2023年医药生物行业专题报告：肾动脉交感神经消融迎蓝海，高血压介入治疗迈入新时代

一、高血压患病率居高不下，RDN 疗法开辟新征程

（一）高血压患者基数庞大，心血管疾病致死率位居前列

高血压是心血管病主要风险因素之一。高血压是危害人类健康的常见病，指体循 环动脉血压增高（收缩压≥140mm Hg，舒张压≥90mm Hg）的临床综合征。如果不加 以控制，高血压可能导致心脏损害（如心律失常、冠心病）、高血压肾病（肾功能下 降）、脑血管损害（卒中、脑出血、脑梗塞、脑栓塞）以及眼部病变，甚至可能导致 失明等并发症。

预防和控制高血压是降低心脑血管发病率的核心策略之一。中国心血管病患病率 处于持续上升阶段，《中国心血管健康与疾病报告2021》发布：每5例死亡病例中就有2 例死于心血管病。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》推算，中国心血管病现患人 数达3.3亿，其中高血压患者达2.45亿，脑卒中1300万，冠心病1139万，心衰890万。2019 年农村、城市心血管病分别占死因的46.74%和44.26%。 根据《2018欧洲ESH/ESC高血压指南》，收缩压每降低10mmHg（1mmHg=0.133kPa）， 或舒张压每降低5mmHg，可使死亡风险降低10%~15%，脑卒中风险降低35%，冠心病 风险降低20%，心力衰竭风险降低40%。因此，预防和控制高血压是降低心血管疾病的 主要措施之一。

（二）目前一线治疗方案下，仅约 22%的患者血压可控

随着人口老龄化进程加快、不健康生活方式增加等，高血压患病率呈上升趋势。 目前，中国高血压的患病率超过25%，类型可分为可控高血压、未控高血压和顽固性高 血压。

根据百心安招股书，中国高血压的患者人数从2015年的2.90亿人稳步增长至2019年 的3.17亿人，CAGR为2.3%；预计于2030年将达到3.88亿人，2019年2030年的CAGR为 1.8%。

在目前治疗方案下仅约22%的患者血压可控，高血压亟需一种有效的替代疗法。 目前的高血压的一线治疗方案是药物治疗和改善生活方式。然而，在现有方案下很多患 者的治疗效果不佳，存在长期用药不依从、药物副作用大、用药存在禁忌、需要终身服 药、经济负担重的问题。 根据世界卫生组织《全球高血压报告》（2023年9月），全球范围内约有30%的成年 人患有高血压，其中大约80%的高血压患者未能成功控制血压。并且，据美敦力公告， 在一年内有50%的高血压患者会遇到药物依从性难题。因此，高血压亟需药物治疗以外 的、能长期平稳控制血压的全新治疗方式。

（三）RDN 通过降低肾动脉传入/传出神经交感活性实现降压

高血压的发病机制涉及多种病理生理因素，包括肾素血管紧张素醛固酮系统 （RAAS）的不当激活、交感神经系统（SNS）激活增强、肾脏对钠的处理异常等。肾 脏交感神经过度激活是高血压最重要的病理生理因素之一。 肾神经由交感传出神经和传入神经组成，肾脏通过以下机制参与血压调节： 1）传出交感神经激活导致肾小动脉收缩，肾血流量减少，肾素分泌增加；肾素-血 管紧张素-醛固酮系统激活；水钠潴留；最终增加血容量和全身血压； 2）肾缺血、缺氧和氧化应激等刺激通过压力感受器和化学感受器激活肾传入交感 神经，进而刺激下丘脑，从而增加对心脏和其他外周器官的交感神经传出，最 终增加全身血管阻力和血压。

肾动脉去交感神经消融术（Renal Denervation，RDN）是一种经皮介入治疗方式， 主要是通过射频、超声等能量消除肾动脉传入和传出神经，一定程度上阻断大脑和交感 神经之间的信号传导，从而降低高血压患者的交感神经兴奋性，实现一次微创手术长期 平稳降压的效果。 手术流程主要为： 1、 入路：经股动脉/桡动脉穿刺后，把RDN导管送入病人肾动脉； 2、 贴壁：将RDN导管送至肾动脉主干/分叉血管，使得导管与动脉壁贴合； 3、 消融：导管发放能量消融肾动脉外围的交感神经。

