2023年康方生物研究报告：深耕创新的综合性平台，出海合作拥抱机遇

1．康方生物：双特异性抗体领域的创新药先驱

1.1．十余载砥砺，致力于满足全球未决医疗需求

康方生物于 2012 年在广东成立，是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗 体药的生物制药公司，于 2020 年 4 月 24 日正式在香港交易所主板挂牌上市。 康方生物已发展为创新药的领先企业，尤其在双特异性抗体领域，已在中国获得全球首创的肿瘤双免 疫检查点双抗开坦尼®（PD-1/CTLA-4 双抗，卡度尼利单抗注射液）的上市批准，另一个自主研发的全球 首创双抗依沃西（PD-1/VEGF 双抗，AK112）达成了一个里程碑式的外部许可协议，交易总金额达 50 亿 美元。公司目前拥有超过 30 个创新药物产品管线，覆盖了肿瘤、自身免疫及代谢性疾病等多个关键领 域，其中 19 个新药进入临床研究，包含 3 个商业化产品和 4 个对外授权的产品，进入临床试验阶段的 19 个新药中 6 个为潜在全球首创（first-in- class）或同类最佳（best-in-class）双特异性抗体。

2022 年 7 月，公司通过新股发行筹集了净现金约人民币 5.1 亿元，2022 年 11 月，广州高新投资集团 提供了人民币 5 亿元的资金支持。截止 2022 年底，公司在手现金约人民币 20.9 亿元。2023 年 Q1，公司 已收到根据授权合约 SUMMIT 支付的 5 亿美元首付款，其中人民币 29.15 亿元已被确认为许可费收入， 大幅充盈公司的在手现金，助力公司的临床开发和商业化的持续推进。此外，公司正在准备上海证券交易 所科创板上市的相关工作。

1.2．海外合作充盈资金，首次实现半年度盈利

2022 年公司实现营业收入 8.39 亿元，归母净利润为-1.17 亿元；实现产品销售额 11.04 亿元，同比增长 422%。具体来看，新获批准的开坦尼®(卡度尼利单抗）销售开局业绩强劲，2022 年销售额为 5.46 亿 元；获批准且于 2021 年 8 月末开始销售的安尼可®（派安普利单抗）业绩亦快速增长，2022 年销售额为 5.88 亿元，同比增长 164%。2023 年上半年公司实现营业收入 36.77 亿元，同比增长 2154.4%；实现归母 净利润 25.25 亿元；实现产品销售额 7.95 亿元，同比增长 167.4%。这是公司首次实现半年度盈利，主要 归因于一季度收到核心自主研发双抗依沃西（AK112，PD–1/VEGF）的首付款，共 5 亿美元中有人民 币 29.15 亿元已被确认为许可费收入，另外产品商业化为公司带来 7.95 亿元的销售额。具体产品来看， 开坦尼®（卡度尼利单抗）上半年销售额共 6.06 亿元，占总产品销售收入的 76.23%。

2023 年上半年公司研发开支为 5.75 亿元，去年同期为 5.95 亿元，基本持平，主要由于公司近年加 强了临床团队建设，原需委外的服务部分逐步改由公司自营，进一步节省研发开支。2023 年上半年销售 及营销开支为 4.42 亿元，同比增长 195.8%，其增长主要源于开坦尼®的营销活动；行政开支为 1.00 亿 元，同比增加 8.3% ，主要是由于税金及附加的增加，以及随着集团经营及发展的扩大而增加的管理人 员和开支所致。2023 年上半年公司销售成本为 7718 万元，同比增长 174.7%，销售成本的增加主要来源 于开坦尼 ® 的销量增加；公司财务成本为 3841 万元，去年同期为 1583 万元，主要是银行及其他方的 借款利息开支的增加，以及因租赁负债形成的财务成本。 截止 2023 年 6 月 30 日，公司流动资产为 60.00 亿元，其中现金及现金等价物，定期存款，理财产 品合计从为 53.90 亿元， 相较 2022 年 12 月 31 日 22.88 亿元增加 31.02 亿元，其他流动资产为 6.09 亿元 。

