2023年CNS创新药专题报告：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇）

一、阿尔茨海默病患者基数大，疾病经济负担重

（一）阿尔茨海默病是导致痴呆症的主要疾病

痴呆症是一组由多种疾病导致神经元慢性损伤引起的综合征，通常会出现认知功 能（记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断等）的明显退化，认知 功能受损通常还伴随着情绪、行为或动机的变化。大多数痴呆症状会随着时间的推移 而恶化，痴呆症患者最后可能会无法认出家人或朋友，四处走动有困难，失去对大小 便的控制，出现饮食困难，出现让患者及周围人感到痛苦的攻击行为等。 1、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是导致痴呆症最常见的一种疾病， 可能占病例数的60-70%。阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾 病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人 格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性 痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 2、血管性痴呆（Vascular Dementia，VaD）是引起痴呆症的第二个主要疾病，由 脑梗塞和脑出血引起部分脑组织缺血、缺氧、坏死所致。不同类型的痴呆之间界限并 不分明，混合性痴呆也比较常见。

（二）Aβ 假说和 Tau 蛋白假说为主流发病机制

1901年，德国法兰克福精神病院精神科医生爱洛斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer） 收治了一位名叫奥古斯特·登特（Auguste Deter）的51岁女性患者。该患者的症状为记 忆力下降、失语、方向性差、有听幻觉、偏执妄想等。1906年，患者因病情恶化出现 并发症去世。阿尔茨海默医生对患者的大脑进行了组织病理学研究，发现进展期存在 淀粉样斑块，终末期神经元大量缺失。之后百余年来，研究人员先后提出了多种阿尔 茨海默病的发病机制假说。 1、胆碱能假说：胆碱能假说是最早提出的阿尔茨海默病的发病机制假说。该假说 认为乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶的活性下降是脑内神经递质乙酰胆碱浓度下降， 胆碱能神经元损伤的主要原因。 目前临床一线抗AD药物，包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀等都与该假说密切 相关。但由于这类药物仅能部分缓解轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能减退症状， 无法改变疾病的进展，所以该假说仍存在较大争议。

2、Aβ假说和Tau蛋白假说：（1）淀粉样蛋白级联假说（Aβ假说）是近几十年来得 到较多实验结果支持的重要假说。该假说认为Aβ多肽在神经元之间的过度积累造成了 老年斑的产生，进而导致神经元损伤或死亡。（2）Tau蛋白在正常情况下，可与微管 蛋白结合促进神经元胞体内微管的稳定。在AD患者脑内，磷酸化的Tau蛋白会变得不 可溶，并高度聚集形成神经纤维缠结。 老年斑（Plaques）和神经纤维缠结（Tangles）被认为是阿尔茨海默病的主要病理 机制。

3、神经炎症假说：神经炎症可能与AD的病程发展密切相关。脑内β－淀粉样蛋白 的聚集可能会引起小胶质细胞（大脑内的免疫细胞）过度激活，导致促炎因子大量释 放，损伤神经元，促进AD的发展。 如图表5所示，Aβ免疫组织化学显示额叶皮层Aβ斑块（a）和高倍镜下Aβ斑块核心 （c）。脑淀粉样血管病中血管内积聚的斑块（b）和毛细血管中蓄积的Aβ（d）。Tau 免疫组织化学显示神经原纤维缠结（e，箭头；h，高放大倍数下）和神经斑（e，双箭 头）。反应性小胶质细胞的数量增加（f，g高放大倍数下）。

（三）全球每年新增 AD 病例近千万，疾病经济负担压力巨大

1、全球 AD 流行病学：阿尔茨海默病是困扰当前社会的重大公共卫生问题之一。 痴呆症目前是全球第七大死因，也是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因 之一。根据世界卫生组织 2021 年发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球现状报告：执 行概要》报告，2019 年全球估计有 5520 万人患有痴呆症，每年有近 1000 万新增病例， 到 2050 年预计达到 1.39 亿人。2019 年痴呆症造成的全球疾病负担达 1.3 万亿美元，到 2030 年预计增加到 2.8 万亿美元。

2、美国 AD 流行病学：根据 2023 年美国阿尔茨海默病协会杂志 Alzheimer's & Dementia 发表的《2023 Alzheimer's disease facts and figures》文献数据，美国 2023 年 65 岁及以上人群估计有670 万阿尔茨海默病患者，痴呆症患者疾病负担约 3450亿美元。

