2023年康宁杰瑞制药研究报告：双抗技术领跑者，专注肿瘤创新疗法开发

1 公司概览：双抗技术领跑者，聚焦肿瘤新研发

1.1 实控人持股比例高，管理层经验丰富

康宁杰瑞生物制药成立于 2015 年，并于 2019 年 12 月 12 日在香港联交所主板上市。公司致力于通过专业的药物开发技术，为全球患者提供世界 一流的创新治疗用生物制剂，让肿瘤成为可控、可治的疾病。公司创建了蛋白质/抗体工 程、抗体筛选、多模块/多功能抗体修饰等具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研 发、生产技术平，开发了具有显著差异化特点和强大全球竞争力的产品管线，涵盖单域 抗体/单抗、多功能抗体及抗体偶联物等抗肿瘤创新药。截至 2023 年 6 月 30 日，根据 公司官网，已有 1 款药物 KN035（恩沃利单抗注射液，全球首个皮下注射的 PD-L1 抑制 剂；商品名：恩维达®）获批上市,多个品种在中美进入关键性临床研究阶段。

实控人持股比例高。截至 2023 年6 月30 日，董事长徐霆直接持有公司 0.47%股权， 并通过 Rubymab 公司间接控制公司 32.54%的股份。徐霆直接和间接掌握康宁杰瑞生物 制药 3.19 亿股，占总股本的 33.02%，是公司的实际控制人。

创始人专业出身，产业经验丰富。公司创始人、董事长徐霆博士是国家重大人才工 程入选者，拥有近 30 年的生物创新药研发经验，参与主导过多款生物药的开发，正在 领导多维度抗体修饰技术研究。执行董事、运营副总裁刘阳女士在美国生物技术行业拥 有超过 10 年工作经验，目前主要负责公司人力资源、供应链、工程、内控和合规、公 共关系。

1.2 立足抗肿瘤创新药，管线潜力十足

公司建立了全球领先的双特异性抗体研发平台。电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台是基于 Fc 的异二聚体双特异性抗体研发平 台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。该平台具有调节 不同相互作用、防止同二聚体相互作用和生产过程简单的优点，研发的抗体与天然抗体 形状和分子大小相同，结构相近。

KN035 成功上市，两款核心在研产品有望 NDA。KN035（恩沃利单抗注射液）（商 标名称：恩维达®）已于 2021 年 11 月上市获批治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者。公 司核心在研产品 KN046 和 KN026 多个适应症步入关键临床阶段，预计分别于 2024 年和 2025 年提交 NDA1。

围绕现有产品管线，扩展多模块、多功能开发平台。按照公司规划，公司将逐步推 动核心产品升级换代，提高产品疗效及安全性，以创新思路推动肿瘤无化疗方案探索， 形成模块化的多功能大分子开发平台。公司目前处于研发战略的第二阶段，以 KN046 和 KN026 为核心，不断拓展适应症及联合用药形成护城河。

2 恩沃利单抗：首个皮下给药的 PD-L1 抑制剂，临床差异化 优势明显

2.1 具有临床差异化优势, 上市后销量保持高增长

恩维达®（恩沃利单抗注射液；研发代号：KN035）是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1 单域抗体 Fc 融合蛋白，2016 年起与思路迪医药共同开发，2020 年 3 月 30 日，康宁杰 瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量， 思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广2。 2021 年 11 月，恩维达®在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不 稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，是全球 第一个且目前唯一获批上市的皮下注射 PD-(L)1 抗体3。2022 年恩维达®计入康宁杰瑞的 收入达 1.48 亿元，同比增长 1171%，2023H1 计入收入 1.17 亿元，同比增长 119%4。

恩沃利单抗较同类药物在有效性、安全性、便利性、依从性方面具有优势。恩维达 ®是全球首个且唯一上市的皮下注射 PD-1/PD-L1 抗体药物，基于其独特设计，患者无需 进行静脉滴注即可 30 秒内完成用药，极大地提升了用药体验、降低了医疗成本。2022 年 8 月，恩维达®新增“300mg 每两周给药一次”的用法用量方案，在保证临床效果的 前提下，使用药方案更加灵活，依从性有望得到提升5。

