2023年创新药专题：痛风千万患者大市场，有望诞生大单品

1 痛风患病人数众多，现有痛风药物存在安全性风险

痛风的发病机制可分为四个阶段：高尿酸血症，尿酸单钠晶体沉积，急性炎症反应和晚期痛风

痛风的进展可分为四个病理生理阶段：高尿酸血症，尿酸单钠（MSU）晶体沉积，MSU晶体的急性炎症反应和晚期痛风。在正常饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L（7mg/dL），女性高于360μmol/L（6mg/dL），即称为 高尿酸血症。 痛风是最常见的炎症性关节炎，常见发病部位是第一跖趾关节，但足背、膝关节也可能出现红肿、疼痛等症状。

发病机制： 高尿酸血症：导致高尿酸血症的机制可分为两种：生产过 剩和排泄减少。生产过剩，包括外源性食物摄入和内源性 过度生产，占10%。排泄减少，包括肾脏和肠道排泄不足 ，占90%。 MSU晶体沉积：大约25%的高尿酸血症患者有MSU晶体 沉积。尿酸盐浓度增加是MSU结晶最重要的因素，在 37℃和pH7.0下，结晶发生在尿酸盐浓度> 0.41 mmol/l。 此外，低温、钠离子浓度升高以及滑膜和软骨成分都会促 进晶体形成。 MSU晶体的急性炎症反应：MSU晶体是一种损伤相关分 子，可以刺激先天免疫通路。MSU晶体对巨噬细胞和单 核细胞中的NLRP3炎性体的激活与痛风发作密切相关。晚期痛风：晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎 和结构性关节损伤。痛风石由3个主要区域组成：紧密堆 积的尿酸单钠晶体核心、周围的细胞冠状区和外部纤维血 管区。痛风石的存在与痛风患者的关节损伤密切相关。

抗痛风药物两大作用机制：阻碍尿酸合成、阻碍尿酸重吸收

在尿酸合成的最后一步，黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶（XO）氧化为尿酸，所以黄嘌呤氧化酶抑制剂阻碍尿酸合成的过程，从而实 现降尿酸。尿酸在肾脏中的重吸收和再分泌主要通过不同的尿酸转运蛋白协调完成。第1类是尿酸重吸收蛋白，包括URAT1、GLUT9、 OAT4和OAT10；第2类是尿酸分泌蛋白，包括OAT1、OAT2、OAT3，多药耐药蛋白4（MRP4），磷酸盐转运蛋白１（ NPT1）、NPT4等。URAT1是最主要的一种尿酸重吸收蛋白，对尿酸盐的亲和力和转运效率也比其它转运蛋白相比更高、底 物的特异性也更强。经肾脏排泄的尿酸中有90％在URAT1的作用下重吸收入血。

中国高尿酸血症和痛风患病人数庞大，约1/3的高尿酸血症患者可能发展为痛风

中国高尿酸血症患病人数从2015年的1.3亿增长到2019年的1.6亿，复合年增长率为5.4%。预期2024年将达到2亿， 2035年达到2.7亿。 美国高尿酸血症患病人数从 2015 年的0.65亿增长到2019年的0.66亿，复合年增长率为0.7%。2024年预计达到0.69 亿，2035年达到0.73亿。随着经济发展，人民生活水平提高，摄入高糖、高脂肪食物以及高嘌呤食物明显增加，中国高尿酸血症、痛风患病 人数呈增加趋势。根据2000年至2014年中国大陆高尿酸血症和痛风流行情况的系统评价和Meta分析，约1/3的高尿 酸血症患者发展为痛风。

指南推荐：关节穿刺液镜检发现MSU作为痛风诊断金标准

美国风湿病学会1977年制订的痛风分类标准、2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟共同制 订的痛风分类标准，均将关节穿刺液镜检发现MSU作为诊断金标准。基于此，对疑诊痛风的炎性 关节炎患者，均推荐在关节液或可疑痛风石抽吸物中寻找MSU结晶。虽然高尿酸血症是痛风的基 础，但并非高尿酸血症的患者均会出现痛风，无关节炎症状的单纯高尿酸血症并不能诊断痛风。此 外，痛风发作期间血尿酸有可能正常，不能以此除外痛风的诊断。

2018年欧洲抗风湿病联盟推荐三步诊断痛风：第一步，关节滑液或痛风石抽吸物中发现MSU晶体 。如果第一步不可行，第二步通过临床诊断（建立在存在高尿酸血症和痛风相关临床特征的基础上 ），满足下列特征时考虑临床诊断（高度怀疑但非特异性表现）：足部（特别是第一跖趾关节）或 踝关节单关节受累，之前类似的急性关节炎发作史，关节快速开始的剧烈疼痛和肿胀（24 h内达峰 ），皮肤发红，男性并存在相关的心血管疾病和高尿酸血症。第三步，当痛风的临床诊断不确定且 不能证实MSU晶体时，建议寻找晶体沉积的影像学证据，特别是超声或双能CT。

2 全球抗痛风药市场超30亿美元，中国市场规模受集采影响约20亿元

全球抗痛风药市场规模超30亿美元，中国抗痛风药市场规模受集采影响2021年约20亿元

全球抗痛风药市场规模超30亿美元。根据弗若斯特沙利文数据显示，全球痛风药物市场规模从2016年的28亿美元增 长至2019年的32亿美元。受疫情影响，2020年全球痛风药物市场规模减少至26亿美元，但之后稳步增长到2022年 30亿美元，2017-2022年CAGR为1.2%。预计将在2025年增长至39亿美元，其中2023-2025年的年复合增长率估算 为9.1%。 PDB数据显示，非布司他、培戈洛酶和别嘌醇是全球抗痛风药市场销售占比最高的三大品种，占比分别为33%, 25%和17%。

