2025年辉瑞研究报告：重构创新管线，驱动价值重估

传统品种面临收入压力，成本控制计划初见成效

辉瑞制药（Pfizer）是全球最大的综合性生物制药企业之一，成立于 1942 年，总部位于美 国。辉瑞在全球医药行业中稳居龙头地位，在处方药、疫苗、CMDO 等多个领域拥有强劲 的市场领导力，拥有从基础研究、临床开发到全球注册、生产与商业化的全栈能力。 2022 年，公司凭借新冠产品 Paxlovid 和 Comirnaty（新冠 mRNA 疫苗）的巨大销售额，收 入达到 1,003 亿美元。随后，由于新冠产品的销售额在疫情之后逐渐萎缩，公司收入规模 在 2023 年和 2024 年回到 600 亿美元左右的区间。公司非新冠的核心业务保持稳健增长， 2024 年非新冠收入同比增长 12%。 2024 年，辉瑞的收入达到 636 亿美元，其中收入贡献最大的产品包括：1）Eliquis，收入 73.7 亿美元，占比 12%，2）Prevnar family，收入 64.1 亿美元，占比 10%， 3）Paxlovid， 收入 57.2 亿美元，占比 9%，4）Vyndaqel family，收入 54.5 亿美元，占比 9%，5） Comirnaty（新冠疫苗），收入 53.5亿美元，占比 8%，6）Ibrance，收入 43.7亿美元，占 比 7%。多数核心品种由于上市时间较长，正在面临专利悬崖与美国《通胀削减法案》 （IRA）带来的压力。新冠产品也面临疫情逐步消退，需求萎缩的压力。

辉瑞将在 2025-2028 年迎来严峻的专利到期潮，7 款重磅药物专利集中到期，这些药物在 2024 年合计贡献 278 亿美元收入，占公司总营收的 44%。其中，比较重要的品种包括：1） Eliquis（阿哌沙班）的专利将于 2026 年到期，该品种 2024 年辉瑞确认的收入高达 73.7 亿 美元，占公司收入的 12%；2）Vyndaqel（氯苯唑酸）的专利将于 2025 年到期（专利延长 至2028年待批准），该品种2024年销售额为54.5亿美元，占公司收入的9%；3）Ibrance （哌柏西利）的专利将于 2027 年到期，该品种 2024 年销售额为 43.7 亿美元，占公司收入 的 7%。此外，2028 年之前将专利到期的品种还包括 Inlyta（阿昔替尼）、Xeljanz（托法 替布）、Prevnar 13（13 价肺炎球菌多糖结合疫苗）、Xtandi（恩扎卢胺）。 IRA 方面，Eliquis（阿哌沙班，与 BMS 合作）已完成首批 IRA 价格谈判，标价降幅为 56%，协定价格自 2026 年 1 月起生效，将对该品种在美国 Medicare Part D 渠道的价格形 成冲击。2025 年 1 月 17 日，CMS 又公布了将 Medicare D 部分的额外 15 种药物纳入价格 谈判，相关价格将自 2027 年 1 月 1 日起生效，其中包含辉瑞的 Ibrance 和 Xtandi。辉瑞的 管理层预计，因2025年生效的Medicare D Redesign带来的影响，2025年公司相关收入同 比将减少约 10 亿美元，这是考虑到药品折扣增加的负面影响，以及可及性改善带来的销量 正面影响的综合测算结果。 此外，尽管 Comirnaty（新冠 mRNA 疫苗）和 Paxlovid（新冠口服治疗药）目前不受专利 期限制的冲击，但由于新冠疫情相关需求回落以及 IRA 对疫苗和抗病毒药物价格的管制趋 严，这两款产品的中长期营收也将受到挑战。2024 年 Comirnaty 和 Paxlovid 合计贡献收入 110.7 亿美元，占公司总收入的 17%。

管线重建初现成效，多个重磅品种将接力增长

并购（M&A）是全球头部药企保持产品组合领先地位的惯常做法。凭借已经搭建完善的全 球临床、注册和商业化能力，MNCs（全球头部药企）往往可以将品种的商业化价值充分发 挥。辉瑞曾经也通过并购获得了较多的核心品种，支撑了公司的长期增长。例如，辉瑞曾 在 2000 年并购华纳兰伯特（获得降脂药立普妥）、2009 年并购惠氏（获得肺炎疫苗 Prevnar、类风湿药 Enbrel）。 为了应对老品种集中专利到期以及新冠收入下滑的影响，辉瑞在近年来加大了并购以及管 线引进的力度。尽管有部分引进管线的最终表现不及预期，但是也有众多资产呈现出较大 的潜力，即将成为重要的增长引擎。 由于辉瑞在新冠期间业绩高速增长，同时伴随着老产品专利过期以及新冠收入下滑的压力， 驱动公司在 2021 年以来进行了一系列高价的并购。然而，大部分并购项目的结果并不理 想。例如，公司在 2022 年以 54 亿美元的代价收购了 Global Blood Therapeutics（GBT）， 以获得用于治疗镰状细胞性贫血（SCD）的 Oxbryta。Oxbryta 在 2019 年获得了 FDA 的加 速批准。然而，由于安全性问题，辉瑞在 2024 年 9 月自愿撤回所有获批的 OXBRYTA （voxelotor）批次，并将停止全球所有正在进行的 voxelotor 临床试验。

辉瑞在2022年以67亿美元并购了Arena Pharmaceuticals，以获得其核心资产口服S1P受 体调节剂 Velsipity (etrasimod)。Etrasimod 已经在 2023 年 10 月获得 FDA 批准用于溃疡性 结肠炎（UC）；仍有克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃等适应症在开发中。然 而，2023 年，辉瑞对于 etrasimod 计提了 14 亿美元减值，主要体现了 UC 适应症的激烈竞 争。 此外，辉瑞对于 Seagen 的收购仍然存在争议。2023 年，辉瑞以 430 亿美元的对价收购 Seagen。然而，2024 年，辉瑞为 Seagen 的两款在研 ADC 药物计提了减值，包括 B7H4V （felmetatug vedotin, B7H4 ADC）计提10亿美元减值，disitamab vedotin (HER2 ADC)计 提 2亿美元减值。同时，辉瑞也对于 Seagen的商业化品种 Tukysa (HER2 TKI) 计提了 4亿 美元减值。

我们认为，在经历了一系列并购失利之后，辉瑞的并购决策逐步变得审慎。并且，公司开 始通过引进管线合作的方式降低风险。2025 年 7 月，辉瑞与三生制药达成 PD-1/VEGF 双 特异性抗体SSGJ-707的授权合作。辉瑞获得了SSGJ-707的全球开发、生产和商业化权益 （中国大陆除外），将支付 12.5亿美元的首付款、最高 48亿美元的里程碑付款，以及商业 化之后销售额的两位数分成。此外，辉瑞获得 SSGJ-707 在中国的独家开发和商业化权利 的选择权，代价为不超过 1.5 亿美元。我们认为，辉瑞将充分发挥 SSGJ-707 与其 ADC 管 线的联用潜力，借此构筑在肿瘤领域的领导地位。SSGJ-707 的中国 2 期临床数据表现优 异，有潜力成为 best-in-class。辉瑞计划与 2025 年底之前公布 SSGJ-707 的全球临床开发 计划，我们预期辉瑞将全速推进该品种的临床开发。 2025 年 9 月，辉瑞宣布拟收购 Metsera（MTSR US），交易价格为每股 Metsera 股票 47.50 美元现金，初始企业估值约为 49 亿美元，另附最高每股 22.50 美元的或有价值权 （CVR）。Metsera 拥有一系列前景广阔的候选药物与组合疗法，包括 4 个处于临床开发 阶段的项目以及多个正在进行 IND 准备的下一代项目，目标是通过减少注射次数，在提高 疗效与耐受性的同时解决肥胖等未满足的临床需求。具体包括：1）MET-097i：一种 GLP1 受体激动剂，可每周或每月注射，即将于 2025 年底开展 3 期临床；2）MET-233i：一种 每月给药的胰淀素类似物，作为单药或与 MET-097i 联合使用，目前处于 1 期开发阶段；3） 两种即将启动临床试验的口服 GLP-1 受体激动剂候选药物；4）其他处于临床前阶段的营 养刺激激素类药物。我们认为，在开发小分子减重药物失利后，辉瑞将借助 Metsera 的差 异化管线在全球减重领域分享市场份额。 我们认为，通过自研以及引进管线，辉瑞的新一代产品梯队逐渐成型。Padcev（Nectin4- ADC ） 、 Elrexfio （ BCMA/CD3 双 抗 ） 、 Sigvotatug Vedotin （ SV, IB-6 ADC ） 、 Hympavzi （TFPI 单抗）、C. difficile（疫苗）、SSGJ-707（PD-1/VEGF 双抗）、MET097i（长效 GLP-1） 、MET-233i（长效胰淀素类似物）等将成为下一波重磅品种，驱动公 司新的成长周期。

启动巨额的成本削减计划

为了应对老产品的销售压力，辉瑞公布了激进的成本削减计划，目标在 2024 年到 2027 年 期间节约 72 亿美元成本，其中 5 亿美元将重新投入研发。 公司的 72 亿美元成本节约计划包含两个部分： 1）重塑成本计划 （Cost Realignment Program）——预计该计划将在 2027 年前合计实现 约 57亿美元的净成本节省。总净节省由两部分组成：（i）预计到 2025年底实现的 45亿美 元净成本节省，其中大部分已在 2024 年底前实现；以及（ii）额外预期的 12 亿美元净成本 节省，主要来自销售、信息与行政（SI&A），预计在 2027 年底前实现。此外，公司预计 自 2025 年 5 月起的研发组织调整将带来约 5 亿美元的节省，公司计划于 2026 年底前将上 述节省重新投入到研发项目中。 2）制造优化计划（Phase 1 Manufacturing Optimization Program）——公司预计到 2027 年底，该第一阶段可实现约 15 亿美元的净成本节省。 我们认为，在激进的成本削减计划中，辉瑞或将削减非核心管线，将研发资源投放到核心 管线中，保障核心管线的快速推进。