根据第 25 届 CSCO 会上披露的恩沃利单抗治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者随访 更新数据，在 103 例受试者中，末例受试者的随访时间长达 26.8 个月，经确认的客观 缓解率（ORR）为 47.6%，24 个月缓解持续时间（DoR）率为 82.2%，中位无进展生存 期为 16.6 个月，24 个月总生存率为 66.5%。 安全性方面，恩维达®长时间治疗仍具有良好的安全性和耐受性，无新增新的特有 的安全性信号。全部受试者中，所有级别和 3-4 级药物相关的治疗期间不良事件（TRAE） 发生率分别为 85.4%和 19.4%，无 5 级 TRAE 发生。 随着治疗时间和随访时间的延长，使用恩维达®单药治疗获益仍然显著，具有明显 持久的临床获益。亚组分析显示，该药物对老年患者和年轻患者有相似的治疗获益，验证了该药物临床上的差异化优势6。

此外，恩维达被纳入 CSCO 六大指南，包括胃癌、结直肠癌、免疫检查点抑制剂、 子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌诊疗临床应用指南7。其中，转移性晚期胃癌对于既往未行 PD-1/PD-L1 单抗治疗的 dMMR/MSI-H 人群（无论 HER2 状态）推荐恩沃利单抗治疗， 2A 类证据，I 级推荐。这一更新基于中国多中心、单臂 KN035-CN-006 II 期研究结果， 晚期胃癌组患者 ORR 为 44.4%，12 个月 OS 率为 83.3%8。

2.2 持续拓展胆道癌，软组织肉瘤等新适应症

KN035 软组织肉瘤 II 期临床试验 ENVASARC 期中分析取得阳性结果。KN035 目 前正在中国进行胆道癌的Ⅲ期关键性试验，合作伙伴 TRACON Pharmaceuticals 正在美 国和英国开展未分化多形性肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤的关键性试验。2023 年 8 月， KN035 用于 NSCLC 的新辅助治疗╱辅助治疗的 III期临床试验的 IND 获国家药监局批准。 2023 年 6 月，Tracon 公告，二期单臂注册临床研究 ENVASARC 中，经 IDMC 对超 过 80 例患者的疗效及安全性进行评估，无论单药还是联合伊匹木单抗，KN035 对≥2L 肉瘤的期中分析均取得了阳性结果（两位数的 ORR），且单药治疗组无一例患者发生>2 级的 TRAE9，该研究的主要终点为 ORR 至少达到 11.25%，目前针对软组织肉瘤唯一的 治疗药物 pazopanib 的 ORR 仅为 4%且存在黑框警告。

2.3 恩沃利单抗权益收入峰值有望突破 8 亿人民币

2022 年我国癌症新发病例 482.08 万人10，其中实体瘤占比超过 90%，据相关文献 统计，MSI-H 在所有肿瘤类型中的比例为 14%（95%CI，10%-19%），dMMR 患病率为 16%（95%CI，11%-22%）11。恩沃利单抗价格为 5980 元/200mg，通过患者 PAP 援 助政策（买 4 支申请援助 4 支，再买 8 支申请援助至 PD），2 年治疗费用共约 7.2 万元12。 根据 2020 年 3 月，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，康宁杰瑞作 为原研方负责生产和质量，相关权益收入包括 1）生产交付产品所得收入；2）基于销售 的特许权使用费收入。根据康宁杰瑞以及思路迪药业（3D Medicines）财报显示，2022 年思路迪恩维达销售收入为 5.67 亿元人民币，康宁杰瑞确认的药品销售收入为 0.86 亿元，约占恩维达商业化收入的 15.2%。2023H1，思路迪恩维达销售收入为 3.53 亿元人 民币，康宁杰瑞确认的药品销售收入约为 0.54 亿元，约占恩维达商业化收入同样为 15.2%，基本保持稳定。特许权使用费用方面，2022 年，康宁杰瑞恩维达特许权使用费 收入约为 0.62 亿元，约占当期恩维达商业化收入的 10.9%。2023H1，康宁杰瑞恩维达 特许权使用费收入约为 0.46 亿元，约占当期恩维达商业化收入的 12.9%，据此我们判 断恩维达特许权使用费率约为当期销售额的 10.9%-12.9%之间，销售峰值测算取中间值 11.9%。据上，在当前合作协议框架下，康宁杰瑞恩维达权益收入占比约为 27.1%。 海外方面，虽然合作伙伴 TRACON Pharmaceutical 软组织肉瘤适应症推进至关键性 临床阶段，到那时考虑到：1）2018 年美国软组织肉瘤发病数为 1.28 万人，预计 2023 年也才增长至 1.36 万人，患者基数相对较小13；2）软组织肉瘤适应症 II 期临床 ORR 数 据达到两位数，高于目前针对软组织肉瘤唯一的治疗药物 pazopanib 的 ORR 仅为 4%， 但 III 期临床扩大样本人数后疗效存在一定的不确定性，因此暂不测算计入 KN035 海外 权益收入。