1.3．管线概况：高效推进创新及丰富的产品管线

公司是中国在研管线最丰富的创新抗体药物研发企业之一，目前开发了超过 30 个拥有完全自主知识 产权的创新候选药物。19 个处于临床试验阶段（包括 3 个商业化产品和 4 个对外授权产品），其中包含 6 个潜在全球首创（first-in-class） 或同类最佳（ best-in-class ）双特异性抗体。 肿瘤免疫治疗领域正在进行临床试验的产品包括已于 2022 年 6 月获批上市的开坦尼® (卡度尼利, PD-1/CTLA-4）、已进入 NDA 阶段的依沃西（AK112，PD-1/VEGF）、莱法利单抗（AK117，CD47）、已 于 2021 年 8 月获批上市的安尼可®（派安普利, PD-1）、佐斯利单抗（ AK119，CD73）、普络西单抗 （AK109，VEGFR-2,）、AK127 (TIGIT)、AK115 (NGF)、AK129（PD-1/LAG-3）和 AK130 （TIGIT/TGF-β），覆盖血液瘤、实体瘤领域等多个广泛的适应症。公司还拥有代谢类疾病治疗领域的 创新产品伊努西单抗*（AK102，PCSK9），其新药上市申请已于 2023 年 6 月获得 CDE 受理。在自身免 疫性疾病领域，公司也拥有丰富的产品管线，其中依若奇单抗（AK101，IL-12/IL-23）的新药上市申请已 于 2023 年 8 月获得 CDE 受理，同时公司也在推进其他产品的临床研究，包括古莫奇单抗（AK111，IL17）和曼多奇单抗（AK120，IL-4R）。

1.4．高管团队产业经验丰富，专注创新药研发

核心团队均具有丰富的学术及产业经验。公司创始人及执行董事夏瑜博士，于制药及学术研究拥有超 过 29 年经验，曾在中美冠科执行构建生物技术平台、战略决策等职责，以及与辉瑞成立合营公司（辉瑞— 冠科亚洲癌症研究中心），曾在拜耳担任高级工艺开发科学家。首席科学官李百勇博士于南开大学获得生 物化学本科学位，随后获得美国宾夕法尼亚州立大学分子与细胞生物博士学位，曾任职于美国辉瑞制药公 司，负责领导一系列癌症免疫疗法新药项目的药物发现工作。 新晋高管中，马磊先生拥有超过 20 年的跨国制药公司和生物公司的研发经验，在利用定量临床药理学 和模型引导的临床研发方面拥有丰富的经验；胡明秀博士拥有逾 20 年全球生物药物研发经验，在武田药业工作的 12 年半时间里，他带领团队为多个药物在全球的成功上市发挥了决定性的作用，其中包括年销量超 40 亿美元的 Entyvio®和超 10 亿美元的 Ninlaro®；闵静博士拥有逾 20 年全球顶级制药公司生物药物发现 和开发经验，她在为生物药物项目制定疗效性和安全性差异化战略、以及从早期发现到临床开发的跨职能 团队中展示了创新和杰出的战略思维。

1.5．领先的一体化药物研发平台, 建设创新开发能力

公司已成功建立了端对端全方位探索平台——ACE 技术平台。该平台涵盖了全药物靶点验证、抗体发现 与临床前研究、CMC 生产工艺开发和符合 GMP 要求的规模化生产。ACE 平台有效降低了对外部服务体系的依 赖，保证并促进了新药开发过程中的高效运作，提高成功率且降低开发成本。公司目前有 19 个候选药物已进 入临床阶段，这些药物的生产流程均来自内部工艺开发平台。

Tetrabody 技术是公司自主开发的、用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。这一技术成功 地解决了在 CMC 生产工艺开发中的多个难题，包括: (1) 由双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平; (2) 双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍; (3) 由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成 药性。基于独有的 Tetrabody 技术，公司已经研发出了 6 个全球领先的双特异性抗体药物，包括全球首个获 批上市的肿瘤双免疫检查点双抗开坦尼® （PD-1/CTLA-4 双抗，卡度尼利单抗注射液），及全球首个进入临床 III 期的 PD-1/VEGF 双特异抗体新药依沃西（AK112）等，充分体现了公司在双抗领域的创新开发实力。