自该计划从 2024 年实施以来，辉瑞已经进行了卓有成效的成本控制，体现在公司的经营利 润率稳步提升。2024 年，辉瑞的经营利润率为 26.2%，相比 2023 年的 9.6%显著提升。 1H25，辉瑞的经营利润率为 34.8%，相比 1H24 提升 8.4 个百分点，主要是由于 1H25 销售 和管理费用以及研发费用的控制，以及毛利率由于产品结构改善而提升。

削减药价政策短期难以撼动美国的定价体系

通胀削减法案（IRA）带来药品定价压力，影响逐步显现

美国处方药价格平均为其他 32 个经合组织（OECD）国家的 2.78 倍，其中品牌药价格差距 更大，达到 3.44 倍。1990-2023 年间，处方药价格累计上涨 215%，年均增幅达 17.6%，增速远超医疗商品及整体通胀。例如，美国的胰岛素在过去 20 年期间涨价 10 倍， 超 500 万 Medicare 参保人因无法承担费用而放弃用药。 根据美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）2025年发布的最新数据，2024年美国国家 卫生支出达到 5.3 万亿美元，占 GDP 的比例从 2023 年的 17.6%升至 18.0%。美国的医疗 支出当中，处方药的支出占比约为 9.7%。尽管医疗支出的大头仍然是医疗服务费用，处方 药的支出负担也比较重。

2022 年，拜登政府推动通过了《通胀削减法案》（IRA），首次授权联邦医保系统就部分 高价药物与药企进行价格谈判，标志着政府对药品定价机制的重大干预，突破了长期以来 政府不得干预药价的制度限制。 从药品政策角度看，《通胀削减法案》（IRA ）是在美国长期药价增速高于通胀、 Medicare 财政压力上升、民众自付负担加重的背景下，由民主党主导推动的一项具有里程 碑意义的联邦医保改革。该法案通过引入药品价格谈判机制、限制年度涨幅、设定自付上 限等措施，旨在降低药品支出并缓解财政压力。根据国会预算办公室（CBO）估算，这些 条款在未来十年内预计可为联邦政府节省约 2,880 亿美元。 IRA 包含多方面的药品价格改革措施，旨在降低 Medicare 病患的处方药支出，并减少联邦 政府在药品方面的开支。其中包括： 1）自 2025 年起取消 Medicare Part D 的覆盖缺口阶段（Coverage Gap），俗称“甜甜圈 漏洞”（donut hole）。此前，在 Part D 的给付结构里，参保人通常经历“免赔额 → 初始 报销阶段 → 覆盖缺口（donut hole）→ 灾难性报销阶段”。所谓“donut hole”，就是介于 “初始报销”和“灾难性报销”之间的一段区间。根据《通胀削减法案》（IRA）的 Part D Redesign，自 2025 年起将取消“donut hole”阶段，并把参保人年度自付金额设定上限（2,000 美元），并创建“Medicare 处方支付计划”，允许患者分期支付自付费用。同时， 引入“Medicare Part D 制造商折扣计划（Manufacturer Discount Program）”。根据该计 划，制造商需： 在初始报销阶段提供 10% 折扣； 在灾难性阶段提供 20% 折扣。

2）法案将对 Medicare Part B 和 Part D 中价格增长超过通胀率的药品施加回扣。 3）授权美国卫生与公众服务部（HHS ）为 Medicare 覆盖的某些高支出、单一来源的药品 与生物制剂设定“最高公平价格”（MFP），该项目称为“Medicare 药品价格谈判计划” （MDPNP）。 2023 年 8 月，CMS （Centers for Medicare & Medicaid Services ）公布了首批纳入 MDPNP 的 10 种药物名单，其中包含辉瑞的 Eliquis。2024 年 8 月，政府公布了这 10 种药 物在 Medicare渠道的最高公平价格，自 2026年 1月 1日起实施。2025年 1月 17日，CMS 又公布了来自 Medicare D 部分的额外 15 种药物进入最高公平价格谈判，相关价格将自 2027 年 1 月 1 日起生效，其中包含辉瑞的 Ibrance 和 Xtandi。此外，价格谈判的范围将拓 展到 MediCare Part B 部分的药品，自 2028 年初开始实施。为了保护企业研发创新药的积 极性，IRA 规定小分子药上市 9 年内、生物药上市 13 年内豁免价格谈判；此外，孤儿药、 血浆制品、年医保支出＜2 亿美元的药物免于价格谈判。

首轮纳入IRA谈判的10种药品的标签价格下降幅度较大，降幅在38 – 79%。其中，辉瑞的 Eliquis 的标签价格降幅约为 56%。值得注意的是，美国药企净价相对于标签价格通常有较 大的折扣（可达 50%或更高），因此实际药品净价的降幅较小。 由于首轮纳入 IRA 谈判的药品大部分都是临近专利到期的品种，因此 2026 年开始实施的降 价对于这些产品的收入预期的影响并不大。例如，Eliquis 的化合物专利将于 2026 年 11 月 到期。Eliquis 是由辉瑞与百时美施贵宝（BMS）合作开发并商业化的产品。在美国，辉瑞 与 BMS 先前已与部分仿制药公司就专利诉讼达成和解，允许这些公司在 2028 年 4 月 1 日 推出 Eliquis 仿制药。然而，未来随着 IRA 谈判药品的范围逐渐扩大，我们预期将有一部分 仍处于成长周期的药品纳入谈判。

辉瑞的管理层预计，因2025年生效的Medicare D Redesign带来的影响，2025年公司相关 收入同比将减少约 10 亿美元。总体来看，IRA 对销售金额大、上市时间较长的品种将带来 持续价格压力。我们认为，IRA的本质是公共健康权与商业利益的再平衡。尽管短期挤压利 润，但长期倒逼行业提升研发效率与成本管控能力。

“最惠国定价”（MFN）机制

2025 年 5 月 12 日，特朗普签署《为美国患者提供最惠国处方药定价》行政令（MFN 政 策），要求联邦医保（Medicare/Medicaid）支付价格不得高于 OECD 高收入国家（如加拿 大、德国、日本）的最低药价。该政策旨在消除美国“药价孤岛”现象——美国药价长期 为经合组织 OECD 国家均价的 2.78 倍。例如，辉瑞新冠口服药 Paxlovid 原价 1,250 美元/ 疗程，如果执行 MFN 政策则需降至 451 美元，降幅 64%。 5 月 20 日，美国卫生部（HHS）发布细则，要求药企对无仿制药竞争的品牌药，承诺将美 国定价与指定国家（如卢森堡、瑞士等）最低价对齐。7 月 31 日，特朗普向辉瑞、礼来等 17 家药企发出 “60 天最后通牒”，要求其在 9 月 29 日前提交具有约束力的降价承诺，否则 将采取行政强制措施（如开放药品进口）。 然而，该政策仍然面临较大的不确定性。首先，国际药价的监控难度较大。药企可能撤出 低价国家市场（如加拿大、印度），或提高其他国家的公开报价（实际销售净价难以得 知），从而规避在美国的降价。例如，礼来在 8月 15日宣布将大幅提高 Mounjaro（替尔泊 肽，用于治疗 2 型糖尿病）在英国的售价，价格涨幅高达 170%。我们认为，礼来的提价可 能是为了应对美国的降价压力，通过提高海外市场价格可能会抬高白宫拟采用的“最惠国 价格”基准。其次，药企可能通过诉讼手段阻止该项政策执行。

340B 药品折扣项目

340B 药品折扣项目（340B Drug Pricing Program ）指的是 1992 年公共卫生服务法 （PHSA）第 340B 节，其规定制药企业必须以大幅折扣价格向符合条件的“覆盖实体” （covered entities），例如联邦合格健康中心、医院等，提供门诊药品。该项政策的初衷 是帮助低收入患者和弱势群体获得可负担的药品。 然而，该项目覆盖的药品销售规模急剧扩大。340B 项目的销售额从 2013 年的 56 亿美元增 至 2023 年的 1,241 亿美元（WAC 计价；即 wholesale acquisition cost），增长超 20 倍； 涉及的签约院外药房数量自 2010 年增长 2,400%，达数万家。一些医院未将药品用于低收 入患者，而是以折扣价购入后，按商业价格销售给有保险的患者，赚取差价，这引发了药 企的普遍不满。许多制药企业认为，340B项目的扩张已超出其原本服务低收入/无保险患者 的初衷，而政府对这种非预期扩张的干预有限。自 2020 年起，多家大型药企限制或拒绝向 多家合同药房提供340B折扣药品。药企的行为引起了监管部门的反制，HRSA （美国卫生 资源与服务管理局）宣称多家药企违反 340B 项目的法律规定，对部分药企发出“违规通 知”和罚款威胁。数家药品制造商已在联邦法院对 HRSA 的执法函提出挑战，部分案件仍 在进行，另一些则已审结且结果对制造商有利。 目前看来，关于 340B项目的司法博弈仍在继续，短期内难有定论。我们预期，未来政府将 加强对于 340B 项目的合规监管，可能要求终端渠道披露更多信息，提高透明度。