3 KN026：抗 HER2 BsAb 机制独特，深度布局 HER2 阳性 实体瘤

3.1 双重阻断 HER2 信号通路，抗肿瘤疗效优越

KN026 是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个非重叠表位，导致 HER2 信号阻断，优于曲妥 珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，展示出更高的亲和力，在 HER2 阳性肿瘤细胞株中具 备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026 对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株 也有抑制作用14。

KN026 已于 2018 年分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监 督管理局（FDA）的批准，目前正在中国、美国开展多项不同阶段临床试验，适应症包 括乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌等。目前有临床试验结果表明，KN026 具有良好的疗效 和安全性，甚至在多线抗 HER2 治疗后进展的 HER2 阳性乳腺癌患者中仍然表现出显著 的抗肿瘤活性15。

2021 年 8 月，康宁杰瑞就 KN026 相关权益与石药集团达成合作，总交易金额为 10 亿以及两位数的分层销售提成。石药集团全资子公司津曼特生物将获得 KN026 在中国内 地在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权，并成为 KN026 在中国 内地的上市许可持有人；另外，津曼特生物有权将 KN026 与其他药物（包括但不限于 KN046）进行乳腺癌、胃癌适应症上的联合用药。而康宁杰瑞将获得 1.5 亿元人民币的 首付款和最高可达 8.5 亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的销售提成16。

靶向抗 HER2 BsAb 市场主要受患 HER2 高表达癌症的目标患者人数驱动。HER2 蛋白过度表达在多种恶性肿瘤，尤其是乳腺癌的进展中起关键作用，亦与许多其他癌症 类型相关，包括 GC/GEJ、乳腺癌、胆囊癌、卵巢癌和结肠直肠癌。双特异性结合模式导 致双重癌变信号阻断，并通过协同作用机制克服耐药性，提升了降解肿瘤细胞表面 HER2 蛋白的能力，形成潜在优越的抗肿瘤疗效。

3.2 治疗 HER2 阳性 GC/GEJ 效果显著，联合 KN046 带来新机遇

我国胃癌及胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）发病率高，存在巨大的未满足临床需求。 全球每年胃癌新发病例超过 100 万例，中国是胃癌高发国家，每年新发约 41 万例，死 亡约 29.4 万例，新发和死亡病例均占全世界胃癌病例的 40%以上。我国胃癌的特点是 早期胃癌发现率低，进展期比例高（大于 80%），5 年生存率低（约 35.1%），严重威胁 国人的生命健康。HER2 在胃癌中过表达率约 15-20%，HER2 过表达与肿瘤侵袭性以及 不良预后有关，随着靶向治疗的发展，HER2 阳性的晚期胃癌在联合使用靶向药物治疗 后，相比传统化疗方案取得了更好的疗效。然而，在中国经一线治疗后进展或复发的HER2 阳性胃癌患者，尚无以 HER2 为靶点的有效药物面世，存在巨大的未满足临床需求17。 KN026 单药治疗 HER2+ GC/GEJ 显示出色疗效。在 EJC 上发布的Ⅱ期研究数据 显示 KN026 单药治疗晚期 HER2 阳性胃和胃食管结合部腺癌患者疗效良好，无论患者既 往是否接受过曲妥珠治疗：在 HER2 高表达患者中，客观缓解率（ORR）高达 56%，且 能够获得长期的疾病缓解，中位缓解持续时间（DOR）为 9.7 个月，中位 PFS 和 OS 分 别高达 8.3 个月和 16.3 个月。对于既往接受过曲妥珠治疗后进展的 14 例患者，仍然有 优异的治疗效果18。2022 年 1 月，KN026 联合化疗，用于治疗 HER2 一线治疗失败的 HER2 阳性胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）患者的注册临床试验（KN026-CSP-001）获 CDE 批准19。