目前可采用的消融方式包括射频消融、超声消融、冷冻消融和酒精灌注。 射频消融：利用导管设备将消融电极置入肾动脉及其分支，释放射频能量消融肾 动脉交感神经。 超声消融：超声消融导管顶端装有圆柱形超声换能器和周边的密封球形水囊。超 声波从换能器发出，通过水囊传导到血管组织，实现环形线性消融肾动脉交感神经。同 时，球形水囊中循环流动的冷水可以冷却血管，以避免损伤。 酒精灌注：通过微型针头向肾动脉外膜注射无水乙醇以损坏肾交感神经。 冷冻消融：利用液氮作为冷冻载体，通过环面消融（360°消融）将肾动脉周围温度 骤降至-68℃以下，以低温破坏肾动脉交感神经，使其发生不可逆损伤。

二、14 年寻路，RDN 疗法迎来里程碑突破

（一）RDN 的探索之路波浪式前进，螺旋式上升

1、初起——RDN 有效性和安全性初露头角

2007-2013年，第一代RDN进入试验阶段，Symplicity HTN-1和HTN-2均表明RDN对 顽固性高血压治疗有效。Symplicity HTN-1（2009）是一项由Ardian公司主导的自身对 照研究，共纳入45例患者进行了RDN。结果表明，治疗组与基线血压相比显著下降。 2010年，美敦力以8亿美元收购Ardian公司， HTN-2进一步评估了RDN的长期有效性和 安全性。

2、低谷——试验设计存在缺陷， 全球 RDN 研发陷入低谷

2014年前后，RDN全球研发进入低谷期。2014年， HTN-3（美敦力主导）未达实 验预期，RDN组和假手术组的血压下降无显著差异，试验宣告失败。该结果导致市场 对RDN前景转为中性甚至负面态度，多家企业陆续停止开发/商业化RDN产品，包括强 生、圣犹达/雅培、Covidien等。 针对HTN-3试验的失败，研究人员对试验结果进行了系统分析，总结了影响HTN3研究结果的三大因素： 1）药物依从性差：约40%的病人在实验期间改变了用药，因此新一代临床研究方 案增加了OFF-MED数据，并加强检测药物依从性；2）对肾动脉交感神经解剖学的认知不足：肾神经位置分布不均一，远端离管腔更 近，因此新一代消融策略改为同时消融主支和分支，从而获得更好的消融效果； 3）操作存在差异：新一代消融导管采用螺旋形多极导管，以提供更好的贴壁性与 全方位消融效果。

3、波折——RDN 超声与射频之争：Recor 获 FDA 专家委员会推荐，美 敦力被否

2015年至今，第二代RDN进入试验阶段。美敦力、ReCor Medical等公司对试验设 计、器械进行了改进。美敦力的Spyral HTN-OFF MED、Spyral HTN-ON MED以及ReCor 的Medical Radiance-HTN SOLO的结果验证了RDN治疗接受/不接受药物治疗的未控高 血压的有效性。 美敦力开展的多个临床试验和长期随访结果都证实了RDN的有效性。SPYRAL HTN-ON MED临床试验证明了RDN对于血压降低和减少药物负荷的持续性和一致性， 以及手术安全性。HTN-ON MED Expansion研究中，手术组和假手术组组间24小时动态 收缩压虽然没有明显差异，但RDN组夜间动态血压显著低于对照组，有研究显示夜间 血压与CVD的死亡风险更相关，所以控制夜间血压可以降低心脑血管疾病风险。同时， HTN-ON MED和HTN- OFF MED研究中均满足试验的主要安全终点。 此外，美敦力开展的GSR真实世界研究证明了RDN的长期有效性。由Dr. Mahfoud 领导的SYMPLICITY全球注册研究（GSR）是目前最大的RDN前瞻性、单臂、全球、观 察性、研究真实世界的注册研究。目前已纳入超过3,000例血压难以控制的患者。2021 年EuroPCR报告了GSR的研究结论，使用Symplicity系统进行RDN手术对于高血压患者 的降压具有长期有效性，随访期间血压持续下降，术后3年患者诊室血压显著下降 16.7mmHg（P<0.001），24小时动态血压显著下降9.2mmHg（P<0.001），且RDN组患者3年期间平均用药量下降（P<0.001）。