政府短期难以实质性地撼动美国药品定价体系

美国药品定价体系是全球最为复杂且药价最高的体系之一，其核心矛盾在于“自由定价保 护创新”与“患者可及性”之间的博弈。美国药价自由定价的根基源于法律与制度设计， 形成“法律禁止政府干预+专利垄断保护”的双重屏障。 在美国，制药公司拥有初始定价权（launch price），并且通常在药品上市后逐年提价。美 国的药价是一个多层级的博弈过程。药品的标价（WAC, 即 wholesale acquisition cost）虚 高，标价与净价的差异较大。例如，Humira 的年度标价约为 89,000 美元，但通过回扣和其他价格折扣机制，其净价可降至约 31,000 美元，约为标价的 35%。美国的三大 PBM （CVS Caremark、OptumRx、Express Scripts）控制 75%处方药流通，通过“高标价-高 返点”模式获利。商业医疗保险以标价为基准精算保费，实际支付时却按净价结算。PBM 机构从药企收取返点，其中约 30%-50% 返点作为“管理服务费”被商保和 PBM 瓜分。因 此，商保、PBM、医疗服务、药企都是高药价的受益者，共同维持美国的高药价现状，抵 制药价透明化的改革。例如，政府的 IRA 药价谈判仅能压低标价，实际净价降幅有限。 9月30日，辉瑞与美国政府达成协议，辉瑞将在新设立的处方药直销消费者网站"TrumpRx" 上以平均 50%的折扣价，出售部分药品，并为国家医疗保险计划的参保人员提供"最惠国" （MFN）定价。此外，辉瑞承诺在美国投资 700 亿美元用于建设研发和本土生产设施。因 此，辉瑞获得了为期三年的药品关税豁免，成为首个达成此类协议的药企。然而，降价对 辉瑞的业绩影响有限。例如，Xeljanz 在"TrumpRx"渠道提供 40%折扣，该药在 2024 年占 辉瑞的收入比重为2%，专利将于2026年到期。此外，我们估计Xeljanz的零售价与出厂价 之间的价格折扣较大，因此 Xeljanz 的销售净价或许并无较大变化。辉瑞也可能在美国以外 的发达市场提价，以此减缓 MFN 定价政策的影响。由此可见，美国药品定价体系正从市场 定价逐渐转为政府更多直接参与的模式。然而，这个转变或将需要较长的过程。

创新管线逐步清晰，多个品种具备重磅潜力

Elrexfio BCMA/CD3 双抗，有望覆盖庞大的一线多发性骨髓瘤市场

Elrexfio（通用名：elranatamab-bcmm， BCMA/CD3 双抗）是辉瑞自主研发的一款双特异 性抗体药物，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。 目前，FDA 已经批准了三款 BCMA/CD3 双抗，包括强生的 teclistamab（Tecvayli）、辉瑞 的elranatamab （Elrexfio）以及再生元的linvoseltamab（Lynozyfic）。这三款产品已经获 批的适应症都是用于接受过四线以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗 CD38 单克隆抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤。此外，强生针对 GPRC5D × CD3 靶 点的双抗 Talvey (talquetamab)亦已获批治疗 5 线及以后多发性骨髓瘤，或将于其自身的 Tecvayli 形成机制上的互补，为 BCMA 靶向治疗失败的患者提供替代选择。

长期随访结果显示，Elrexfio 在后线多发性骨髓瘤的 1/2 期临床展现的 PFS 和 OS 均显著优 于 Tecvayli （非头对头临床结果 ）。与此同时，辉瑞的 Elrexfio 和再生元的 Lynozyfic 均已 经获批最长 4 周一次的给药频率，相较于强生 Tecvayli 的 1-2 周给药频率具有一定的优势。

作为全球第二款获批的 BCMA/CD3 双抗， Elrexfio 的销售增长强劲，增速超过强生的 Tecvayli。2025 年第二季度，Elrexfio 的销售额达到 8,500 万美元，环比第一季度强劲增长 42%；同期 Tecvayli 的销售额为 1.66 亿美元，环比增长 10%。

多发性骨髓瘤（MM）的市场规模非常大，但是研发竞争也较为激烈。2024 年，全球多发 性骨髓瘤药物市场规模已达到 283 亿美元，并预计将以年均 6.6%的速度持续增长。预计到 2032 年，这一市场规模有望突破 521 亿美元。市场规模的快速增长将主要由 CART、双抗、 ADC 等新型机制药物驱动。 目前，在多发性骨髓瘤领域的核心品种包括：1）Darzalex（达雷妥尤单抗，抗 CD38 单 抗），2024 年销售额达到 116.7 亿美元；2）免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）；3） Carvykti（BCMA CART），2024 年销售额达到 9.6 亿美元；以及 4）各类蛋白酶抑制剂 （卡非佐米、硼替佐米、伊沙佐米等）。

多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 往 往 需 要 经 过 多 线 治 疗 ， 前 线 的 市 场 容 量 远 超 后 线 。 目 前 三 款 BCMA/CD3 产品仍然只获批了 5 线及以后的适应症，对于前线适应症的角逐仍在进行中。 从全球主流三款 BCMA/CD3 双抗的 III 期临床布局来看，辉瑞的 Elrexfio 在前线的布局最为 完善，已经有 4 个 III 期临床在进行中，适应症涵盖：1）接受过至少 1 线治疗（包含来那度 胺）的多发性骨髓瘤；2）移植后的新诊断多发性骨髓瘤；3）不适合进行移植的新诊断多 发性骨髓瘤；4）CD38 单抗耐药的多发性骨髓瘤。与此同时，强生的 Tecvayli 仅有一项前 线适应症的 III 期临床，针对不适合进行移植的新诊断多发性骨髓瘤，其他在进行中的 III 期 临床均针对后线患者。此外，再生元的 Lynozyfic 仅有一项后线 III 期临床在进行中。

辉瑞原本预计将于 2025 年上半年读出 MagnetisMM-5 研究的数据，目前有所推迟。此外， 辉瑞预计将于 2025 年或 2026 年读出 MagnetisMM-32 研究的数据。

辉 瑞 在 2025 年 的 ASCO 会 议 公 布 了 MagnetisMM-6 研 究 的 第 一 部 分 的 初 步 结 果 。 MagnetisMM-6（NCT05623020）III 期研究是评估 Elrexfio 联合来那度胺± Daratumumab 对比 Daratumumab + 来那度胺 + 地塞米松（DRd）治疗不适合移植的新发多发性骨髓瘤 （NDMM）患者的疗效和安全性。研究共纳入 37 名患者，其中 34 名接受了 EDR 治疗 （Elrexfio + 来那度胺 + Daratumumab），在 7.9 个月的中位随访时间后，确认的 ORR 达 到了 97.3%，VGPR及以上的比例达到 94.6%，CR达到 27%。安全性可接受，未出现 3级 以上 CRS，三级上感染的比例为 18.9%，报告 1 例 2 级 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒 性综合征），出现 1 例 5 级念珠菌肺炎（死亡）。基于第一部分研究结果，辉瑞将启动 MagnetisMM-6研究第2部分的随机对照研究，将评估 EDR方案（elranatamab 76 mg 每4 周一次 + daratumumab + 来那度胺）vs DRd（daratumumab + 来那度胺 + 地塞米松）在 不适合或延迟移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的疗效。 辉瑞预计 Elrexfio 有望在 2026 年起逐步获批前线多发性骨髓瘤适应症，将驱动该品种的销 售额增长。根据辉瑞的估计，在欧美地区，三种疗法耐药的后线 MM患者约有 1.5万例，两 种疗法耐药的 MM 患者约有 3.2 万例，初治 MM 患者（NDMM）约有 6.9 万例。因此，如果 前线适应症获得批准，Elrexfio 的销售额将大幅增长。 全球来看，多发性骨髓瘤的创新疗法研发竞争激烈。除了 BCMA 靶点，GPRC5D 靶点也受 到颇多关注。强生的 Talvey (talquetamab， GPRC5D/CD3 双抗)于 2023 年 8 月获得美国 FDA 批准，用于治疗 5 线或之后的多发性骨髓瘤。2025 年第二季度，Talvey 的销售额为 1.06 亿美元，环比增长 23%。 值得注意的是，强生在多发性骨髓瘤领域布局雄厚，其达雷妥尤单抗（CD38）是治疗多发 性骨髓瘤的基石药物。在双抗领域，强生的BCMA×CD3双抗和GPRC5D×CD3双抗均已上 市，且为同靶点中的首创药物。强生同传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti在2024 年二线 MM 适应症获批之后，亦展现出强劲的销售趋势。其针对多发性骨髓瘤的三抗产品 亦在开发中。尽管如此，鉴于多发性骨髓瘤市场庞大，辉瑞的 BCMA/CD3 双抗 Elrexfio 在 前线的适应症开发占据领先优势，我们认为 Elrexfio将在多发性骨髓瘤市场中获的可观的市 场份额。

下一代三抗产品也正在进行临床开发的角逐。2025年7月，艾伯维取得了IGI Therapeutics 的在研品种 ISB2001（CD38/BCMA/CD3 三抗）的全球权益，代价为 7 亿美元预付款，最 高达 12.25 亿美元的里程碑付款，以及按销售净额分级、两位数比例的特许权使用费。 2025 年 ASCO 会议上披露的 1 期临床数据显示，在 33 名接受 ISB 2001（≥ 50 µg/kg）治 疗的复发或难治型多发性骨髓瘤患者中，ORR达到79%，30%的患者达到完全/严格完全缓 解（CR/sCR）。 全球已经有多款 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗进入临床阶段，包括强生的 JNJ-5322、信达生 物的 IBI30003、艾伯维/先声的 SIM0500，目前均处于 1 期临床阶段。在 2025 年 6 月的 ASCO 会议中，强生公布了 JNJ-79635322（JNJ-5322）的一期初步结果。在接受推荐的 二期剂量（RP2D）100mg每 4周给药的 36名患者中，ORR为 86.1%，VGPR及以上的比 例为 75%。在 27 名既往未接受过 BCMA 或 GPRC5D 靶向治疗的患者中，于 RP2D 下的 ORR 为 100%。细胞因子释放综合征（CRS）发生于 59%的患者中，但无≥3 级事件， ICANS 的发生率为 2%，相比多款已经获批的双抗产品 0.5%-1.5%的三级及以上 CRS 发生 率和 3.3%-9%的 ICANS 发生率，强生的 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗在疗效和安全性方面展 现出优势。 此外，还有多个基于 BCMA、GPRC5D 靶点的 CART、ADC 等药物在研。阿斯利康从礼新 制药引进的 LM-305 是一款 GPRC5D ADC，处于 1/2 期临床阶段。 我们认为T细胞衔接器（T-cell engaer）在多发性骨髓瘤显示了优异的临床疗效，但同时也 存在明显的安全性问题，例如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性 综合征（ICANS）。在 1/2 期临床中，三款 BCMA/CD3 都出现了 5 级治疗相关不良事件。 BCMA CART品种（如 CARVYKTI）在疗效方面相对 T-cell engaer展现出很强的优势，但 CRS 和 ICANS 的发生率亦更高。作为不同的技术路线，且鉴于其价格昂贵、制备过程复 杂、安全性风险等因素，我们认为 CART 在多发性骨髓瘤的治疗领域中，将会是重要的后 线疗法。下一代 T 细胞衔接器的产品，包括三抗等在研品种，或将为多发性骨髓瘤的治疗 带来更多选择。