KN026+KN046 联合用药治疗 HER2+ GC/GEJ 效果好于单药。HER2 靶点的治疗 效果依赖于机体的适应性免疫反应，因此联合肿瘤免疫的相关靶点如 PD-1/PD-L1、 CTLA-4 等可以协同增强药物抗肿瘤的作用。目前 HER2 靶向药物与 PD-1 抗体联合使 用已经在 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌上展现良好疗效。在一项Ⅱ期临床研究中显示了 KN026 联合 KN046 二线治疗 HER2 阳性胃/胃食管结合部癌的巨大潜力，研究数据 2022 年 9 月在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上公布：共入组 31 例既往未接受系统 性治疗的 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部癌（GC/GEJ）患者， 27 例患者接受至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）高达 77.8%，疾病控制率（DCR） 为 92.6%20。2022 年 10 月，KN026 联合 KN046 治疗 HER2 阳性局部进展不可切除或转 移性胃/胃食管结合部癌的Ⅲ期注册临床试验申请，获得国家药品监督管理局批准21。

合理测算 KN026 HER2+ GC/GEJ 适应症销售峰值有望突破 20 亿人民币，康宁杰瑞权益分成收入有望达到 5.8 亿人民币。我们基于如下事实数据或合理假设对 KN026 HER2+ GC/GEJ 适应症 2025-2032 年的销售收入进行预测：1）2022 年我国新增胃癌患 者为 50.9 万22，假设 2025-2035 年新发病例人数稳定不变；2）胃癌 HER2 高表达发病 率为 7-34%23，测算取中间值 20.5%；3）根据公司 2023 年中期报告披露，预计于 2025 年提交 KN026 的 NDA 申请，假设 HER2+ GC/GEJ 适应症 2026 年获批；4）假设 KN026 药品用药成本对标卡度尼利单抗，初始年化治疗费用约为 19.8 万元，参考 II 期临床数 据单药 8.3 个月，与 KN046 联用 10.9 个月的 mPFS,假设患者平均用药周期为 10 个月， 实际初始平均治疗费用为 16.5 万元；5）假设 2028 年顺利纳入医保和 2031 年医保顺利 续约情况下，销售价格适当降低，市场渗透率不断提升，考虑到 KN026 具备 Best-in-Class 潜力，假设 2032 年市场渗透率为 20%； 6）根据与石药集团的合作协议，康宁杰瑞将 获得 KN026 商业化后两位数的分成销售提成，参考公司 KN035 15.2%的生产服务费率 及测算约 11.9%的特许权使用费率，同时考虑到 KN026 BIC 潜力可能带来更高的特许权 使用费率，我们保守假设 KN026 生产服务收入占比为 15%，特许权使用费率为 13%。

3.3 联合白蛋白多西他赛 1L 治疗 HER2+乳腺癌有望成为 BIC 疗法

公司在 2023 年10 月 20-24 日期间于西班牙马德里召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 年会上，公布 HER2 双抗 KN026 的 2 项研究结果。 KN026 联合多西他赛作为 HER2 阳性乳腺癌一线治疗方案疗效显著。KN026-201 （NCT04165993）是一项开放、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估 KN026 联合多西他 赛在 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌中的有效性、安全性和耐受性。截至 2023 年 8 月 4 日，研究共纳入 57 例 HER2 阳性初治复发或转移性乳腺癌女性患者，中位年龄为 52 岁 （30 至 67 岁），91.2%（52/57）为Ⅳ期。最常见的转移部位是淋巴结、骨骼、肺和肝 脏等。 疗效方面：55 例患者疗效可评估，确认的客观缓解率（ORR）为 76.4%（42/55）， 疾病控制率（DCR）为 100%（95% CI：93.51, 100），缓解持续时间（DoR）的中位随访时间为 26.3 个月（95% CI：23.92, 28.91），中位缓解持续时间（DoR）为 26.8 个月 （95% CI 20.73, NE）。研究的中位随访时间为 29.7 个月（95% CI: 28.32, 30.59）。中 位无进展生存期（mPFS）为 26.9 个月（95% CI: 17.97, NE），中位总生存期（mOS） 尚未达到。12、24 和 30 个月的 OS 率分别为 93.0%（95% CI: 82.37, 97.31）、84.2% （95% CI: 71.85, 91.45）和 77.9%（95% CI: 64.17, 86.89）。无内脏转移、无脑转移 或 IHC3+的患者具有更长的 PFS。