公司也在积极探索联合化疗、靶向药等治疗方案。双特异性抗体，因其能够同时阻断两种抗原╱表位介 导的生物学功能，展现出超越传统单靶点抗体的潜在的优越生物学效应，联合靶向治疗或化疗治疗具有广阔 的应用前景。公司建立了以双特异性抗体药物为基石的联合疗法研究，旨在推动肿瘤免疫治疗进入 2.0 时代。 截至 2022 年底，公司已有 33 项以双抗为基石的联合疗法研究正在高效进行。以卡度尼利和依沃西为基石的 联合用药探索，与公司的其他自研产品或其他药物的联合用药探索，均展现出了显著的协同效应，预计将为 患者带来更好的治疗效果。

1.6．生产设施建设，稳定扩产支撑临床及商业化

公司现有已运行总产能达 54,000L，并有稳定的扩产计划支持公司未来临床及商业化需求。公司的生产 设施符合 GMP 要求，是根据 FDA、EMA 和 NMPA 的规章设计和验证的，可支持从药物发现到工艺开发、 GMP 合规试点和商业生产的整个药物开发过程。 中山火炬开发区生产基地：拥有华南地区第一家使用 GE Healthcare FlexFactoryTM （通用电气医疗灵活 工厂技术）的制药工厂，该技术提供中央控制和一次性生物反应器系统。已运行产能为 3,500L，填充/封装线 能力到达 6,000 药瓶/小时（10 毫升和 2 毫升药瓶）。 广州商业化生产基地：已运行产能达 36,000L。基地由康方药业、康融东方、康方隆跃三个部分组成：公 司与东瑞制药合资公司康融东方已运行产能 16,000 升，主要规模化生产自主研发的创新单克隆抗体新药普络 西单抗和伊努西单抗。康方药业配备了 Cytiva FlexFactoryTM（思拓凡灵活工厂技术）全套原液生产设备、 BOSCH 全自动制剂灌装生产线等，规划总产能达 60,000L。 中山翠亨康方湾区科技园：总规划产能为 100,000L，其中第一期 14,500L 规划建设顺利完成。

2．肿瘤领域：以双抗为核心，多靶点布局

2.1． AK104：全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗，适应症覆盖广阔

AK104（卡度尼利单抗注射液，商品名开坦尼）是公司自主研发的一款 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体肿瘤免 疫治疗新药，也是公司已商业化的产品之一。该产品治疗范围广泛，适应症覆盖宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、肺 癌、胰腺癌等。 最新研发进展方面，AK104 一线治疗宫颈癌的 III 期临床的期中分析已达到 PFS 的主要研究终点，一线治 疗胃╱胃食管结合部腺癌的 III 期临床的期中分析已经达到 OS 的主要研究终点，并计划提前提交上市申请，肝 细胞癌术后辅助治疗的 III 期临床正在高效推进中，一线治疗 PD-L1 表达阴性非小细胞肺癌的 III 期临床已于 2023 年 7 月启动。

2.1.1．宫颈癌领域：AK104 已纳入诊疗指南推荐治疗方案

宫颈癌是原发于子宫颈部位的恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居妇科三大恶性肿瘤之 首，是导致女性癌症死亡的第四大原因。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年中国宫颈癌新发病例数将达到 12.6 万。

宫颈癌的治疗手段包括手术、放疗、系统治疗（包括化疗、免疫治疗和靶向治疗）。早期子宫颈癌者 （IA-IB2 期以及 IIA1 期）可选择根治性手术治疗，也可选择直接根治性放疗或个体选择同步放化疗。对于 IVB 期宫颈癌一般以系统性治疗为主。针对复发或局部转移性宫颈癌的系统治疗，顺铂+紫杉醇及卡铂+紫杉醇 是应用最广泛的方案，是 2023CSCO 宫颈癌诊疗指南中的 I 级推荐，卡度尼利单抗（AK104）是其中的 II 级推 荐。

截止 2023 年 8 月 9 日，全球共 16 款针对宫颈癌的创新药上市，在中国上市的创新药共 13 款。上市的药 物以化药为主，其次是抗体类药物，分别是卡度尼利单抗、Tisotumab vedotin、赛帕利单抗、西米普利单抗、 帕博利珠单抗、贝伐珠单抗。