707 （PD-1/VEGF），即将成为辉瑞在肿瘤领域的基石产品

根据各MNCs财报统计，2024年全球免疫检查点抑制剂的市场规模突破500亿美元。当前， 全球 PD-(L)1 抑制剂领域呈现“双寡头”竞争格局——默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda， K药）以 295亿美元销售额领跑，BMS的纳武利尤单抗（Opdivo，O药）以 93 亿美元位居 第二。上述两大核心肿瘤免疫治疗（IO）药物的核心专利均将在 2028 年左右到期，同时全 球药企正加速布局新一代 IO 药物研发。其中，依沃西单抗（PD-1/VEGF）在单药一线治疗 PD-L1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床（NCT05499390）中表现亮眼，中位无 进展生存期（mPFS）达 11.14 个月，头对头对比帕博利珠单抗显示出显著 PFS 优势 （HR=0.51，P＜0.0001），推动 PD-(L)1/VEGF 双抗率先成为新一代 IO 疗法中最受瞩目 的靶点方向。 作为 PD-(L)1/VEGF新型双特异性免疫疗法领域的新兴参与者，辉瑞正积极抢占这一超 500 亿美元市场中的可观份额。2025 年 5 月 20 日，辉瑞与三生制药（1530 HK）就 707（PD1/VEGF）达成全球（中国以外）许可协议，获得 707 除中国大陆外的全球开发、生产及商 业化权益。7月24日，该协议正式生效。根据协议条款，辉瑞需支付12.5亿美元的首付款， 并以每股 25.2 港元认购三生制药 31,142,500 股股份，总金额约 1 亿美元。此外，协议包含 辉瑞对 707中国权益的选择权，若行权需支付最高 1.5亿美元选择权费用。未来，辉瑞还需 支付最高 48 亿美元里程碑付款及双位数销售分成。

新型双特异性免疫疗法的成功，可能取决于超越 PD-(L)1 检查点结合之外的结构特征。康 方生物/ Summit 的依沃西单抗与 BioNTech/ BMS 的 BNT327 将 PD-(L)1 和 VEGF 两个 “臂”置于分子两端，且存在共享序列的重叠。而三生制药/ 辉瑞的 707 和宜明昂科/ Instil Bio 的 IMM2510 的两个结合位点则都位于同一端。依沃西单抗和 BNT-327 通过 Fc 效应沉 默设计，大幅降低 ADCC 效应，而 707 采用天然 IgG4 结构，则先天弱化免疫激活能力， 因此无 ADCC 及 CDC 效应。

据辉瑞与三生制药公开披露的临床前研究数据显示，707 具有潜在同类最佳（BIC）的抗血 管生成活性及高 PD-1 亲和力。在 HUVEC 增殖抑制实验中，707 的抑制活性约为依沃西单 抗的 7.7 倍。

同时，基于 707 的四价结构和“链式联动”（daisy chaining）效应，707 可实现更优的 VEGF 与 PD-1 协同结合。例如，在肿瘤微环境中与结合 VEGF 后，其与对 PD-1 的结合强 度可提升约100 倍。这种强有力的协同结合（cooperative binding）特性或将有助于增强抗 肿瘤活性，并精准富集于 VEGF 水平升高的肿瘤组织，从而改善安全性和耐受性。 而早期临床实验数据表明，707 具备同类最佳（BIC）的疗效潜力。 1）单药一线治疗 PD-L1+、EGFR/ALK WT NSCLC，展现 BIC 疗效潜力：10mg/kg Q3W 707剂量组的 cORR达到 64.7%，高于依沃西单抗（AK112）在 Ib期（HARMONi-5）和 III 期（HARMONi-2）临床试验中的 60%和 50% ORR，也高于 BNT327 在 I/II 期临床中 PDL1+ 、EGFR/ALK WT nsq-NSCLC 亚组的 47 % ORR 。707 单药的 3 级以上 TRAE 为 23.5% ，略低于依沃西单抗在 III 期临床中的 29.4% ，出现了一例 TRAE 导致的停药 （2.9%），而依沃西单抗因 TRAE导致的停药率为 1.5%。蛋白尿和高血压是常见的 VEGF相关毒性，707 的 3 及以上高血压发生率约为 13%，高于依沃西单抗的 5.1%，但 707 未出 现 3 级以上蛋白尿症状（vs. 依沃西单抗 3.1%）。 BioNTech尚未公布 BNT327在单药一线治疗 PD-L1+、EGFR/ALK WT NSCLC的安全性数 据。在多线治疗 NSCLC 患者中，BNT327 的 3 级以上 TRAE 发生率虽低于 707 和依沃西单 抗（19.7%，其中 3级以上蛋白尿发生率达 4.9%，三级以上高血压发生率为 9.8%），但却 伴随更高的治疗相关不良反应导致的停药率（8.2%）。 跨试验比较依沃西单抗和 BNT327 在与化疗联合二线治疗 EGFR 突变的 NSCLC 的临床数 据，我们注意到 BNT327 在 EGFRm NSCLC 患者中展现出更优的疗效数据（ORR 57.8% vs. 50.6%），但存在较高的安全性风险。具体表现为，BNT327在EGFRm NSCLC患者中 的 3 级以上 TRAE 达 60.9%（vs. 依沃西单抗 54.0%），其中 TRAE 导致的停药比例， BNT327达到6.3%（vs. 依沃西单抗 5.6%）。且BNT327的VEGF 靶点相关的毒性较明显-- 3 及以上抗血管生成相关不良事件发生率：BNT327 10.9% vs. 依沃西单抗 3.1%。因此，我 们推测 BNT327在非小细胞肺癌患者中存在安全性劣势，而 707目前在 NSCLC患者中展现 出有效性和安全性的双重优势。

2）联合化疗一线治疗 EGFR/ALK WT NSCLC：非鳞癌患者中，707 10 mg/kg 组（n=29） 的客观缓解率（uORR）为68.9%，其中cORR为58.6%。对比来看，康方生物的依沃西单 抗（PD-1/VEGF）的 II 期研究显示，依沃西（10 或 20mg/kg Q3W）联合化疗在一线非鳞 状 NSCLC 患者的 ORR 为 54.2%。鳞癌患者中，队列 A 的 707 10 mg/kg+卡铂+紫杉醇组 （n=24）的确认客观缓解率（cORR）为 75.0%。队列 B 的 707 10 mg/kg+卡铂+紫杉醇组 （n=16）的客观缓解率（uORR）为81.3%，其中cORR为37.5%，7例患者为PR待确认。 707 10 mg/kg+卡铂+白紫组（n=13）的客观缓解率（uORR）为 76.9%，其中 cORR 为 69.2%。对比来看，康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF）的 III 期研究（HARMONi-6） 显示，依沃西（20mg/kg Q3W）联合卡铂+紫杉醇在一线鳞状 NSCLC 患者的 ORR 为 75.9%。整体来看，我们认为 707+化疗在 1L NSCLC 中的疗效数据仍然显示其具备全球 best-in-class 潜力。 安全性方面，707 10mg/kg 的三级以上 TRAE 比例为 39.0%，三级以上 irAE 的比例也较低 （4.8%），安全性可控。市场关注 707 10 mg/kg 组中 TRAE 导致 3名患者死亡（2.9%；2 例咯血，1 名不明原因）。我们对比了依沃西单抗的过往安全性数据，尽管跨研究比较不能 完全体现两个药物的安全性差异，但 707+化疗在一线 NSCLC 人群中出现的 TRAE 导致死 亡的比例，与依沃西单抗+化疗过往在各类人群中出现了1.8%~4.2%的TARE导致死亡比例 大致一致。此外，707+化疗出现了 8.6%三级以上 VEGF 相关 AE，这个比例略高于 AK112+化疗在过往各类人群中的比例（7.3~7.5%），但相差不大。整体而言，我们认为， 707 整体安全性表现与 AK112 基本相当。 华博生物在 2025 年的 CSCO 会议上公布了 HB0025（PD-L1/VEGF）联合化疗一线治 NSCLC 的 II 期数据。尽管 HB0025 在鳞癌和非鳞癌中均展现同类最佳的 ORR 数据，但我 们注意到其不良反应发生率较高，3及以上不良反应发生率达到52%，高于707和依沃西单 抗。