安全性方面，57 例患者中，61.4%（35/57）患者发生 3 级及以上治疗期间不良事 件（TEAE）。与 KN026 相关的 3 级及以上 TRAE 发生率为 40.4%（23/57），包括中性粒 细胞减少 24.6%（14/57）、白细胞减少 12.3%（7/57），其他 AE 发生率均少于 10%。 与 KN026 相关的严重不良事件（SAE）的发生率为 10.5%（6/57），包括发热性中性粒 细胞减少 1.8%（1/57）、腹泻 1.8%（1/57）等，研究未发生与 KN026 药物相关不良事 件导致的死亡。 非头对头对比曲妥珠+帕妥珠+多西他赛三联疗法，KN026 联合白蛋白多西他赛 1L 治疗 HER2+乳腺癌在中位无进展生存期（mPFS）、24 个月 OS 率方面更优24。

基于上述研究，2023 年 5 月，KN026 联合注射用多西他赛白蛋白结合型用于一线 治疗 HER2 阳性复发转移性乳腺癌的注册临床试验获国家药监局批准。该研究计划入组 880 例受试者，旨在评估 KN026 联合多西他赛白蛋白结合型对比曲妥珠单抗联合帕妥珠 单抗和多西他赛一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。主要研究终 点为经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）25。在今年 7 月已完成了首 例患者给药26。

KN026联合多西他赛新辅助治疗早期或局部晚期 HER2阳性乳腺癌患者疗效显著， 且耐受性良好。KN026-208( NCT04881929)是一项Ⅱ期、开放标签、多中心临床研究， 旨在评估 KN026 联合多西他赛用于 HER2 阳性早期/局部晚期乳腺癌新辅助治疗的有效 性、安全性和耐受性。患者手术前接受 KN026 30mg/kg Q3W 联合多西他赛 75mg/m2 Q3W 共 4 个周期的治疗。研究的主要终点为总体病理完全缓解率（tpCR 率）；次要终点 为乳腺病理完全缓解率（bpCR 率）、客观缓解率（ORR）、安全性、药代动力学（PK） 和免疫原性，截至 2022 年 7 月 29 日，共入组 30 例患者，2022 年 11 月 21 日研究达 到主要终点，其中 28 例患者完成手术和术后病理评估，2 例因 AE 提前退出研究。 疗效方面，根据全分析集（FAS）结果，总体病理完全缓解（tpCR）率为 56.7% (17/30, 95% CI: 37.43%-74.54%)，后验 tpCR>40%的概率为 96.7%；乳腺病理完全缓解（bpCR） 率为 60% (18/30, 95% CI:40.60%-77.34%)，客观缓解率（ORR）为 90.0% (27/30, 95% CI: 73.47%-97.89%)，确认的 ORR 为 86.7% (26/30, 95% CI:69.28%-96.24%)。 安全性方面，0 例患者中 53.3%（16/30）的患者发生 3 级及以上治疗期间不良事 件（TEAE），最常见的（≥5%）的 3 级及以上 TEAE 为中性粒细胞减少(50.0%，15/30)、 白细胞计数减少(40.0%，12/30)和淋巴细胞数减少(10.0%，3/30)。严重不良事件（SAE） 和 3 级及以上 SAE 发生率均为 6.7% (2/30)。KN026 相关 SAE 为 3.3%（1/30）。无患者 发生 LVEF 较基线下降≥10%且 LVEF 绝对值<50%或 LVEF 较基线下降≥15%27。