除 AK104 外，在国内批准上市的针对宫颈癌的抗体类药物共三款，分别是赛帕利单抗、帕博利珠单抗和 贝伐珠单抗。赛帕利单抗于 2023 年 7 月 4 日刚获批新适应症，用于接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的 复发或转移、PD-L1 表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌。AK104 于 2022 年 6 月 29 日获批，用于治疗既往接受含 铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/M CC）患者，截止 2023 年上半年销售额约为 6.06 亿，累计销售额 11.5 亿。 AK104 是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂，具有三大作用机制。AK104 可阻断 PD-1 和 CTLA-4 两个免疫检查点通路，通过双抗结构优势，实现“高效低毒”；可多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正 常化”；可深度 Fc 改构，且具有特有的向瘤间富集效应。 AK104 联合同步化疗治疗高位局部晚期宫颈癌的试验中数据亮眼。AK104-305 研究的目标适应症人群覆 盖了初治宫颈癌中最大的人群，入组人群相比 CALLA 基线水平没有优势，但 CR 率较 CALLA 更高。截止 2023 年 8 月 26 日，ORR 为 100%，CR 为 78.8%，PR 为 21.2%，最长无进展生存达到 14.0 个月。

2.1.2．胃癌领域：AK104 或成为胃癌治疗新选择

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，全球癌症死亡的第 3 大原因，每年约有 77 万患者死于胃癌，晚期或 转移性胃癌的 5 年生存率约为 5%-20%。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年中国胃癌新发病例数将达到 62.2 万。

据 2023CSCO 胃癌诊疗指南，除 HER2 外尚缺乏靶向药物。对于无手术根治机会或转移性胃癌，目前公认 应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。抗肿瘤药物包括化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂。目 前在中国获批适应症的限于抗 HER2 药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，抗血管生成药物雷莫西尤单抗、阿帕替 尼。免疫检查点抑制剂 PD-1 单抗获批晚期胃癌三线治疗，单药疗效欠佳，PD-1 单抗联合化疗已成为晚期转移 性胃癌一线治疗新标准。 AK104 治疗 G/GEJC 的 Ib/II 期研究展现出显著疗效。全人群长期获益显著，不论 PD-L1 表达，mOS 达到 17.41 个月，mPFS 达到 9.20 个月，12 个月 OS 率为 61.4%，ORR 为 68.2%，DCR 为 92%。在 PD-L1 高表 达人群、PD-L1 低表达人群、PD-L1 表达阴性人群中均展现出显著疗效。

2023 年 11 月，AK104 治疗一线 GC/GEJC 的 III 期临床研究在其中分析中达到主要研究终点，AK104 联 合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了全人群（无论 PD-L1 表达）患者的总生存期，达到预设的优效性标 准。

2.1.3．肝细胞癌领域：AK104 联合仑伐替尼一线治疗疗效、安全性俱佳

肝癌是全球死亡率第三位的恶性肿瘤，2020 年中国肝癌发生数为 41 万例，死亡人数为 39 万例，中国肝 癌患者约占全球 50%，肝细胞癌（HCC）是最主要的病理类型。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年中国肝细 胞癌新发病例数将达到 47.4 万。

中国肝癌市场以 23.7%的年复合增长率从 2016 年的 305 亿人民币增长至了 2020 年的 715 亿人民币。随着 创新药物不断获批包括小分子靶向药和 PD1 等单克隆抗体中国肝癌市场预计将在 2025 年达到 252.8 亿人民币 并最终在 2030 年达到 452.1 亿人民币市场潜力巨大。

肝癌的治疗分为局部治疗和全身治疗。局部治疗有肝切除术、肝切除术后辅助治疗、肝移植术、局部消融 治疗、肝动脉介入治疗、放射治疗、放射性核素免疫治疗。全身治疗则分为晚期肝癌一线治疗、晚期肝癌二线 治疗、抗病毒治疗、保肝利胆治疗。