3）治疗 mCRC，一线和后线的初步疗效较佳：结直肠癌中约 90%为微卫星稳定（MSS）/ 低频微卫星不稳定（MSI-L）/pMMR 型，这类患者突变负荷较低，免疫原性较弱，对免疫 治疗的响应较差。目前《2025 CSCO 结直肠癌诊疗指南》推荐针对一线 MSS 或 MSIL/pMMR 结直肠癌的治疗方案主要是西妥昔单抗或贝伐珠单抗+化疗，针对 3L+结直肠癌的 治疗方案主要是瑞戈非尼、呋喹替尼等。 707 联合化疗在一线 MSS/pMRR 结直肠癌患者中展现了优秀的疗效，707 5mg/kg Q3W + XELOX（化疗）剂量组的uORR达到82.6%，其中cORR为65.2%。。对比来看，中国的III 期 ARTIST 研究显示，贝伐珠单抗联用化疗在一线治疗转移性结直肠癌患者的 ORR 为 35.3%，中位 PFS为 8.3个月，中位 OS为 18.7个月。此外，康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF）的 II期研究显示，依沃西（20mg/kg Q2W）联合化疗在一线结直肠癌的 ORR为 81.8%。我们推测其可能为尚未确认的客观缓解率。安全性方面，SSGJ-707 5mg/kg Q3W + XELOX（化疗）的 3 级以上 TRAE 发生率为 43.5%，低于依沃西单抗的 54.5%，主要表 现为肝毒性和血液毒性，整体安全性可控。

在 mCRC的后线患者中，707初步展现出了优于瑞戈非尼或呋喹替尼疗效。707（10mg/kg Q2W）在单药三线或以上治疗的 6 例 mCRC 患者中，ORR 达 33.3%。值得注意的是，该 三线以上 mCRC 的二期临床数据是基于 RAS/BRAF 突变、MSS/pMMR mCRC 患者。相较 于 RAS/BRAF 野生型患者，RAS/BRAF 突变患者的预后通常更差，因此我们认为，707 有 潜力在 MSS/pMMR mCRC 患者中展现更优的疗效。

截至 2025 年 10 月，全球已有三家 MNCs 通过授权合作的方式获得 PD-(L)1/VEGF 双抗的 全球开发及商业化权益，分别是默沙东、辉瑞和 BMS 。此外，多家海外 Biotech 如 Summit、BioNTech 和 Instil Bio 也拥有 PD-(L)1/VEGF 双抗的海外权益。我们认为，PD- (L)1/VEGF 的靶点竞争已逐渐进入白热化阶段，全球临床的开发策略和执行效率正成为决 定赛道格局的关键变量。此外，我们也非常关注各家 PD-(L)1/VEGF 与 ADC 品种的联用开 发。我们认为，二代 IO 与 ADC 的联用有望重塑肿瘤免疫治疗的格局。

目前，Summit 和 BioNTech PD-(L)1/VEGF 双抗的全球临床开发领先，依沃西单抗（PD1/VEGF）和BNT327（PD-L1/VEGF）均已进入全球III期临床。Instil Bio/ 宜明昂科开发的 IMM2510（PD-L1/VEGF）则于 2025 年 9 月首次启动美国 I 期临床，针对实体瘤。 2025 年，康方生物和 Summit 先后公布依沃西单抗在 HARMONi-2 中国临床试验和 HARMONi 全球临床试验的 OS 结果。HARMONi-2 评估了依沃西单抗对比帕博利珠单抗一 线治疗PS-L1+ WT NSCLC患者中的疗效。OS期中分析结果显示，依沃西单抗对比帕博利 珠单抗的 HR 值为 0.777，降低死亡风险 22.3%。HARMONi 评估了依沃西单抗联合化疗对 比单独化疗在二线三代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者中的疗效。该研究共入组 438 例病人， 其 中 165 例 入 组 来 自 海 外 ， 剩 余 部 分 来 自 于 康 方 生 物 的 中 国 Harmoni-A 研 究 。 在 HARMONi 研究的最终 OS 分析中，依沃西单抗联合化疗对比化疗的 HR 值为 0.79 ， p=0.0570，未达到统计学显著性。 市场对依沃西单抗的 OS临床结果存在分歧。部分观点认为，PD-(L)1/VEGF双抗的 PFS改 善或主要依赖 VEGF 抑制的早期效应，因此 OS 获益有限。但我们认为，HARMONi-2 期中 分析的 α 分配值仅为 0.0001，尽管 OS 结果可能尚未达到统计学显著性，但这一结果已初 步展现出依沃西单抗相对于帕博利珠单抗的 OS 获益趋势。而 HARMONi 的最终 OS 分析 中，欧美患者中位随访时间仅为9.2个月，数据尚不成熟。当欧美患者随访中位时间延长至 13.7 个月，OS HR 改善至 0.78，nominal p=0.0332，尽管这个数据没有统计学意义，但体 现了积极的 OS 获益趋势。因此，我们对 PD-(L)1/VEGF 双抗在全球的成药性保持乐观。 对比依沃西单抗的 1b 期临床结果（HARMONi-5），707 单药在 NSCLC 展现出更优 的疾病缓解深度和持久性。蜘蛛图显示，707 在单药 1L 治疗 PD-L1+ NSCLC 临床试验中， 多例患者的肿瘤大小在第 24 周时仍持续缩小。这也增强了我们对 707 临床开发前景的信 心。同时，辉瑞管理层提示，肺部肿瘤被迅速杀死后可能形成空洞病灶，但其 CT测量值仍 会与基线比较，故单纯基于 CT 测量的病灶大小变化或 ORR 可能低估 707 在此类 NSCLC 中的真实临床获益。

从适应症开发策略来看，依沃西单抗聚焦NSCLC核心战场。依沃西单抗除了已经公布结果 的 Harmoni 研究，还分别于 2023 年和 2025 年启动了三期临床用于 1）联合化疗 1L 治疗 WT NSCLC 和 2）单药 1L 治疗 PD-L1+(≥50%) NSCLC。 据彭博的估计，2024 年非小细胞肺癌（NSCLC）贡献了全球前五大免疫检查点抑制剂 490 亿美元销售额的约 40%。预计到 2027 年市场将保持强劲增长，全球销售额峰值将超过 600亿美元；随后，《通胀削减法案》（IRA）带来的定价压力以及自 2028 年起的专利到期将 开始对免疫检查点抑制剂的销售额形成拖累。

BioNTech 的 BNT327 在小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的开发进度领先，已分别在 2024 年和 2025 年启动联合化疗 1L 治疗小细胞肺癌（SCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的 III 期临床 试验。同时，BioNTech 也在 2024 年 12 月启动了联合化疗 1L 治疗 WT NSCLC 的 II/III 期 临床。根据 BioNTech 在 2Q25 电话会上的演示材料，我们推测 BNT327 联合化疗 1L 治疗 WT NSCLC 或已进入 III 期临床阶段。此外，BioNTech 在 2025 年陆续启动多项 ADC 药物 联用 BNT327 治疗乳腺癌、肺癌以及结直肠癌的 I/II 期临床试验。

我们预计辉瑞将依托 707 的中国临床研究的基础加速将推进全球开发，潜在的主要适应症 包括胸部、泌尿生殖系统及胃肠道肿瘤。2025 年 10 月 30 日，辉瑞公布了 SSGJ-707 的两 项全球三期临床试验，分别为1）联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，头对头对比帕博利 珠单抗+化疗；2）联合化疗一线治疗转移性结直肠癌，头对头贝伐珠单抗+化疗。此外，辉 瑞正筹备开展 707 与其多款 ADC 的 I/II 期联合研究。我们认为辉瑞的管线中具有与 707 联 用潜力的 ADC 包括 PADCEV (Nectin-4 ADC)、sigvotatug vedotin (IB6 ADC)和 PDL1V (PD-L1 ADC)。部分 ADC 已经积累了与 IO 联用的临床研究经验，其中 PADCEV 联合 Keytruda 治疗尿路上皮癌已获 FDA 和欧盟委员会批准上市，sigvotatug vedotin 联合 Keytruda 一线治疗 PD-L1≥50% NSCLC 也已进入 III 期临床阶段。 我们认为，PD-(L)1/VEGF 靶点在结直肠癌和与 ADC 药物联用领域的全球临床开发尚处于 临床早期阶段，辉瑞有望凭借 707 在中国积累的 CRC 临床数据和 PADCEV（Nectin-4 ADC） 联合 PD-1 治疗尿路上皮癌的成功研发经验，在 CRC 及 ADC 联用方面建立领先优 势。而在非小细胞肺癌领域，尽管辉瑞可能较 Summit 晚约 28 个月启动全球 III 期，但其覆 盖 45 国、超 4,000 个肿瘤研究点的全球临床网络，以及丰富的 ADC 联用管线，或将加速 707开发进程，实现追赶。总而言之，我们认为 PD-(L)1/VEGF赛道未来的竞争，将更多是 临床深度与广度的竞争、联用疗法的竞争。辉瑞在这方面无疑占据优势。

基于 Seagen 平台构建丰富的 ADC 管线

2023年，辉瑞以 430亿美元的对价收购 Seagen，获得了 Seagen的核心 ADC产品 Padcev （Nectin-4 ADC）以及多款在研ADC品种。在Seagen的ADC平台基础上，辉瑞也在积极 地进行 ADC 管线的迭代升级。 目前全球有 12款 FDA批准的 ADC药物，其中 5款是辉瑞的产品，另有 1款使用了 Seagen 的授权技术。由此可见，辉瑞拥有行业内最庞大、最成熟的 ADC 产品组合，拥有从研发、 生产到商业化 ADC 产品的全链条能力。 辉瑞最成熟的 ADC 技术平台采用微管蛋白抑制剂（MMAE ）作为毒素，代表药物是 Padcev（Nectin-4 ADC）、SV（IB6 ADC）、PDL1V（PD-L1 ADC）。同时，辉瑞还在 持续迭代技术平台，已经有多个采用拓扑异构酶 I（TOPO1）抑制剂作为毒素的 ADC 分子 进入临床。下一代的技术包括：1）安全性改善的下一代MMAE毒素的ADC分子，2）采用 新型载荷的 ADC 分子，例如 TLR7 激动剂、Protac 以及新型细胞毒药物。 值得注意的是，辉瑞非常看好IO与ADC的联用机制。辉瑞认为，Vedotin ADC似乎特别擅 长引发 ICD（Immunogenic Cell Death），即 MMAE 诱导的癌细胞死亡导致免疫激活分子 的释放。这些促炎信号能够将 T 细胞招募到肿瘤微环境中，从而调动免疫系统来对抗并清 除这些癌细胞。ADC 由于具备 ICD 作用，特别适合与 IO 疗法（例如 PD(L)-1 抗体、PD-1/VEGF 双抗）进行联用。因此，我们预期辉瑞将积极探索 707（PD-1/VEGF）与内部丰 富的 ADC 资产的联用潜力。