合理测算 KN026 1LHER2 阳性乳腺癌适应症销售峰值有望突破 40 亿人民币，康 宁杰瑞权益分成收入有望达到 11.7 亿人民币。我们基于如下事实数据或合理假设对 KN026 1L 治疗 HER2 阳性乳腺癌适应症 2026-2032 年的销售收入进行预测：1）2022 年我国新增乳腺癌患者为 42.9 万28，假设 2025-2035 年新发病例人数稳定不变；2）乳 腺癌 HER2 高表达发病率为 15-30%29，测算取中间值 22.5%，且假设表达比例稳定不 变；3）根据公司 2023 年中期报告披露，预计于 2025 年提交 KN026 的 NDA 申请，假 设 HER2+ GC/GEJ 适应症 2026 年获批4）假设 KN026 药品用药成本对标卡度尼利单抗， 初始年化治疗费用约为 19.8 万元，参考 II 期临床 26.9 个月的 mPFS,假设患者平均用药 周期为 2 年，实际初始人均治疗费用为 39.6 万元；5）假设 2028 年顺利纳入医保和 2031 年医保顺利续约情况下，销售价格适当降低，市场渗透率不断提升，考虑到 KN026 的优 异疗效，假设 2032 年市场渗透率达到 18%； 6）根据与石药集团的合作协议，康宁杰 瑞将获得 KN026 商业化后两位数的分成销售提成，参考公司 KN035 15.2%的生产服务费率及测算约 11.9%的特许权使用费率，同时考虑到 KN026 BIC 潜力可能带来更高的特 许权使用费率，我们保守假设 KN026 生产服务费率为 15%，特许权使用费率为 13%。

4 JSKN003：HER2 双抗 ADC，乳腺癌适应症进入Ⅲ期临床 阶段

4.1 JSKN003 安全性显著优于竞品，具备 BIC 潜力

JSKN003 为新型靶向 HER2 双表位的抗体偶联药物（ADC），由康宁杰瑞利用特有的 糖定点偶联平台自主研发：将抗体分子 KN026 重链糖基经过点击化学反应获得 DAR 值 约为 4 的定点修饰抗体偶联物。JSKN003 能够结合肿瘤细胞表面的 HER2，通过 HER2 介导的细胞内吞释放有效载荷，发挥抗肿瘤作用30。

相比同类药物，JSKN003 具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。在 HER2 高表达和低表达细胞（CDX+PDX 模型）中均表现出良好 的安全性特征以及与 DS-8201 相似的疗效31。

根据药智网数据，目前全球研发进度处于临床 II 期以上的靶向 HER2 的 ADC 药物共 计 15 款，其中第一三共和阿斯利康联合开发的 DS-8201 以及荣昌生物的 RC-48 已经获 批上市，3 款产品处于上市申请阶段，6 款产品进入临床 III 期阶段，4 款产品处于临床 II 期阶段。

2023 年 11 月 16 日，康宁杰瑞公告发布 JSKN003 在澳大利亚进行的治疗 HER2 表 达晚期实体瘤的 I 期临床研究的初步结果。疗效方面，在 30 个可评估患者中，整体 ORR 为 46.7%，其中 HER2 阳性乳腺癌 ORR 为 75.0%，HER2 低表达乳腺癌 ORR 为 40.0%。 安全性方面，3 级及以上治疗相关不良反应发生率仅为 6.3%，血液学毒性发生率为 3.1%， 未观察到药物相关严重不良反应或间质性肺炎发生。与竞品 DS-8201 等多款竞品相比， 疗效非劣，安全性优势巨大。

4.2 HER2 低表达乳腺癌适应症进入临床 III 期，国内销售峰值有望达到 34 亿元人民币

2023 年 10 月 7 日，康宁杰瑞在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项 III 期临床试验（登记号 CTR20232959），旨在评估 JSKN003 对比研究者选择化疗治疗 HER2 低表达复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性。 JSKN003-302 是一项随机、开放、平行对照、多中心 III 期临床试验，拟纳入 400 例接受过 1-2 种化疗方案的 HER2 低表达复发或转移性乳腺癌患者。研究的主要终点为 盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），评估时间点为首例患者入组后的第 16 个月 和第 26 个月32。