3、中国 AD 流行病学：根据 2020 年 Lancet Public Health 杂志发表的《Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study》文献数据，中国 60 岁及以上人群估计有 1507万人患有痴呆症（患病率6.0%），其中阿尔茨海默病患者约983万人（患病率3.9%）。

根据 2022 年上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授等在 General Psychiatry 杂志发表的《The China Alzheimer Report 2022》数据，我国阿尔茨海默病相关死亡已 从 1990 年的第 10 位上升至 2019 年中国城乡居民总死亡原因的第 5 位；我国阿尔茨海 默病相关伤残寿命调整年（Disability-adjusted life year，DALY）已从 1990 年的第 27 位上升至 2019 年的第 15 位。

根据 2018 年美国阿尔茨海默病协会杂志 Alzheimer's & Dementia 发表的《The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide》文献数据，2020 年 中国阿尔茨海默病患者的疾病负担约 2487.1 亿美元，到 2030 年预计增加到 5074.9 亿 美元；2020 年痴呆症造成的全球经济负担约 1.33 万亿美元，到 2030 年预计增加到 2.54 万亿美元。

二、阿尔茨海默病诊断方法和发展趋势

（一）前驱期是 AD 诊断和治疗的最关键阶段

AD 症状分期有助于对痴呆严重程度的判断和治疗的选择。由于症状分期主要依赖 于医生的临床经验，如能结合临床痴呆评定量表，可以增加症状分期的客观性。根据 症状进展情况可以将阿尔茨海默病分为五个阶段，包括：临床前 AD、前驱期 AD、轻 度 AD、中度 AD 和重度 AD。

1、临床前 AD。这一阶段可能持续数年，甚至数十年。虽然注意不到任何症状表 现，但新的脑部成像技术可以检测出淀粉样斑块和神经纤维缠结等生物标志物的变化。 检查发现这些早期变化对于药物临床试验设计和开展特别重要，目前有临床试验在研 究治疗临床前期阿尔茨海默病患者是否可以推迟或减缓认知损害症状的出现。

2、前驱期 AD（轻度认知损害，MCI）。患有轻度认知损害的人，其记忆力和思 维力会发生轻微变化，但这些变化并不明显，不足以影响工作或人际关系。MCI 的诊断通常基于医务人员对症状的评估及其专业判断。MCI 是 AD 诊断和治疗的最关键阶 段，目前国内针对 MCI 有两份专家共识《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专 家共识 2021》和《前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023 年版)》。

3、轻度 AD。在 1-3 年的轻度 AD 阶段，患者在记忆和思维方面出现问题，并开 始影响到日常功能。患者可能出现：对最近发生的事丧失记忆；难以解决问题、做复 杂任务和正确判断；性格变化；难以组织和表达想法；迷路或将物品放错地方等。

4、中度 AD。在 2-10 年的中度 AD 阶段，患者会变得更加困惑和健忘，开始在日 常活动和自我护理方面需要更多的帮助。患者可能出现：判断力越来越差，意识越来 越混乱；他们可能会走失，也许是为了寻找感觉更熟悉的环境；出现更严重的失忆； 需要一些日常活动方面的帮助；性格和行为发生重大变化；经常会变得焦躁不安或烦 躁；有些还可能会出现攻击行为。

5、重度 AD。在 8-12 年的重度 AD 阶段，患者的心智功能会持续下降，对行动和 身体能力的影响越来越大。患者可能出现：失去沟通能力；个人护理需要日常帮助； 身体机能明显下降。

（二）脑影像和脑脊液检查相对成熟，血液检查前景可期

根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020 年版）》，阿尔茨海默病的检查方 法主要包括临床评估、脑影像检查和实验室检查三个部分。

1、临床评估经济有效，常为 MCI 和 AD 时期的首选方法

临床评估主要从认知评估、行为评估和功能评估三个方面进行。认知评估量表主 要包括： （1）简易精神状态检查(MMSE)，检出 AD 性能较高，对 MCI 有可接受的准确性； （2）蒙特利尔认知评估(MoCA)，检出 AD 敏感度高，特异度低，对 MCI 的性能 中等； （3）安登布鲁克认知检查-修订版(ACE-R)，检出 AD 和 MCI 的性能较高； （4）阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-cog)和严重损害量表(SIB)，主要用于 AD 药物临床试验的结局评估。