IB6 ADC（SV）, 全球首创潜力

Sigvotatug Vedotin（SV） 是一款靶向整合素β6（IB6）的 ADC 药物，采用 MMAE 毒素， 潜在覆盖广阔的非小细胞肺癌市场，具备全球首创潜力。 IB6 在正常组织中的表达水平较低，但在肿瘤发生过程中会被显著上调。IB6 在多种实体瘤 中均有表达，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管癌和皮肤鳞状细胞癌，超过 90% 的非小细胞肺癌表达 IB6。 全球来看，IB6 靶点的研发竞争非常温和，目前仅有辉瑞的两款 IB6 ADC 药物在临床阶段， 包括 SV 以及 PF-08046876。PF-08046876 是辉瑞研发的继 SV 之后的下一代 IB6 ADC， 采用 TOP1 抑制剂作为毒素，使用与 Sigvotatug Vedotin (SV) 相同的抗体骨架，已经在 2025 年 7 月开始进行 1 期临床试验。在临床前研究中，PF-08046876 在体外实验以及多个 体内动物模型中均表现出显著活性，涵盖不同抗原表达水平的实体瘤类型，包括非小细胞 肺癌、头颈部鳞癌、泌尿上皮癌和胰腺癌等。 目前，辉瑞已经启动了针对 SV 的两项三期临床，分别是 SV 对比多西他赛治疗后线野生型 非鳞非小细胞肺癌（Be6A Lung-01，预计 2026 年读出数据），以及 SV 联合帕博利珠单抗 （pembrolizumab）对比帕博利珠单抗单药治疗 PD-L1 高表达的非小细胞肺癌（Be6A Lung-02）。辉瑞还在计划开展针对 SV 在其他一线非小细胞肺癌适应症的临床研究。

SV早期临床的疗效亮眼。在 2025年 ASCO会议，辉瑞公布了 SV联用帕博利珠单抗（PD1）用于治疗一线非小细胞肺癌的 I 期临床数据。在 21 例可评估患者中，整体的 ORR 达到 了 57.1%，其中 TPS≥1 的患者（n=13）的 ORR 达到了 61.5%。此外，4 例 TPS≥50 的 患者全部达到了 CR 或者 PR。该疗法的早期疗效具有竞争力。值得一提的是，帕博利珠单 抗联合化疗针对一线非鳞状非小细胞肺癌（Keynote-189），在 TPS 1-49 和≥50 的患者 中，分别呈现出 50.0%和 62.1%的 ORR。康方生物的 AK112单药对比帕博利珠单抗在 PDL1 TPS≥1 的患者中（HARMONi-2），展现出 50.0% vs 38.5%的 ORR。 同时，SV 联用帕博利珠单抗在 CPS≥1 一线头颈鳞癌患者（n=15）的 ORR 达到了 40%。 联用方案的安全性可控，在整体 51 例患者中，三级以上 TRAE 的比例为 37.3%，15.7%的 患者由于 TRAE 终止治疗，1 例（2.0%）患者出现 TRAE 导致的死亡。 基于优秀的 I 期临床数据，辉瑞已经启动了 SV 联用帕博利珠单抗对照帕博利珠单药在 TPS ≥50 的一线野生型非小细胞肺癌的 III 期临床（Be6A LUNG-02 研究）。

此前，在 2024 年的 ASCO 会议，辉瑞公布了 SV 在后线非小细胞肺癌的 I 期数据。SV 单药 在未接受过紫衫类药物治疗的非鳞非小细胞肺癌患者中的 ORR 达到 31%（n=42）， mDOR 达到 11.3 个月，mPFS 为 6.4 个月，mOS 为 16.3 个月。SV 的安全性可控，在所有 317 例患者中，三级以上 TEAE 的比例为 21.1%，治疗导致的停药比例为 6.3%，出现了 2 例（0.6%）治疗导致的死亡。基于良好的 I 期临床数据，辉瑞已经启动了一项 III 期临床， 评估 SV 单药对照多西他赛治疗 2 线及以后的非鳞非小细胞肺癌（Be6A Lung-01 研究）。 一些早期在研品种，在经治的非鳞非小细胞肺癌患者中展现出有潜力的疗效信号。例如， 信达生物的PD-1/IL2双抗IBI363针对EGFR野生型IO经治的非小细胞肺腺癌，展现出24% 的 cORR、5.6 个月 mPFS 和 72%的 12 个月 OS 率。复宏汉霖的 HLX43（PD-L1 ADC）针 对 EGFR 野生型非鳞状 NSCLC 患者，cORR 为 46.7%。

PDL1V（PD-L1 ADC），全球首创，具备重磅潜力

PDL1V（PF-08046054）是全球首创 PD-L1 ADC，采用 MMAE 毒素。其作用机制是同时 实现免疫激活和直接肿瘤杀伤，旨在克服当前免疫疗法（如 PD-1/L1 抑制剂）在 PD-L1 低 表达或异质性表达肿瘤中的局限性。通过对抗体的工程化改造，PDL1V 可以更加高效地被 肿瘤细胞内吞和水解，从而提升抗肿瘤效果。此外，相较于 PD(L)-1 单抗仅在 PD-L1 阳性 的人群中具备较好的效果，PDL1V 有望适用于更加广泛的人群。虽然 PDL1V 靶向 PD‑L1， 但临床前数据提示，PDL1V 的主要抗肿瘤作用并不是靠“检查点阻断”机制。原因在于， 作为ADC药物，PDL1V的给药剂量、给药频次和体内暴露水平，更多是为了把细胞毒药物 （MMAE）精准递送进PD‑L1阳性的肿瘤细胞；而不足以提供强而持续的PD‑1/PD‑L1通路 阻断。 在 2025 年 ASCO 会议，辉瑞公布了 PDL1V 的两项 I 期临床结果： 在接受 1.5mg/kg 2Q3W 的 PDL1V 治疗的 30 例后线非小细胞肺癌患者中，整体 ORR 为 26.7%，这些患者平均经历过 2 线治疗。值得注意的是，TPS<1%的 6 例患者均没有响应， 而 TPS≥1%的 24 例患者的 ORR 达到 33.3%。在 TPS≥1%的患者中，鳞癌患者（n=5） 的 ORR 为 40%，非鳞癌患者（n=19）的 ORR 为 31.6%。此外，PDL1V 单药的安全性良 好，在 92 例接受 1.5mg/kg 2Q3W 的 PDL1V 治疗的患者中，三级以上 TEAE 的比例为 31.5%，由于 TRAE 停药的比例为 5.4%，没有因为 TRAE 导致的死亡。

辉瑞还披露了 PDL1V 联合帕博利珠单抗在一线 PD-L1 阳性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC） 的 I 期临床数据。14 例接受 PDL1V 联用帕博利珠单抗治疗的患者的 ORR 达到 57.1%，其 中 CR 达到 28.6%，中位 PFS 达到 5.6 个月。我们认为，由于患者平均仅接受了 3.7 个月的 PDL1V 治疗，PFS 尚不成熟。特别是在 CPS≥20 的 6 例患者中，ORR 达到了 66.7%。 1.5mg/kg 的剂量组疗效表现优于 1.25mg/kg，ORR 分别为 66.7%以及 50.0%。

辉瑞已经在2025年8月启动PDL1V单药对照多西他赛在后线PD-L1阳性非小细胞肺癌的III 期临床，主要终点包括PFS和OS。公司还计划开展PDL1V针对一线HNSCC的III期临床。

Padcev（Nectin-4 ADC），适应症向前线扩展

Padcev 是一种靶向 Nectin-4 的抗体与微管抑制剂偶联药物，最早于2019年获得FDA批准 上市。Padcev 由辉瑞与安斯泰来（Astellas）共同开发并联合商业化。目前，Padcev 已经 获得 FDA 批准用于：联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。 单药治疗 PD(L)-1 以及含铂化疗耐药的，或者不适合含铂化疗且既往至少接受过 1 种治疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌。 根据辉瑞的估计，目前 Padcev已经获批的适应症，即一线、二线及以后尿路上皮癌，可以 覆盖约 1.8 万美国尿路上皮癌患者。Padcev 与帕博利珠单抗的联合疗法在一线局部晚期或 转移性尿路上皮癌中已获得超过 50%的市场份额，并成为标准的一线治疗。 辉瑞还在积极将Padcev的适应症拓展到肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。MIBC约占所有膀胱 癌病例的 30%。如果成功获批，预计 Padcev 将能够额外新增覆盖 2.8 万美国相关患者，市 场容量将大幅增长。

目前辉瑞正在推进两项在 MIBC 的 III 期临床试验： EV-304 (NCT04700124) – 针对适合含铂化疗的 MIBC，评估Padcev联用帕博利珠 单抗对照化疗。该试验已经完成入组，预计将于 2026 年读出结果。EV-303 (NCT03924895) – 针对不适合含铂化疗的 MIBC，评估Padcev联用帕博利 珠单抗和帕博利珠单抗分别对照观察组(Observation)。2025年8月，辉瑞和安斯泰 来宣布EV-303研究达到了积极的顶线结果，并在10月ESMO大会上汇报结果（链 接）。与单独手术相比，新辅助和辅助 Padcev 联合帕博利珠单抗在无事件生存期 （EFS）和总生存期（OS）方面，风险分别降低 60%和 50%，差异具有临床意义 和统计学意义。目前，MIBC 患者的标准治疗方法是新辅助顺铂化疗后再进行手术。 然而，多达一半的 MIBC 患者因肾功能不全等原因不适合接受顺铂治疗，并且面临 有限的治疗选择，通常只能单独接受手术。因此 EV-303 研究的成功对于不适合含 铂化疗的 MIBC 患者具有重要意义。 Padcev在 2Q25实现了 5.42亿美元的销售额，同比增长 38%，这得益于需求的增长以及成 熟产品向批发商分销模式过渡带来的一次性有利影响。