目前全球共有 26 款针对肝细胞癌的创新药上市，在中国上市的有 20 款。上市的药物以单抗、化药为主。 在国内批准上市的针对肝细胞癌的抗体类药物共十款，且全部为单抗，分别是替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、 信迪利单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、雷莫西尤单抗、伊匹木单抗、贝 伐珠单抗。

AK104 联合仑伐替尼和 TACE 治疗中晚期 HCC 具有良好的抗肿瘤活性。截止 2023 年 8 月 15 日，ORR 为 84.7%，CR 为 18.7%，PR 为 66.1%，DCR 为 96.6%，相较于帕博利珠单抗联合仑伐替尼和 TACE、仑伐替 尼联合 TACE 的数据更为亮眼。帕博利珠单抗是 CSCO 原发性肝细胞癌诊疗指南的推荐用药之一，AK104 若 能延续其优秀的临床表现，有望与其竞争肝细胞癌治疗领域的份额。

2.1.4．肺癌领域：市场广阔，双抗结构未来可期

肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，发病率和死亡率增长最快，是对人群健康和生命威胁最 大的恶性肿瘤之一。近 50 年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均 占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。根据弗若斯特沙利文预测，2030 年中国肺 癌新发病例数将达到 124.4 万。

随着医保改革以及国产创新药的不断涌现，非小细胞肺癌靶向药物可及性不断提升，中国非小细胞肺癌 靶向药物市场具有巨大的市场需求和发展潜力，预计 2019 年至 2024 年复合年增长率将到达 33.1%，市场在 2024 年将达到 867 亿人民币，并到 2030 年进一步增长至 1,829 亿人民币。

目前全球共有 92 款针对肺癌的创新药上市，在中国上市的有 67 款。上市的药物以化药为主，其次是抗体 类药物。在中国上市的针对肺癌的抗体类药物共 16 款（15 款单抗，一款 ADC）。有 4 款药的靶点为 PD-L1， 8 款药的靶点为 PD-1，靶点为 HER2、VEGFR2、CTLA4、VEGF 的各有一款药物。

在联合化疗的非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗中 AK104 展现出良好的疗效。该试验共入组 19 人，研究 显示 ORR 为 63.2%，mPFS 为 13.34 个月，均高于默沙东在 KEYNOTE189 试验中的数据（ORR 为 48.0%， mPFS 为 9.0）。

2.2．AK112：临床数据展现巨大潜力，国际化稳步推进

依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）是康方生物自主研发的人源化 IgG1-ScFv 结构的双特异性单克隆抗体， 可同时靶向 PD-1 和 VEGF-A。适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症， 且临床研究覆盖非小细胞肺癌全部人群。 最新研发进展方面，于 2023 年 8 月，依沃西联合化疗用于治疗 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部 晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者的新药上市申请已获得国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理 并被 CDE 纳入优先审评品种。在中国，公司积极推进依沃西的商业化进程和其他两项治疗 NSCLC 的 III 期临 床试验，依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床 于今年 8 月已完成入组；依沃西联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状 NSCLC 的 III 期临床试验于今年 8 月实现首例受试者给药。

2.2.1．独特结构实现“一药双靶”，临床数据出色

独特的结构让 AK112 可实现“一药双靶”。PD-1 和 VEGF 通常在肿瘤微环境中共表达，依沃西单抗为新 型四聚体形式，能够富集于肿瘤微环境，更有效地同时阻断相互独立又彼此互补的 PD-1 通路和 VEGF 通路，进 而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。相较于单纯的抗 PD-1 与抗 VEGF 两药联合，AK112 具有单一的体内药动 学行为，并在 Fc 段引入两个氨基酸点突变以消除潜在的 ADCC 和 CDC 效应，增强抗肿瘤活性的同时可能降低 毒副作用，且有更广阔的联合用药空间。

AK112 在多个临床试验中均展现出优于竞品的疗效。截止 2023 年 6 月 30 日，在 AK112 单药治疗一线 PDL1 阳性的非小细胞肺癌、AK112 联合化疗治疗一线 EGFR 野生型非小细胞肺癌的试验中，均展现出了优于帕博 利珠单抗联合化疗的疗效，AK112 联合多西他赛治疗 PD-(L)1 治疗失败的非小细胞肺癌的试验中也展现出了出 色的疗效。