2、脑影像检查获专家认可，国内 1 款 Aβ-PET 示踪剂已获批

脑影像检查包括结构影像学和功能影像学检查。

（1）磁共振成像（MRI）常用于结构影像学检查。MRI 头颅冠状位显影的内侧颞 叶萎缩视觉评分，诊断 AD 的性能中等，区分 AD 与 MCI 有可接受的准确性，但鉴别 早发型 AD 与额颞叶痴呆的性能不佳。 （2）正电子发射计算机断层显像(PET)主要用于功能影像学检查。当常规检查不 能明确 AD 诊断时，PET 生物标志物应是最佳选择之一。但 PET 显影在视觉读取上都 存在主观性，各项研究使用的诊断阈值之间也有差异，诊断阈值共识建立后可能会具 有更好的诊断价值。PET 扫描单次检测成本约 1 万元，成本较高，且示踪剂具有一定 放射性。

PET 检查主要有 Aβ-PET、Tau-PET 和氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET。① Aβ-PET 采用 11C-PIB 或 18F-florbetapir 示踪剂，定义 AD 的性能较高，对 MCI 的特异度很低。② Tau-PET 使用 18F-flortaucipir 示踪剂，定义 AD 的性能高，对 MCI 的敏感度低。③ FDG-PET 定义 AD 的性能较高，分辨 AD 与路易体痴呆的性能较高；FDG-PET 代谢 率随 AD 进展而降低，可用于药物试验中的效果监测。 根据《淀粉样蛋白 PET 显像在阿尔茨海默病诊断中的应用专家共识（2023）》， AD 抗 Aβ 疾病修饰治疗前和治疗过程中建议行淀粉样蛋白 PET 评估和随访疗效监测。 AD 临床前阶段和 MCI 阶段的相关临床试验，推荐通过基于 ATN 框架，影像学可实施 淀粉样蛋白 PET、tau‑PET、FDG‑PET、脑部 MRI 或 CT 检查，以提高早期阶段的 AD患者队列准入的诊断准确性。 目前已有 Aβ-PET 示踪剂（Amyvid、Vizamyl、Neuraceq）和 tau-PET 示踪剂（Tauvid） 获批上市。国内仅先通医药代理的 LMI 的 Aβ-PET 示踪剂（Neuraceq）获批上市，先 通医药的 tau-PET 示踪剂（18F-MK-6240）处于 I 期临床。东诚药业 Aβ-PET 示踪剂（18F洛贝平）2023 年 8 月申报上市，还有 1 款 tau-PET 示踪剂（18F-APN-1607）处于 III 期 临床。原子高科 Aβ-PET 示踪剂（18F-贝他嗪）申报临床。

3、实验室检查为早期识别、及时干预争取有效时间窗

（1）脑脊液检查：欧洲 AD 生物标志物标准化共识已将脑脊液生物标志物推荐为 早发型痴呆、前驱期或非典型 AD 患者的常规临床检查。根据《中国阿尔茨海默病痴 呆诊疗指南(2020 年版)》推荐意见，当常规检查不能明确 AD 诊断时，脑脊液生物标志 物应是最佳选择之一。

目前富士瑞必欧（Fujirebio）、珀金埃尔默（Perkin Elmer）、罗氏等厂家已有多 款可检测脑脊液淀粉样蛋白或 Tau 蛋白的诊断产品在欧盟获批上市。国内暂无相关脑 脊液诊断产品获批上市。脑脊液生物标志物检测单次成本预计在 1000-3000 元不等，成 本适中，但需进行腰椎穿刺才可采集到脑脊液，一般患者接受度较低。 国内暂无相关脑脊液检测产品获批临床。

（2）血液检查：在 2020 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，研究人员报 告了血液生物标志物 P-tau217 的检测结果，其准确度与 PET 扫描大脑 Tau 蛋白和检测 脑脊液中 Aβ 和 Tau 蛋白的检测准确度相当，引起了业界广泛关注。

根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)》推荐意见，当开展神经影像 学检查条件受限，或者不适宜进行脑脊液生物标志物检测时，血浆生物标志物检测应 是最佳选择之一。做出 AD 临床诊断时，需对潜在的可治疗的认知障碍危险因素进行 医学评估。这些检测应包括血清维生素 B12、叶酸和同型半胱氨酸、促甲状腺素和游 离甲状腺素(T4)水平以及梅毒螺旋体和艾滋病血清学变化等。