乳腺癌管线丰厚，CDK4i、KAT6i 等具备全球首创潜力

美国每年新发乳腺癌患者高达 33 万例，其中 65-70%为 HR+/HER2-乳腺癌，约 15-20%为 HER2+乳腺癌，约 10-15%为三阴性乳腺癌（TNBC）。 辉瑞在乳腺癌领域建立了深厚的产品线。公司乳腺癌的核心产品 Ibrance（Palbociclib）于 2015 年 2 月首次获得美国 FDA 批准用于 HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗。遗憾的是， Ibrance 将适应症拓展到早期乳腺癌的尝试失败。Ibrance 的 PALLAS 研究（III 期， HR+/HER2‑早期乳腺癌，辅助治疗）未达到主要终点，PENELOPE‑B研究（III期，新辅助 化疗后残余病灶的高复发风险人群）同样未显示预期获益。同时，竞争品种如 Verzenio （Abemaciclib）、Kisqali （Ribociclib）分别于 2021 年、2024 年获批用于 HR+/HER2-早 期乳腺癌的辅助治疗。因此，Ibrance 在 CDK4/6 市场的份额逐渐被竞争对手赶超。 2024年，Ibrance的销售额为 43.7亿美元，同比下降 8%，占全球 CDK4/6抑制剂的市场份 额约为 34%。2024 年，全球三个主要 CDK4/6 抑制剂的合计销售额高达 127 亿美元，体现 了 HR+/HER2-乳腺癌市场具备相当可观的市场容量。

Ibrance 的化合物专利将于 2027 年 3 月到期。2025 年 1 月，CMS 公布将 Ibrance 纳入 IRA 谈判，相关价格将自 2027 年 1 月 1 日起生效。为了巩固由 Ibrance 建立的辉瑞在乳腺癌市 场的领导地位，辉瑞持续建立了丰厚的乳腺癌管线，涵盖各种类型的乳腺癌以及从前线到 后线的各治疗阶段。其中，我们认为潜力较大的在研品种包括：Atirmociclib（CDK4 抑制 剂）、KAT6 抑制剂、CDK2 抑制剂。

Atirmociclib (CDK4 抑制剂)，有望改写乳腺癌一线治疗格局

Atirmociclib 是一款高度选择性的 CDK4 抑制剂，其设计初衷是为了在保持卓越疗效的同时， 显著减少现有 CDK4/6 抑制剂最常见且最严重的副作用——中性粒细胞减少症。 全球主流的三款CDK4/6抑制剂 - 哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝 西利（Abemaciclib），都会引起较高比例的中性粒细胞减少症，从而增加感染风险，常导 致化疗中断或减量。现有证据表明，这种毒性主要来自于对 CDK6 的抑制，因为 CDK6 在 造血干细胞的增殖和分化中扮演着关键角色。同时， 癌细胞增殖高度依赖 CDK4 。 Atirmociclib 能够更強效、更特异地抑制 CDK4，对 CDK4 的抑制能力是 CDK6 的 33 倍，从 而保持甚至提升抗肿瘤效果。同时，通过尽可能避免抑制 CDK6，atirmociclib 可以大幅减 少中性粒细胞减少症的发生率和严重程度。

辉瑞在 2025 年 1 月启动了 FourLight‑3 三期研究，评估 atirmociclib 联合来曲唑对照研究者 选择的 CDK4/6 抑制剂联合来曲唑，用于治疗一线 HR+/HER2‑ 乳腺癌患者（n=1020）， 主要终点为PFS。如果该项试验成功，atirmociclib将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗 的新标准，从而具备重磅销售潜力。 此外，辉瑞还在进行一项 atirmociclib用于早期 HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗的 II期研究 （NCT06465368），结果预计将于 2025 年下半年公布。 辉瑞亦在探索 atirmociclib 和 CDK2 抑制剂 PF-07104091 联合的潜力。1b/2 期临床中，两 者联用在多线经治的 HR+/HER2-晚期乳腺癌中（n=18，中位治疗线数为 3），呈现出 27.8%的 ORR 和 8.3 个月 mPFS，3 级以上治疗相关中性粒细胞减少的发生比例 为 24.2%。 全球来看，atirmociclib 在 CDK4 抑制剂的研发进度领先。百济神州的 CDK4 抑制剂 BGB43395 在 2025 年 6 月公布了早期的临床数据，显示该品种联用氟维司群在二线 HR+乳腺癌 的 ORR 为 11% （疗效数据尚未成熟），三级以上中性粒细胞减少的发生比例为 8.2- 16.2%，TRAE 导致停药的比例为 1.6-2.7%。

KAT6 抑制剂（PF-07248144），在后线 HR+/HER2-乳腺癌展现优异疗效

组蛋白赖氨酸乙酰转移酶 KAT6A 及其旁系同源物 KAT6B 参与调控谱系特异性基因转录， 抑制 KAT6A 可抑制雌激素受体（ER）基因的转录，并可以克服 ESR1 突变引起的内分泌 治疗（ET）及 CDK4/6 治疗的耐药。 在 I 期研究中，KAT6 抑制剂（5mg QD）联用氟维司群在后线 ER+/HER2-乳腺癌（n=43， 既往中位治疗线数为 1）ORR 达到 37.2%，中位无进展生存期（mPFS）达到 10.7 个月， 中位 DOR 达到 15.8 个月。其中，作为 2 线治疗，mPFS 为 13.8 个月，作为 3 线+ 治疗，mPFS 为 10.7 个月。KAT6 联用氟维司群针对伴有或不伴有 ESR1 突变的患者，展 现出相似的 PFS（分别为 10.9 和 10.7 个月）。 安全性来看，KAT6 抑制剂最常见的治疗相关不良反应是味觉障碍（Dysgeusia），全部是 1 级或者 2 级（分别为 56%和 28%），没有发生 3 级以上味觉障碍，没有患者因为味觉障 碍停止治疗。5mg QD联用氟维司群的三级及以上TRAE发生率为62.8%。三级及以上中性 粒细胞减少的发生率为 46.5%（5mg，RP3D 剂量组），从而导致了较高比例的剂量下调 （55.8%）。在 RP3D 剂量组，因不良反应停药的比例为 2.3%。我们认为，KAT6 抑制剂 整体安全性表现可接受，鉴于其在后线治疗中的优异疗效数据，该产品在后线 HR+/HER2- 乳腺癌具备较大的潜力。辉瑞已于 2025 年 8 月启动 KAT6 抑制剂联用氟维司群在二线 （CDK4/6 耐药）ER+/HER2-乳腺癌的关键 III 期临床试验（NCT07062965）。

CDK2 抑制剂（PF-07104091），有望延缓或克服 CDK4/6 耐药

在 Ib/2 期临床研究中，辉瑞的 CDK2 抑制剂联合 atirmociclib 在后线 HR+/HER2-乳腺癌患 者中展现了较好的抗肿瘤活性。在 18 例 CDK4/6 耐药的患者中，该联合疗法的 ORR 达到 27.8%，中位无进展生存期（mPFS）达到了 8.3 个月。目前，辉瑞正在进行一项 I 期临床， 探索 CDK2 抑制剂联合 atirmociclib 以及来曲唑在一线 HR+/HER2-乳腺癌中的潜力。

拟收购 Metsera，获得下一代减重产品组合

辉瑞于 2025年 9月公告，拟收购 Metsera（MTSR US）。若顺利完成，该收购将为辉瑞引 入一系列差异化的口服和注射用肠促胰岛素、非肠促胰岛素及联合疗法候选药物。辉瑞最 初公布的交易价格为每股 Metsera股票 47.50美元现金，另附最高每股 22.50美元的或有价 值权（CVR）。 然而，诺和诺德曾试图以更高的报价收购 Metsera。经协商，辉瑞已将报价提高至每股 65.60 美元现金，另附最高每股 20.65 美元的或有价值权。截至 2025 年 11 月初，Metsera 董事会认为辉瑞调整后的报价及其在交易完成确定性方面，均代表了对股东最有利的选择。 Metsera 将致力于与辉瑞的合并。 Metsera 拥有一系列前景广阔的候选药物与组合疗法，包括 4 个处于临床开发阶段的项目 以及多个正在进行 IND 准备的下一代项目，目标是通过减少注射次数，在提高疗效与耐受 性的同时解决肥胖等未满足的临床需求。具体包括：1）MET-097i：一种 GLP-1 受体激动 剂，可每周或每月注射，即将于 2025 年底开展 3 期临床；2）MET-233i：一种每月给药的 胰淀素类似物，作为单药或与 MET-097i 联合使用，目前处于 1 期开发阶段；3）两种即将 启动临床试验的口服 GLP-1 受体激动剂候选药物；4）其他处于临床前阶段的营养刺激激 素类药物。

