和一酰甘油等被肌肉细胞/脂肪细胞吸收并供能/储能，随着TG的水解，CM中 Chol的比例不断提升，体积也不断减少，最终变为CM残基并经过受体介导的内吞作用（APOE作为配体）被肝脏吸收。因此，CM的作用是将小肠吸收的脂 肪运输至体细胞，以及将食物中的胆固醇运输至肝细胞。

逆向转运

HDL：由肝脏和肠道细胞合成，以ApoA-I为核心载脂蛋白，通过ABCA1转运蛋白从巨噬细胞、外周组织摄取游离胆固醇及磷脂，一般含有~10% TG + ~30% Chol/CE + 30%~40%磷脂，最终直接（通过肝脏SR-BI受体内吞）或间接（通过CETP将胆固醇转移给VLDL/LDL）将胆固醇送回肝脏。

LDL-C：他汀后线存在未满足的需求

美国高风险ASCVD患者LDL-C水平仍未得到良好控制

根据一项基于2013~2020年NHANES数据的研究，美国20岁以上成人中约1870万人有至少一次ASCVD病史，其中~75%正在使用他汀治疗，但仅有~25%患 者的LDL-C水平控制在70 mg/dL的推荐值以下；高风险ASCVD患者CVD事件发生率为非高风险患者的~3x以上，指南推荐在他汀基础上使用EZM/PCSK9i附 加疗法，但在1130万LDL-C未得到良好控制的人群中，目前仅有~60万人使用附加疗法。

Lp(a)：独立于LDL-C的尾部风险因子

Lp(a)/Lipoprotein(a)/脂蛋白(a)是在肝脏中合成的脂蛋白颗粒，由LDL样颗粒（LDL-like particle）及通过二硫键共价结合在其apoB-100上的apo(a)组成。 Apo(a)包括多个kringle-IV（KIV1~10）及kringle-V结构，以及一端失活的蛋白酶样结构域（protease-like domain），其中KIV1及KVI3~10仅有单个拷贝， KIV-2存在重复拷贝，最终形成不同长度的apo(a)亚型。Lp(a)的水平主要由基因决定，在不同人群中有明显差异，并且几乎不受生活方式干预的影响。

Lp(a)与ASCVD风险升高相关，可归因于其致动脉粥样硬 化（atherogenic）、促凝作用（thrombotic）、氧化磷 脂（OxPL）成分的促炎作用。 动脉粥样硬化：机理与LDL类似，Lp(a)能够将胆固醇运 输并沉积与动脉壁，加速动脉粥样硬化过程； 促凝：apo(a)与纤溶酶原（plasminogen）结构相似，可 通过与纤维蛋白竞争结合，抑制纤溶酶原生成，从而干 扰纤维蛋白溶解过程，进而促进血栓形成； 促炎：Lp(a)是人体内OxPL的主要载体，OxPL可以激活 巨噬细胞、单核细胞及内皮细胞产生促炎细胞因子，并 促进斑块的形成。

Lp(a)水平在人群中呈现偏态分布

美国：中位数14 mg/dL（30 nmol/L，按照1 mg/dL≈ 2.15 nmol/L 计算，下同），>30 mg/dL（65 nmol/L）占比~27.8%，>50 mg/dL（108 nmol/L）占比~14.7%，>70 mg/dL（150 nmol/L） 占比~5.6%，>90 mg/dL（194 nmol/L）占比~2.6%； 英国： White/South Asian/Black/Chinese 中 位 数 分 别 为 19/31/75/16 nmol/L，无ASCVD病史人群中≥ 150 nmol比例 ~12.2%，ASCVD病史人群中≥150 nmol/L（~70 mg/dL）比例 ~20.3%；在无ASCVD病史人群中，Lp(a)≥150 nmol/L人群未来 10年ASCVD事件累计发生率~4.2%，而低Lp(a)人群为~2.8%； ASCVD病史人群中，Lp(a)≥150 nmol/L人群未来10年ASCVD事 件再次发生累计概率~14.7%，而低Lp(a)人群为~12.9%；  中国：中位数11 mg/dL，>30 mg/dL占比~18.7%，>50 mg/dL占 比~8.4%，>70 mg/dL占比~4.0%。