由于存在血脑屏障，血浆生物标志物浓度较脑脊液中相应生物标志物浓度更低， 血浆生物标志物检测方法灵敏度要求更高。血液检测技术方法主要有质谱检测技术、 单分子免疫阵列技术，以及酶联免疫法和化学发光法等免疫分析技术。质谱检测技术 相对比较成熟，可作为血液检测的金标准。

目前国外已有 C2N Diagnostics、Araclon Biotech、Quest Diagnostics 和 Sysmex 等 厂家开发的血液生物标志物检测产品在欧盟上市，可用于检测 Aβ42/40 蛋白比值。2023 年 7 月，Quanterix 公司开发的基于单分子免疫检测技术（Simoa）平台的血液检测产 品 LucentAD 上市，可用于检测 P-tau181 蛋白水平。

根据国家药品监督管理局数据，目前国内有多家获得 II 类医疗器械证书的非上市 企业布局 AD 血液检测试剂盒。但暂无可用于医院临床检验的获得 III 类医疗器械证书 的血液检测试剂盒上市。

目前，国内有多家上市公司，包括亚辉龙、诺唯赞、热景生物、金域医学和迪安 诊断等布局 AD 血液检测试剂和诊断服务市场。

（3）基因测序：致病基因突变(APP、PSEN1 或 PSEN2)有助于识别早发型、家族 性 AD。致病基因 AD 患者中约 1%携带一种致病基因突变(APP、PSEN1 或 PSEN2)。 致病基因突变携带者通常在 65 岁之前(最早可在 30 岁之前)发病，其家庭成员有 50%的 概率携带一种突变基因，其中携带 APP 或 PSEN1 基因突变的人患 AD 的概率为 100%， 携带 PSEN2 基因突变的人患 AD 的概率为 95%。

易感基因突变(APOEε4 等位基因)有助于预测家族性 AD 的风险和脑淀粉样血管病 的严重程度。易感基因 AD 患者中约 58%携带至少 1 个 APOEε4 等位基因。通常在 65 岁之后发病，其患病率因地区和国家而异，北欧最高，其中 61.3%为杂合子(1 个 ε4)， 14.1%为纯合子(2 个 ε4)，亚洲和南欧最低。然而，ε4 对 AD 诊断不具有足够特异性， 携带 ε4 不一定会患病。

（三）血液生物标志物检测有望高速发展

1、检测技术进步，促进临床诊断标准向生物学标准转变

（1）临床诊断标准。AD 临床诊断的"核心标准"(NIA-AA，2011)以病史和检查证 实的认知或行为症状为依据，除符合痴呆诊断外，应具备：(1)隐袭起病；(2)报告或观 察有明确的认知恶化病史；(3)病史和检查证实早期和显著的认知损害具有以下之一： 遗忘症状和非遗忘症状；(4)符合排除标准。如有认知衰退的病史记录，或携带一种致 病性 AD 基因突变(APP、PSEN1 或 PSEN2)，则可以增加 AD 痴呆临床诊断的确定性。 AD 痴呆临床诊断"核心标准"不以遗忘症状为必备条件，也不要求生物标志物支持，具 有广泛适用性，欧洲和北美均推荐用于 AD 痴呆的常规临床诊断。

（2）生物学定义标准。AD 生物学定义的研究框架(NIA-AA，2018)把 AD 诊断从 临床综合征定义(症状/体征)推进到生物学定义，即 AT(N)系统。AD 或 MCI 患者中大 约 3/4 的生物标志物水平与 NIA-AA 研究框架对 AD 或 AD 病理变化的定义一致，异常 生物标志物的增加与某些认知指标的下降率增加也相关。AD 生物学定义有助于诊断早 发型痴呆、前驱期或非典型 AD。基于 AT(N)系统的 AD 生物学定义以 Aβ 阳性(A+)为 核心，与临床症状无关，可在整个 AD 发展进程中发挥诊断作用。

迄今为止，全球 AT(N)系统的诊断阈值和检测分析过程的标准化操作规程共识尚 未建立，特别是那些侵入性和(或)成本高的技术。此外，这些生物标志物如血浆 P-tau181 或 P-tau217 具有独立定义 AD 的高准确性，客观上挑战了以 Aβ 阳性为核心的 AD 生物 学定义框架。因此，如何使用 AT(N)系统定义 AD 有待进一步探讨。