合理测算 JSKN003 HER2 低表达乳腺癌适应症销售峰值有望突破 34 亿人民币。 我们基于如下事实数据或合理假设对 JSKN003 HER2 低表达乳腺癌适应症 2027-2032 年 的销售收入进行预测：1）2022 年我国新增乳腺癌患者为 42.9 万33，假设 2027-2032 年 新发病例人数稳定不变；2）乳腺癌 HER2 低表达发病率为45-55%34，测算取中间值 50%， 假设 1L 治疗转移复发病人比例为 80%并保持不变；3）HER2 低表达乳腺癌 III 期临床 2023 年 10 月开始入组，假设 2024H1 入组完成，2026H1 数据读出并递交 NDA，2027 年 H1 获批上市；4）德曲妥珠单抗（DS-8201）定价为 8860 元/100mg，按照 5.4mg/kg 初始给药剂量，假设病人（女性）体重为 55kg，单次给药需用 3 瓶，每个疗程（3 周） 治疗费用约为 2.6 万元。考虑到 JSKN003 上市时竞品价格下调概率较大，假设 JSKN003 单疗程费用为 1.5 万元，考虑到 JSKN003 I 期临床数据显示出极佳的安全性，假设患者 平均治疗周期为 10 个疗程，测算得单个患者初始平均治疗费用为 15.0 万元；5）假设 2029 年顺利纳入医保后，销售价格适当降低，市场渗透率大幅提升，同时考虑到 JSKN003 出众安全性带来的 Best-in-Class 潜力，假设 2032 年市场渗透率为 20%。

5 KN046：创新 PD-L1/CTLA 双抗，静待肺癌胰腺癌 III 期 数据读出

5.1 肿瘤领域新一代抗体药物，多项临床试验进行中

双特异性单克隆抗体（BsAb）药物的概念首次于 1964 年多年提出，用于描述设计 目的为识别两种不同表位或抗原的分子大家族。其后，伴随抗体工程及抗体生物学领域 的标志性进步，BsAb 取得了概念性及技术性创新，为新一代抗癌药物研发拓宽了思路。 BsAb 有望通过协同信号抑制作用、加速肿瘤细胞降解和增强免疫应答调节等方式实 现更高的潜在抗肿瘤疗效。此外，通过识别两种功能互补的肿瘤相关抗原，BsAb 还可提 高肿瘤靶向特异性。

KN046 是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，其创新设计包括：采 用机制不同的 CTLA-4 与 PD-L1 单域抗体融合组成，可靶向富集于 PD-L1 高表达的肿瘤 微环境及清除抑制肿瘤免疫的 Treg。

KN046 在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞 癌、三阴乳腺癌等 10 余种肿瘤的近 20 项不同阶段临床试验，试验结果显示患者获得生 存获益的优势。美国 FDA 基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准 KN046 在 美国直接进入 II 期临床试验，并于 2020 年 9 月授予 KN046 用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤 儿药资格。

目前 KN046 的多项注册临床试验正在进行中，其中 KN046 联合化疗一线治疗非小 细胞肺癌的 III 期临床研究期中分析成功达到预设 PFS 终点36。

5.2 肺癌 III 期揭盲时间延后，预计于 2024H1 数据读出

2023 年 5 月 19 日，康宁杰瑞发布公告，其 KN046-301 试验，即“KN046 治疗晚 期鳞状 NSCLC（非小细胞肺癌）的 III 期临床临床试验”由于 OS 暂时未达到统计显著性 差异，因而近期未能成功完成揭盲。独立数据监察委员会建议研究继续进行并进一步收 集后续的 OS 随访数据，直至最终 OS 分析。

根据“KN046 联合含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究 （KN046-202）”的临床数据（该研究为 II 期临床研究），KN046 联合含铂双药化疗是一 线治疗非小细胞肺癌一项极具临床前景的治疗策略37。 在另外一项 KN046 联合阿昔替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌（KN046-209）II 期临 床实验中，共纳入 38 例患者，其中 33 患者为Ⅳa 或Ⅳb 期即晚期 NSCLC 患者。初步试 验数据显示，29 例可评估患者中，17 人达到客观缓解，客观缓解率（ORR）为 58.6%， 疗效优异，公司正在探索 KN046 联合阿昔替尼作为 NSCLC 患者一线去化疗方案的可行性。