2.2.2．出海已获 5 亿美元首付款，HARMONi 研究顺利进行

公司创新药物开发另一重要突破是，核心双抗依沃西创下中国单个创新药物交易金额新记录的对外权益许 可。2022 年 12 月，公司授予美国 Summit Therapeutics 全球首创的 PD-1/VEGF 双抗新药依沃西在美国、欧洲、 加拿大和日本的新药开发独家权益。2023 年 3 月，5 亿美金首付款已全部到账，公司将收到高达 45 亿美元的里 程碑支付与低双位数销售净额提成。 该合作充分彰显了依沃西全球开发与商业化的潜力。在合作正式达成的三个多月内，Summit 完成了依沃西 的第一个 III 期临床试验的筹备工作，即将实现受试者入组。2023 年 5 月，Summit Therapeutics（“Summit”）对 外宣布了依沃西（AK112/SMT112）2023 年的海外临床开发计划，Summit 将启动依沃西针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 2 项临床 III 期注册性研究，相关临床研究已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的积极反馈。 目前经第三代 EGFR-TKI 进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC 国际 III 期研究（HARMONi）已实现首例海外 患者给药，1L 转移性 sq-NSCLC 的国际 III 期研究（HARMONi-3）计划于 2023H2 实现首例患者给药。

2.3．AK105：首个商业化产品，出海发展带来新机遇

AK105 是康方生物与正大天晴共同研发的 PD-1 单抗药物，也是康方生物第一个获批上市的创新抗体蛋白 药物，主要在研项目覆盖肝癌、胃癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等重大肿瘤疾病。派安普利单抗的 Fc 受体 和补体介导效用功能通过 Fc 区突变而完全去除，同时与国外已上市 PD-1 抗体相比抗原结合解离速率较慢。这 些特点使得派安普利单抗具有更有效地阻断 PD-1 通路的活性，并维持更强的 T 细胞抗肿瘤活性，有可能成为 临床获益更好的抗 PD-1 药物。

AK105 第一个获批上市的适应症为 3 线难治或复发型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。2021 年 8 月 5 日，国家 药监局官网显示，AK105 已获国家药监局批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇 金淋巴瘤（R/R cHL）患者。在中国 r/r cHL 患者中开展的 I/II 期单臂 AK105-201 研究中，AK105 在 cHL 疗效方 面优于信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗。AK105 也是康方生物首个商业化产品。2022 年 AK105 的销售额为 5.581 亿元，较 2021 年增长 164%。

AK105 第二个获批的适应症为鳞状非小细胞肺癌，该适应症于 2023 年 1 月获批。此次获批基于 AK105 联 合紫杉醇加卡铂对比安慰剂联合紫杉醇加卡铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的随机、双盲、 多中心 III 期临床研究（AK105-302）的出色数据。这项研究共入组 350 例诊断为局部晚期或转移性 sq-NSCLC 且既往未接受过全身系统性治疗的受试者。研究显示：中位无进展生存期（mPFS）为 7.6 个月（95%CI:6.83-9.66）， 显著优于安慰剂组的 4.2 个月（95%CI:4.17-4.34），HR=0.44（95%CI:0.34-0.56），P<0.00001。客观缓解率（ORR） 为 71.4%（95% CI:64.1%-78.0%），亦显著高于安慰剂组的 44.0%（95% CI:36.5%-51.7%）。在安全性方面，与 单纯化疗相比，治疗期间发生的不良事件（TEAE）、3 级以上 TEAE 以及严重 TEAE 发生率均无明显差异。既 往报道的数据中，3 级以上的免疫相关不良事件发生率仅为 2.9%，显示出派安普利单抗优异的安全性特征。 AK105 出海进展顺利，新市场有望带来新增量。2023 年 5 月，AK105 成功获得澳大利亚 TGA 授予的孤儿 药资格认证，7 月成功进入澳大利亚、新加坡等市场开始销售。AK105 在澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚， 以及新加坡、马来西亚等东南亚 11 国的独家销售权已授予 Specialised Therapeutics（ST），授权地区销售净额 有双位数提成，随着澳大利亚、新加坡等新市场开拓，有望给公司带来新的增量。