中国抗痛风药市场占比最高的三大品种分别是非布司他、苯溴马隆和别嘌醇

中国抗痛风药市场竞争格局集中。苯溴马隆Top 1公司Heumann市场份额占比超过75%，目前获批厂家有6家。别嘌 醇Top 1公司澳利达奈德制药市场份额占比80%，目前获批厂家有10家。秋水仙碱和非布司他Top 3市场份额占比超 过60%。

3 URAT1、XO等靶点和新型抗炎症治疗研发如火如荼，安全性是核心考量

全球高尿酸血症已批准上市18款药物（包括4款复方），URAT1抑制剂研发数量占比最高

全球高尿酸血症已批准上市18款药物（包括4款复方）。全球范围内临床阶段后的高尿酸血症及痛风性关节炎药物 共有147个，已上市43个（其中18款适应症为高尿酸血症且其中4款为复方），申请上市1个，III期临床13个，II/III 期临床7个，II期临床21个。 URAT1是研发热度最高的抗痛风药物靶点。全球37个URAT1靶点项目（包括复方等），国内已有2款URAT1抑制剂 获批，3款处于III期临床。

URAT1抑制剂是痛风药物研发热点，已获批产品存在安全性问题

尿酸盐在肠道和肾脏的转运改变，在高尿酸血症和痛风的发病机制中起着核心作用。血清尿酸水平主要受GLUT9, URAT1, NPT1和ABCG2这四种转运蛋白在肾转运中的活性和ABCG2在肠道转运中的活性调节。 URAT1在近端肾小管的顶膜对尿酸盐的重吸收中起主要作用。这种转运蛋白也受到排尿酸药物的抑制，如丙磺舒、 苯溴马隆和雷西那德。

痛风适应症全球获批上市的URAT1靶点药物有5款，包括苯溴马隆、雷西纳德等。目前中国在售的URAT1药物只有苯 溴马隆。Dotinurad在中国处于Ⅲ期临床阶段。

已获批URAT1抑制剂存在安全性问题。苯溴马隆于1976年在法国等欧洲国家获批上市，由于肝毒性原因，2003年起 从法国等欧洲国家陆续撤市。雷西纳德2015年在美国获批联用XO抑制剂治疗痛风，由于肾毒性问题，2019年在美国 停售。丙磺舒是一种苯甲酸衍生物，其URAT1抑制活性较弱，除药效低外，还会产生如皮疹、发热、胃肠道反应等不 良反应，并且长期使用会产生耐药性导致其应用受限。苯磺唑酮促尿酸排泄的作用强于丙磺舒，然而磺吡酮对造血功 能有抑制作用，此外，该药有增强抗凝血作用，与抗凝药合用应注意调整后者的剂量。

雷西纳德有效性和安全性数据

雷西纳德2015年在FDA获批，后因肾毒性风险退市。雷西纳德于2015年12月FDA获批，2016年02月EMA获批，适 应症为与黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂联用治疗单独使用XO抑制剂未达到目标血清尿酸水平的成年痛风患者。2019年 在美国停止销售，原因是雷西纳德具有急性肾功能损伤的风险，且如果单独使用雷西纳德，急性肾衰竭的风险会增加。

雷西纳德的主要不良反应是肾毒性，其具有剂量依赖性。因此，只有200mg剂量获得了监管部门的批准，并且仅与 XO抑制剂联合使用，400mg/天的剂量存在更高的肾毒性风险。血清肌酐 (sCr) 较基线增加≥1.5倍可被视为急性肾损 伤（AKI）。与基线值相比，任何雷西纳德剂量的患者sCr增加≥1.5倍、≥2.0倍和≥3.0倍的风险均高于安慰剂组，并 呈现剂量依赖性，400 mg/天雷西纳德单药治疗的患者风险高于与XO抑制剂联用。

AR882 二期临床数据优异，AR882全球三期临床已获FDA同意开展

AR882是 一品红与美国Arthrosi公司合作研发的1类创新药，是一种高效URAT1抑制剂，旨在通过抑制URAT1使尿液 尿酸盐排泄正常化，从而降低血清尿酸（sUA）水平。临床结果显示，其药效长达24小时。而且，全天候的阻断尿酸 重吸收不会加重肾负荷，可以避免肾毒性，并有效清除体内尿酸，达到溶解痛风石的目的。 2023年8月，Arthrosi就AR882与FDA EOP2会议沟通完毕，FDA书面反馈支持Arthrosi在研药物AR882按计划推进 全球Ⅲ期临床试验。

IL-1β, mTORC1, FKBP12, NLRP3等新兴靶点可能成为未来治疗急性痛风发作的关键靶点

SEL-212起源于Pegsiticase（一种可代谢尿酸的重组酶），2014年三生制药授权Selecta利用该公司的ImmTOR®免 疫耐受平台将 Pegsiticase开发成SEL-212。重组尿酸酶在人体内具有高度免疫原性，SEL-212具备减轻抗药物抗体形 成的潜力，方便每月给药一次，提高尿酸酶的疗效和耐受性。

报告节选：

编辑：火腿肠