VESPER-1 试验中观察到明确的量效关系，以及在 VESPER-3 试验中通过一步或二步递 增剂量带来的耐受性提升，使 Metsera 能够确定最终的 3 期递增与维持治疗剂量方案，并 将在 2025 年底前启动三期临床方案。在剂量仅为 tirzepatide 的 1/10-1/5 的情况下，MET097i 实现了相当的体重减轻效果，且所需的剂量递增步骤显著更少，安全性显著改善。 MET-097i 在剂量稳态下有望匹敌 tirzepatide 高剂量的疗效表现。 MET-097i与超长效胰淀素受体激动剂 MET-233i 联用方案目前处于 1/2a期试验，顶线数据 预计在 2025 年底或 2026 年初公布。MET-233i作为一种每月给药的胰淀素类似物，单药亦 展现出优异的减重效果。在1期临床中，在未进行剂量滴定的情况下，1.2mg组（每周给药 一次）在第 36 天的经安慰剂校正的平均体重减轻达 8.4%。此外，0.15mg 和 0.3mg 组在无 滴定的情况下，恶心（12.5~25%）、呕吐（0~12.5%）和腹泻（0%）的发生率较低，可 能成为起始剂量。对比来看，在诺和诺德开展的 REDEFINE 1 三期试验中，cagrilintide 单 药经过 68 周的治疗，实现 8.5%的经安慰剂矫正的减重效果。 MET-233i 的半衰期为 19 天，支持了每月给药的可行性。在一项单剂量递增研究中 MET097i和MET-233i 联合用药的初步数据显示，起始剂量耐受度很好（下图左侧绿色高亮的三 个剂量组），未观察到呕吐，且恶心和腹泻发生率较低。此外，MET-097i 0.4mg 和 MET233i 0.3mg 联用的减重效果优于对应剂量的单药疗效的叠加。因此，MET-097i 和 MET233i 联用可能成为首个每月一次的 GLP-1 与胰淀素类似物的联合疗法，或将实现相较于 tirzepatide 更便捷的滴定方案、更优的给药频率、更好的耐受性以及更佳的治疗效果。

此外，MET-097i 与 MET-034i（超长效 GIP 受体激动剂）的联合方案，正在启动 1 期临床 研究。MET-097 的口服制剂（MET-097o）目前处于 1 期试验中。MET-097i 的前药 （MET-815，旨在实现按季度维持给药）正处于支持 IND 申报的研究阶段。 我们认为，在开发小分子减重药物失利后，辉瑞将借助 Metsera 的差异化管线在全球减重 领域分享市场份额。MET-097i 以及长效组合疗法等有望自 2028 年期陆续进入市场，从而 成为辉瑞的重要增长驱动力之一。

Mevrometostat，联用 Xtandi 巩固辉瑞在一线前列腺癌的龙头地位

Mevrometostat是一款 EZH2抑制剂，有望成为继 Xtandi（恩扎卢胺）之后的重磅前列腺癌 产品，巩固辉瑞在前列腺癌的领先地位。 Ib 期临床结果显示，mevrometostat 联合Xtandi 在后线转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC）患者中表现出优异的疗效。截至 2023 年 11 月，入组患者（N=47）此前接受 过的抗癌治疗方案中位数高达 3 种。这意味着他们都是目前现有标准疗法（如阿比特龙、 恩扎卢胺、化疗等）治疗失败的患者。患者接受150-1250mg BID的mevrometostat联合恩 扎卢胺的治疗。阿比特龙经治的 12 例患者的中位 rPFS (放射学无进展生存期) = 17.1 个月， 恩扎卢胺经治的 35 例患者的中位 rPFS = 11.7 个月。

Hympavzi（TFPI 单抗），血友病新型疗法的焦点

血友病是一类遗传性出血性疾病，由凝血因子缺乏引起（血友病 A 缺乏第 VIII 因子 〔FVIII〕，血友病 B 缺乏第 IX 因子〔FIX〕），在全球范围内影响超过 80 万人。血友病通 常在儿童早期被确诊，会抑制血液正常凝血功能，从而增加关节内反复出血的风险，可能 最终导致永久性关节损伤。尽管近年来血友病治疗已取得显著进展，但许多患者仍然经历 出血发作，并需通过频繁的静脉输注来控制病情，有时每周需要多次给药。 A型和B型血友病目前最常见的治疗方法是凝血因子替代疗法，即药物代替了缺失的凝血因 子，从而将体内凝血因子的量增加到可以改善凝血的水平，并减少出血。标准治疗方案主 要包括按需静脉输注凝血因子替代疗法（On-Demand, OD）和常规预防性静脉输注凝血因 子替代疗法（Routine Prophylaxis, RP）。然而，约有 60%的患者即便在接受凝血因子预 防治疗（factor prophylaxis）期间，仍然会发生出血。在一项针对美国接受了A型和B型血 友病预防治疗的患者调查中，近三分之一治疗依从性高的患者表示，预防治疗的耗时性是 该方案最大的困难。近 60%输液次数少于规定次数的患者表示，巨大的时间投入是错过输 液的主要原因。因此，血友病治疗领域仍然需要给药更加便捷有效的药物。

潜在全球首个获批的艰难梭菌（C. difficile）疫苗

艰难梭菌（Clostridioides difficile）是一种厌氧的革兰氏阳性杆菌，它能形成芽孢，这些芽 孢对高温、干燥和许多消毒剂都有较强的抵抗力，因此能在环境中存活很长时间。它本质 上是一种条件致病菌。这意味着相当一部分健康人的肠道内都可能携带这种细菌而不发病。 但当肠道菌群平衡被打破，尤其是长期或大量使用广谱抗生素（如克林霉素、氟喹诺酮类 和第三代头孢菌素）后，肠道中的有益菌群会被大量杀灭，耐药的艰难梭菌就会趁机过度 繁殖，并释放毒素。这些毒素会损伤肠道黏膜，引发炎症和一系列症状。艰难梭菌感染的 症状包括水状腹泻、发烧、恶心以及腹痛，并发症包括伪膜性结肠炎、毒性巨结肠症、肠 胃穿孔及败血症。 美国每年有近 50 万例艰难梭菌感染（CDI），约有 3 万人死于艰难梭菌感染。目前没有疫 苗可用于预防原发性或复发性艰难梭菌感染，存在较大的未满足医疗需求。 辉瑞的第一代候选艰难梭菌疫苗在临床试验中已显示出非常出色的潜力，而正在研发的第 二代艰难梭菌疫苗在此基础上进行了优化，旨在成为全球首个获批的、能有效预防艰难梭 菌感染的疫苗，计划于 2025 年下半年启动三期临床试验。该项三期试验将采用新的主要疗 效终点，即评估疫苗对预防严重疾病结局的效果，而非单纯预防初次感染。

第一代艰难梭菌疫苗的 III 期 CLOVER 研究显示，在预防初次发生原发性艰难梭菌感染方面 的有效率为 31%。尽管未达该试验的主要终点，但该疫苗在预防需要医疗干预（如去医院 看病或住院）的艰难梭菌感染方面，显示了100%的有效率；即使发生了感染，接种疫苗的 患者组其感染持续时间的中位数比未接种组缩短了 75%。

在第一代疫苗的基础上，辉瑞添加了佐剂开发了第二代艰难梭菌疫苗。在二期临床试验中， 第二代疫苗的功能性中和抗体滴度比第一代疫苗提高了 4 倍，同时接种程序更加简化，第 二代疫苗只需接种 2 剂 vs 第一代需要接种 3 剂。 我们认为，辉瑞的艰难梭菌疫苗有望突破空白市场，巩固公司在疫苗领域的市场地位。

Ponsegromab，潜在首个恶病质疗法

恶病质为机制复杂的代谢综合征，常见于肿瘤、慢阻肺、慢性肾炎等慢性疾病，患者可产 生代谢紊乱、体重下降、肌肉萎缩等消耗性症状。肿瘤恶病质在多个瘤种发病率超过 50%、 死亡率达 30%。恶病质发生、发展可分为三个阶段：恶病质前期表现为厌食和代谢改变， 无意识体质量减轻；恶病质期表现为无意识体质量减轻幅度较大、骨骼肌指数减少明显、 摄食降低并或伴有系统性炎症；难治性恶病质期表现为患者代谢活跃、体质量持续减轻无 法纠正，同时肿瘤或其他慢性炎症持续进展且对治疗无反应，严重影响患者生存力和接受 治疗效果。目前，临床实践常用以营养支持、激素类药物等维持晚期癌症患者的食欲和体 重。目前尚无针对恶病质的创新疗法获批，存在较大的未满足临床需求。 GDF-15（生长分化因子-15） 是一种关键的全局性应激调节因子。在癌症等疾病状态下， 其水平会异常升高，并向大脑发送信号，直接驱动导致恶病质的生物通路（如抑制食欲、 促进肌肉分解）。 Ponsegromab 是靶向 GDF-15 的单抗，由辉瑞内部发现，每 4 周皮下给药。其作用机制是 中和GDF-15，像“海绵”一样将其吸附并阻止其与大脑中的受体结合，从而中断导致恶病 质的信号通路。 Ponsegromab 的疗效已经获得初步验证。在 2024 年 ESMO 会议，辉瑞披露了一项为期 12 周的 2 期试验的结果。该项试验共招募了 187 名 GDF-15 水平升高的癌症恶病质患者，患 者被随机分配接受不同剂量（100mg, 200mg, 400mg）的Ponsegromab或安慰剂。所有剂 量组都观察到体重增加，且呈现剂量依赖性效应。药物安全性和耐受性良好。400mg 剂量 组（n=50）达到了超过 5%的体重增加，平均体重增加 3.0kg。

基于优秀的早期临床数据，辉瑞已经在 2025 年 5 月开始了一项 IIb/III 期临床，评估系统性 化疗联合 ponsegromab对比系统性化疗联合安慰剂在成年恶病质合并转移性胰腺导管腺癌 （mPDAC）患者一线治疗中的疗效、安全性和耐受性。IIb 期受试者完成 12 周评估后，将 选择合适的 ponsegromab 剂量进入 3 期研究。 全球来看，ponsegromab 有望成为首个获批的 GDF-15 单抗。一家德国企业 CatalYm 也在 开发一款 GDF-15 单抗，visugromab。2025 年 8 月，CatalYm 将 visugromab 推进到 II/III 期临床阶段，评估 visugromab 相较于安慰剂在癌症相关恶病质患者中的疗效与安全性。此 外，中国企业劲方医药正在开发一款 GDF15/IL-6 双抗，同样针对恶病质的治疗，目前处于 I 期临床阶段。

编辑：火腿肠