2.4．AK117：拥有独特作用机制的新一代 CD47 单抗

AK117 是康方生物自主研发的一款新一代 CD47 单抗，适应症覆盖骨髓增生异常综合症、急性骨髓性白血 病、晚期实体瘤、头颈鳞癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌等。

AK117 具有独特的作用机制，安全性和抗肿瘤活性方面均有不错表现。AK117 具有如下特质：具有较好的 抗体结合活性，可高效阻断 SIRPα与 CD47 相互作用；不引发红细胞凝集，其机制可能与 CD47 的结合表位有 关；可诱导巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好；单药或联合 AK112 显示出显著的抗肿瘤活性； 较 Hu5F9-G4，安全性优势突出。 与中国/海外研究相比，AK117+AZA 的安全性和有效性均显著优于其他同靶点药物。截止 2023 年 6 月 21 日，AK117+AZA 在 ORR、CRR、CRR（≥3 个月）、CRR（≥6 个月）、脱离红细胞输血依赖这些指标上均有 明显优势。

3．自免/代谢领域：AK101、AK102 成果转化在即，静待业绩兑现

康方在自免/代谢领域的重心以在海外经过验证的大人群重磅靶点为主，如 IL-12/23、IL-17、IL-4Ra、PCSK9 等。 其中进度最快的伊努西单抗(AK102)已经于 2023 年 6 月递交 NDA 申请，其次是依若奇单抗(AK101)已经 于 2023 年 8 月递交 NDA 申请，同为治疗中重度银屑病的古莫奇单抗(AK111)正处于 III 期注册临床进行中。用 于治疗中重度特应性皮炎的曼多奇单抗(AK120)正处于 III 期注册临床筹备中的状态。

3.1．AK102: NDA 已获受理，PCSK9 高效降血脂疗法带来新机遇

伊努西单抗（AK102）是公司与东瑞制药共同开发的创新 PCSK9 单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血 症和混合型高脂血症，包括 HoFH、HeFH 及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。在他 汀药物背景治疗基础上使用 PCSK9 单抗，已证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。 2022 年 11 月，伊努西单抗（AK102）关键注册性Ⅲ期临床研究成功达到预设终点， 2023 年 6 月 2 日，康方 生物宣布旗下子公司康融东方(广东)医药有限公司开发的伊努西单抗注射液（抗 PCSK9 单克隆抗体，AK102） 的上市许可申请（NDA）已经获国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于两项适应症的治疗：原发性高胆固 醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。

家族性高胆固醇血症（FH）又称家族性高β脂蛋白血症，是一种常见的遗传病。2018 年《中国队列人群高 胆固醇血症发病率及其影响因素》文章显示，我国总人群高胆固醇血症发病率达到了 10.5/1000 人年。根据 2019 年中国居民营养与健康状况调查报告，我国成人血脂异常患病率为 18.6%， 预计约 1.6 亿患者，其中高胆固醇 血症占 2.9%。现阶段我国成年人血脂异常知晓率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。 发表在动脉粥样硬化杂志的关于中国一般人群 FH 的研究显示，中国 35-75 岁人群中 FH 的患病率为 0.13% （约 769 人中有 1 人），患者严重治疗不足和控制不足。筛查的 FH 患病率因年龄、性别、地理分布和城市/农 村地区而异。

3.1.1．PCSK9:有效的新型降脂靶点，市场前景广阔

降胆固醇药物根据作用机制不同，可分为抑制胆固醇合成的他汀类药物、抑制胆固醇吸收的依折麦布、抑 制 LDL 受体降解的 PCSK9 抑制剂、胆酸螯合剂、抑制肝脏分泌 VLDL 的微粒体 TG 转移蛋白（MTP）抑制剂 （如洛美他派）、抑制 VLDL 载脂蛋白生成的 Apo B100 反义核苷酸（如米泊美生），其中他汀类药物、胆固醇 吸收抑制剂依折麦布、PCSK9 抑制剂是目前临床常用的降胆固醇药物。