2、生物学诊断标准确立后，有望促进诊疗市场扩容

（1）阿尔茨海默病临床诊断指南修订版。针对 Aβ 和 tau 蛋白的生物标志物检测 技术革新，使临床医生在患者认知功能减退症状出现之前实现 AD 病理诊断成为可能。 在 2023 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，美国梅奥诊所的 Clifford Jack 医生 领衔的来自美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）的科学家团队，提 交了《NIA-AA 阿尔茨海默病临床诊断指南修订版》的草案。本次 NIA-AA 修订版指南 强调从生物学角度重新定义 AD，有望促进临床诊断从症状学诊断转变为病理学诊断。

随着未来 AD 临床诊断指南的更新，将大规模推动临床医生通过生物标志物检测 来实现 AD 的病理学诊断，如果能将血液生物标志物应用于阿尔茨海默病的诊断，有 可能大幅降低诊断成本。根据卫材预计，2024 年血液生物标志物有可能纳入诊断指南，成为辅助阿尔茨海默病早期诊断的方法之一，2026 年可能取代 PET 显像剂的地位。阿 尔茨海默症检测可及性的提高或将进一步推动治疗药物市场规模的扩大。 （2）前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识。根据《前驱期阿尔茨海默病 的简易筛查中国专家共识(2023 年版)》，识别前驱期阿尔茨海默病（pAD）对于 AD 精 准的早诊早治具有重要意义，而找到简便、无创、低成本的筛查手段，是大规模前驱 期阿尔茨海默病干预的基础。目前的文献提示：新一代的亲Aβ神经心理测试、血液Aβ42 或 Aβ42/40 比值下降与血浆 p-tau 升高、MRI 呈现的部分脑区(海马体、杏仁核、楔前 叶、颞叶等)萎缩是值得推荐的 3 种前驱期阿尔茨海默病检测方法。

开发与修订新一代的神经心理测试，尤其是对 AD 病理标志物敏感的测试工具应 得到足够的重视。制定全国统一的血液标志物检测操作流程与分界值有重要的实践意 义。MRI 特定脑区的量化评估软件对前驱期阿尔茨海默病的诊断价值需要更多的验证。 而数字化行为评估、尿液和粪便生物学标志物、非侵入性视网膜检测技术、脑电生理学检查已经在临床早期诊断 AD 中显示出价值，值得进一步研究，明确对于前驱期阿 尔茨海默病的识别力。

3、人口老龄化后 AD 诊断需求人数多，血检市场空间近百亿

根据国家卫生健康委发布的《2021 年度国家老龄事业发展公报》数据，截至 2021 年末，全国 60 周岁及以上老年人口 2.67 亿人，占总人口的 18.9%；全国 65 周岁及以 上老年人口 2.01 亿人，占总人口的 14.2%。根据《2023 中国阿尔茨海默病基本数据和 防控策略》报告，以阿尔茨海默病为主的老年痴呆患者人数在持续增加，60 岁以后以 每 5 岁大约上升 1 倍的速度在增加。

根据《Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study》文献数据，我 们假设非认知障碍人群占比 78.50%，每年从非认知功能障碍至轻度认知功能障碍的比 率 3%，每年从轻度认知功能障碍至老年痴呆的比率 6.50%，轻度认知功能障碍人群死 亡率 6%，2023 及以前老年痴呆人群死亡率 12%，2035 老年痴呆人群死亡率 8%，老年 痴呆复诊率 50%，轻度认知障碍复诊率 20%，发病后第一年就诊率 68%，AD 血液诊 断费用 250 元（50 元/项*5），AD 血液早筛费用 100 元（20 元/项*5）。综上假设，我 们预计 2025 年总就诊人数约 3,026 万人，到 2030 年有望达到 5,879 万人。

（1）若血液检查未纳入临床诊断指南推荐，则主要以早筛市场为主：我们预计 2025 年血液诊断市场规模分别为 11.7 亿元，到 2030 年有望达到 44.6 亿元。

（2）若血液检查纳入临床诊断指南推荐，则医院诊断市场有望快速扩容，我们预 计 2025 年相应市场规模为 13.6 亿元，到 2030 年有望达到 87.2 亿元。

编辑：火腿肠