ASO/siRNA：ASO进度较快，但疗效/依从性并不突出

Pelacarsen：由Ionis开发的靶向LPA mRNA的ASO药物，采用2’-MOE（甲氧乙基）糖环+PS磷酸骨架（全长）gapmer化学修饰及GalNAc递送；2017年， Novartis与Ionis达成合作，交易对价为1亿美元股权投资 + 7500万美元首付款 + 1.5亿美元许可费 + 最高达6.5亿美元里程碑付款 + mid-teens~low-20%销售 分成；2023年Novartis与Ionis达成新的合作协议并支付6000万美元首付款，计划共同开发下一代Lp(a)治疗药物。目前Pelacarsen Ph3 HORIZON研究（N= 8323，80mg Q4W，2022.07完成入组）进行中，主要终点为4P-MACE，topline数据预计于2026H1读出并于2026H2提交上市申请。

Ph2：招募已患有心血管疾病且Lp(a)水平超过60 mg/dL（150 nmol/L）受试者286人，接受20/40/60 mg Q4W、20mg Q2W或QW给药，第25/27周Lp(a)水平 较基线分别-35%/-56%/-72%/-58%/-80% vs -6% pbo，Lp(a)水平降至50 mg/dL以下的患者比例分别为23%/62%/81%/65%/98% vs 6% pbo；安全性方面， SAE发生率分别为12%/15%/13%/6%/6% vs 2% pbo，副反应导致的停药率分别为4%/0%/6%/2%/12% vs 4% pbo。

Olpasiran：由Arrowhead开发的靶向LPA mRNA的siRNA药物（SS/AS=21 nt），采用2’-F/2’-OMe（AS=8/13）+末端PS（6）化学修饰及GalNAc递送（连 接至SS5’末端，偏3触结构）；2016年，Amgen与Arrowhead达成合作，交易对价为3500万美元首付款 + 最高达6.17亿美元里程碑付款 + 基于净销售额梯度 的销售分成。目前Olpasiran Ph3 OCEAN(a)-Out_comes研究（N= 7297，Q12W，2022.10启动，二级预防）进行中，主要终点3P-MACE，topline数据预计 于2026H2读出；基于心血管事件终点一级预防的Ph3临床研究预计25H2~26H1启动。

Ph2：招募已患有心血管疾病且Lp(a)水平超过60 mg/dL（150 nmol/L）受试者281人，接受10/75/225 mg Q12W或225 mg Q24W给药，第36周Lp(a)较基线 分别-67%/-94%/-98%/-97% vs +4% pbo。

口服：Lilly率先启动一/二级预防Ph3临床研究

Muvalaplin：Eli Lilly开发的Lp(a)抑制剂，通过与Apo(a)的KIV7-8赖氨酸结构域结合，从而破坏Apo(a) 与apoB100之间的非共价组装，采用化学优化与多价化策略，以三苄基胺（tribenzylamine）为核心，三 条相同手性的氨基酸/吡咯烷基团，同时实现与KIV结构域的多个位点接触。目前Muvalapin Ph3 MOVELp(a)研究（N= 10450，2025.09启动，一/二级预防）进行中，主要终点4P-MACE，预计2031年完成。

Ph2：招募已患有心血管疾病/糖尿病/家族遗传性高胆固醇血症且Lp(a)水平超过175 nmol/L受试者233人， 接受10/60/240 mg PO QD或安慰剂，第12周基于Lp(a)完整颗粒数计算的Lp(a)水平较基线-48%/-82%/- 86% vs +1% pbo，基于apo(a)质量计算的Lp(a)水平较基线-42%/-71%/-70% vs -3% pbo；安全性方面， SAE发生率分别为6%/3%/3% vs 6% pbo，副反应导致的停药率分别为0%/0%/9% vs 2% pbo。

AZD4954：根据翊石医药专利，体外对Lp(a)组装的抑制作用化合物96及LY3473329的IC50分别为 0.58/1.05 nM，人源化小鼠Lp(a)抑制率30/5 mg/kg化合物96为96%/91%、5 mg/kg化合物6为75%、5 mg/kg LY3473329为56%。2024年10月，AstraZeneca与石药集团就YS2302018达成授权合作，1亿美 元首付款+19.2亿美元里程碑付款（3.7亿美元开发里程碑+15.5亿美元销售里程碑）；2025年5月， AZD4954启动Ph1临床研究。

HRS-5346：根据拓界生物专利，体外对Lp(a)组装的抑制作用化合物6及LY3473329的IC50分别为 0.41/0.75 nM，食蟹猴体内PK实验15 mg/kg化合物6及50 mg/kg LY3473329 Cmax为2367/2192 ng/mL、 AUC为33067/22153 ng/mL*h。2025年3月，Merck与恒瑞医药就HRS-5346达成授权合作，2亿美元首 付款+17.7亿里程碑付款；恒瑞医药于2025年2月启动HRS-5346 Ph2临床研究。

报告节选：

编辑：火腿肠