2022 年我国新增肺癌病例约为 87 万39，肺癌可大致分为非小细胞肺癌（NSCLC） 和小细胞肺癌(SCLC)，其中非小细胞癌约占 80%～85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。 肺鳞癌的发病率近年来呈下降趋势，约占肺癌的 30～40%40。 合理测算 KN046 NSCLC 适应症销售峰值有望超过 22 亿人民币。我们基于如下事 实数据或合理假设对 KN046 NSCLC 适应症 2025-2032 年的销售收入进行预测： 1）中 国每年肺癌新发病人数稳定在 87 万人；2）鳞状 NSCLC 占比为 30%；3）由于肺癌较大 部分患者确证时已为晚期进展阶段，且针对鳞状 NSCLC 驱动基因的靶向治疗药物仍然非 常有限，故合理假设 2025 年晚期且不可靶向治疗患者占比为 50%，2026-2032 年因体 检普及率提升等因素，占比按每年降低 1%的速度下降；4）根据公司 2023 年中期报告 披露，预计于 2024 年提交 KN046 一线治疗鳞状非小细胞肺癌的适应症的 NDA，预计 2025 年获批，2026 年为第一个完整商业化元年；5）假设 KN046+阿昔替尼 1L 用药 2024 年完成 II 期临床，2026H1 完成 III 期临床并提交 NDA，2027 年 H2 获批上市；6）KN046 药品初始价格对标康方生物的卡度尼利单抗，上市后初始年化治疗费用假设为 19.8 万元 41，参考 II 期临床鳞状 NSCLC 组 7.43 个月的 mPFS 数据，假设患者平均用药时间为 8 个月，实际治疗费用约为 13.2 万元；6）合理假设 2027 年纳入医保和 2030 年医保谈判 用药价格适度下调，渗透率有较大幅度提升，考虑到 KN046 单药及 KN046+阿昔替尼联 合用药的优异疗效，我们假设 2032 年 KN046 肺癌适应症市场渗透率达到 25%。

5.3 联合化疗治疗胰腺癌效果显著，III 期临床数据预计 2024H1 读出

KN046 治疗胰腺癌的 II 期临床试验数据显示优异疗效和安全性。KN046-IST-04 是 KN046 联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨治疗 1L 胰腺导管癌的 II 期临床试验。该临床试 验共 53 例受试者入组，近 70%患者为 IV 期晚期胰腺癌患者，包括基线相对差的患者。 在 53 例可评估患者中（数据截至 22 年 5 月 26 日），ORR 是 47.9%，DCR 是 95.5%， mPFS 为 6 个月，mOS 近 12 个月42。在安全性方面（数据截至 21 年 5 月 26 日），三级 及以上与 KN046 有关的 TRAE 是 27.6%，与 KN046 有关的 SAE 发生率为3.4%，与 KN046 相关导致治疗终止的 AE 发生率是 6.9%，无导致死亡的 AE 发生43。

III 期临床试验进行中，中期分析未发现新增安全性问题。目前 KN046 治疗一线胰 腺癌的 III 期临床试验（KN046-303）正在进行中，旨在比较 KN046 联合白蛋白紫杉醇 与吉西他滨（AG 方案）对比安慰剂联合 AG 方案在未经系统治疗、不可切除局部晚期或 转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存 期（OS）。

公司2023 年11 月14 日公告称收到独立数据监察委员会（‘iDMC’）通知，KN046-303 的期中分析（数据截止日期：2023 年 8 月 31 日）并无发现新增安全信号。iDMC 建议 继续进行该项研究并进一步收集后续 OS 数据，直至最终 OS 分析。44我们认为此次中期 分析虽未取得预期优效提前终止试验，但明年 OS 数据成熟并顺利读出后，KN046 胰腺 癌适应症仍然有望递交 NDA 并获批上市。 合理测算 KN046 PADC 适应症销售峰值有望突破 30 亿人民币。我们基于如下事 实数据或合理假设对 KN046 PADC 适应症 2025-2032 年的销售收入进行预测：1）2022 年我国胰腺癌新发病例 13.4 万45，假设 2025-2035 年新发病例人数稳定不变；2）假设 2024H1 总生存期（OS）顺利读出并提交 NDA，中性预计 2025 胰腺癌适应症顺利获批； 3）假设 KN046 药品初始年化治疗费用约为 19.8 万元，参考 II 期临床数据 6 个月左右 的 mPFS,假设患者平均用药周期为 6 个月，实际初始平均治疗费用为 9.9 万元；4）假设 2027 年顺利纳入医保和 2030 年医保顺利续约情况下，销售价格适当降低，市场渗透率 不断提升，考虑到 KN046 胰腺癌适应症 Best-in-Class 潜力，假设 2032 年市场渗透率达 到 38%。

编辑：火腿肠