对于患有其他心血管疾病的高风险亚组人群，包括难治性高血压、单纯收缩期高血 压、糖尿病、慢性肾病、心房颤动，研究结果显示，RDN术后患者的诊室血压和24小时 动态血压显著下降。该研究同样证明了RDN的一致有效性。

RDN疗法有效性和安全性的循证医学证据不断积累，RDN逐渐成为药物依从性差、 药物不耐受、顽固性高血压等患者的新型治疗选择，也推动了指南的更新。

2023年8月22日和23日，FDA专家委员会投票赞成Recor Medical Paradise™超声肾 去神经支配（RDN）系统的上市前批准申请（PMA），反对推荐批准Medtronic的 Symplicity Spyral肾去神经（RDN）治疗高血压。

我们认为，FDA认可RDN技术本身，尤其是RDN的安全性。FDA专家委员会态度 差异的主要原因是Medtronic RDN试验未能达到主要疗效终点（术后6个月时达到24小 时动态收缩压在统计学上显著降低），而ReCor的系统在临床试验中达到了主要疗效终 点（术后两个月日间动态收缩压在统计学上显著降低）。

SPYRAL HTN-ON MED试验在6个月时未达到24小时收缩动态血压监测（ABPM） 变化的主要疗效终点，美敦力认为主要原因为： 1）假手术组用药明显增加，所以假手术组的降压效果被放大。 2）COVID等疫情因素影响。通过实验数据推测，COVID在一定程度上改变了人们 的行为和生活方式，从而对实验结果的一致性造成了潜在影响。

4、复兴——Recor 和美敦力获 FDA 批准，正式开展商业化

我们认为，虽然前期美敦力未获得FDA专家委员会推荐，但是其有效性和安全性 仍然被证实。2023年11月7日，Recor Medical宣布FDA批准Recor Paradise™治疗高血压。 2023年11月17日，美敦力宣布Simplicity Spyral获得FDA的批准，几天后完成首例在美 国的商业化手术。

三、国内外多能量 RDN 产品研发加速，百花齐放

国内外公司RDN产品百花齐放，国外以美敦力、Recor、Covidien、Sonivie和Ablative Solutions等为主；国内以百心安、魅丽纬业、信迈医疗、微创电生理、康沣生物、心诺 普等为主。

（一）Recor 和美敦力 FDA 领先获批，美敦力开始商业化手术

Recor：ReCor Medical 公司生产的Paradise采用高强度超声能量消融肾动脉周围交 感神经。Paradise超声球囊导管的球囊中心圆柱形的压电晶体在通电后高频振动，从而 向周围组织产生360°的超声波能量以实现消融。球囊中循环流动冷水以冷却血管从而 避免内层血管损伤。 FDA：2023年11月7日Recor Medical宣布FDA批准Recor Paradise™治疗高血压。CE： 2012年，获CE认证。NMPA：尚未布局。 美敦力：美敦力的Symplicity Spyral利用螺旋形电极模式，在肾动脉主干可完成全 部4个象限的射频消融，在肾动脉分支可完成至少2个象限的消融。该系统可对主动脉、 附属血管和分支血管进行消融，可以独立评估每个电极的温度和阻抗。 FDA：2023年11月17日，美敦力宣布simplicity Spyral获得FDA批准。获批后几天内 已完成首例在美国的商业化手术。CE：2013年，获CE认证。NMPA：2017年进入创新 绿色通道，2021年4月在海南完成首例临床，正在申报国家药品监督管理局（NMPA） 产品注册。

（二）美敦力、Recor 领跑，国产品牌奋起直追

目前RDN厂家中，主要集中在以下四种消融方式： （1）射频消融：美敦力、百心安、信迈医疗、魅丽纬叶、PythagorasMedical（信迈 医疗收购）、微创电生理、心诺普医疗； （2）超声消融：Recor Medical、SoniVie、启明医疗（与Healium Medical合作）； （3）酒精消融：Ablative Solutions； （4）冷冻消融：康沣生物。

四、重点公司分析

（一）百心安：唯一双入路 RDN 厂家，有望国内第一梯队获批

公司是中国领先的创新介入式公司，目前专注于2种疗法： 1、全降解支架疗法：通过使用聚合物临时支架使冠状动脉于一段时间内张开， 支架本身会在人体内逐渐降解，以解决中国患者在治疗冠状或外周动脉疾病方面的未 满足医疗需求。 2、肾神经阻断（RDN）疗法：利用消融破坏肾动脉的神经而降低血压，以解决 患者在治疗未控高血压及顽固性高血压方面的未满足医疗需求。

率先布局第二代BRS的国内厂商，有望在2024年实现获批。随着人口老龄化、CAD 患者人数增加，根据《中国心血管医疗器械产业创新白皮书》，2022年PCI手术量达到了 129万例。根据Frost & Sullivan，2016年至2020年，PCI手术量复合年增长率为12.26%， 预计2025年将达到206.9万台，2020年-2025年的CAGR预计为14.34%，2025年-2030年的 CAGR预计为9.15%。其中，可降解支架较裸支架和药物洗脱支架具独特优势，预期增 速超过药物洗脱支架。根据Frost & Sullivan和百心安招股书，2015-2019年，全球PCI可 降解支架的使用占总PCI的手术量的比例从2.23%增长至2.45%，预计2025年可以达到 10.49%，2015年-2019年的CAGR预计为10.27%，2019年-2024年的CAGR预计为36.25%， 2024年-2030年的CAGR预计为23.55%。目前我国的可降解支架使用仍处于起步阶段，相比第一代，第二代全降解支架性能有所提升，但第二代市场还较为空白，公司为国内 率先布局的厂家之一。 百心安于2023年4月成功完成了其RDN产品的临床试验，并已向国家药品监督管 理局（NMPA）提交了注册申请。百心安、魅丽纬叶和信迈医疗是国内研发RDN产品 的企业中进展最快的几家，有望成为中国首批获批的RDN企业。目前百心安已取得欧 洲CE认证并进入欧洲市场，试验结果已于2023年提交给NMPA，并已在国内获得 NMPA创新医疗器械审批绿色通道的认可，预计该产品2024年在国内获得批准上市。

（二）微电生理：唯一带有三维标测的 RDN 产品

微电生理成立于2010年，是一家专注于电生理介入诊疗和消融治疗领域创新医疗 器械研发、生产和销售的高新技术企业。公司的核心目标是提供有全球竞争力的“以 精准介入导航为核心的诊断及消融治疗一体化解决方案”。 微电生理是国内首家提供完整的三维设备和耗材解决方案的厂商。他们自主研发 的Columbus®三维心脏电生理标测系统是国内首个经过批准上市的磁电双定位标测系 统。2022年，公司一次性使用星型磁电定位标测导管和一次性使用压力监测磁定位射频 消融导管获得注册批准。2023年1月，一次性使用固定弯标测导管获FDA510（K）认证， 进入美国市场销售。微电生理是国内首家突破三维心腔快速建模、高密度标测及压力感 知三大技术的国产厂家，缩短了与外资差异。

2023年8月23日，微电生理IceMagic®球囊型冷冻消融导管和IceMagic®冷冻消融设 备获NMPA批准，成为首个获批用于房颤治疗的国产冷冻消融产品。微电生理IceMagic® 心脏冷冻消融和美敦力的产品相比，微电生理冷冻消融设备的感温精度相近，还具备目 标消融温度控制功能，球囊导管还具有组织表面温度测量功能。它填补了国内这方面的 空白，实现了微电生理中“射频+冷冻”两种主流消融能量产品的协同布局。这为房颤治 疗提供了更全面的解决方案，也有助于进一步增强公司的核心竞争力和市场拓展能力。 2023 年 11 月再次变更医疗器械注册，实现了公司第四代 Columbus®三维心脏电生 理标测系统的升级换代。第四代系统的主要优势在于通道数量的增加、信号质量的明显 提升及相关模块的更新，以满足更复杂的术式需求，为三维电生理手术治疗提供了更为 全面的解决方案，有利于进一步增强公司核心竞争力和市场拓展能力。

唯一有三维标测系统的RDN产品，有望于2025年上市。微电生理Flashpoint®肾动 脉射频消融导管2017年进入国家创新医疗器械特别审批程序，可以与Columbus®三维 心脏电生理标测系统联合使用，实现三维指导下的精准定位与消融手术。2023年3 月，微电生理肾动脉射频消融系统（包含肾动脉射频消融导管和多路肾动脉射频消融 仪）完成首例临床研究入组，预计2025年上市获批。

编辑：火腿肠