PCSK9 抑制剂是继他汀类药物后最有效的新型降脂靶点。PCSK9 单抗是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平的有效治疗药物。AK102 是一种新型抗 PCSK9 的全人源 IgG1 单克隆抗体，通过阻断 PCSK9 与 LDLR 之间的相互作用，或抑制 PCSK9 的内化，实现降低 LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）和载脂蛋 白 B（ApoB）水平。临床前研究表明，AK102 可明显降低血清总胆固醇（TC）和 LDC-C，在高脂血症动物模 型显示出潜在治疗作用。 目前全球已有四款 PCSK9 为靶点的药物上市，已上市药物分别是依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单 抗（alirocumab）以及 Inclisiran 和托莱西单抗。目前国内研发进度最快的是信达的托莱西单抗，已经于 2023 年 8 月上市。紧随其后正在申请上市的产品有君实生物的昂戈瑞西单抗，康方生物的伊努西单抗和恒瑞的瑞卡 西单抗。据药智网新闻，预计 2023 年中国 PCSK9 市场将增长至 1.495 亿美元，从 2019 年到 2023 年的复 合年均增长率为 139.7%，到 2030 年将进一步增至 13 亿美元，从 2023 年到 2030 年的复合年均增长率为 36.9。

2018 年到 2022 年，PSCK9 抑制剂代表药物安进的依洛尤单抗 2022 年全球销售总额达到 12.96 亿美元。紧 随其后的是赛诺菲的阿利西尤单抗，在 2022 年全球销售额也达到了 3.96 亿美元。依洛尤单抗、阿利西尤单抗、 Inclisiran 三款 PCSK9 药物，2023 上半年三款产品销售额超过 10 亿美元，销售额增长趋势良好。

3.1.2．Ⅲ期临床试验结果优异，LDL-C 降低水平显著

近日，康方生物（9926.HK）旗下子公司康融东方(广东)医药有限公司在 2023 年欧洲动脉粥样硬化学会大 会（EAS 2023）上发布了其开发的伊努西单抗（PCSK9 单抗，AK102）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高 脂血症患者的一项关键Ⅲ期研究成果。 这项Ⅲ期研究评估了伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症受试者中的安全性和有效性。主 要终点是治疗 12 周后 LDL-C 较基线的百分比变化。共入组 464 例受试者，随机分为 4 个队列，按 2:1:2:1 随 机接受伊努西单抗或安慰剂（伊努西单抗 150mg Q2W/450mg Q4W；安慰剂 Q2W/Q4W）。 试验结果显示伊努西单抗产品疗效优异，伊努西单抗 450mg Q4W 或 150mg Q2W 治疗 12 周均可有效降低 LDL-C 水平；同时可有效降低其他血脂参数包括血清总胆固醇（TC）、载脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋 白胆固醇（non HDL-C）水平，并现与 LDL-C 一致的趋势。疗效上，呈现出与同靶点已上市产品有力的竞争 力。 450mg Q4W 组 LDL-C 较基线下降 64.90%，较安慰剂组下降 59.13%（-59.13%，95% CI：-64.10%，- 54.15%）（P＜0.0001）。150mg Q2W 组 LDL-C 较基线下降 66.21%，较安慰剂组下降 60.43%（-60.43%， 95%CI：-65.45%，-55.42%）（P＜0.0001）。

3.2．AK101/AK111: 布局银屑病治疗重磅靶点，进度国内领先

依若奇单抗（IL-12/IL-23，AK101）是公司自主研发的新型全人源的 IL-12/1L-23 (白介素-12/白介素-23)单克隆抗体，能特异性结合人 IL-12/IL-23p40 亚基，通过抑制 Th1 和 Th17 介导异常免疫反应，从而达到治疗银屑 病的目的。目前国内外上市的同靶点药物仅有乌司奴单抗,已批准用于银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡 性结肠炎等，且在 2022 年全球销售超过 97 亿美元。2023 年 8 月 23 日，依若奇单抗（AK101）的新药上市许 可申请（NDA）已经被受理，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。依若奇单抗是康方生物成功获批上市/NDA 的 第 6 个自主研发的创新药物，也是首个申报上市的以 IL-12/IL-23 为靶点的国产创新专利药。 依若奇单抗(AK101)针对中重度斑块型银屑病患者共开展了 5 项临床研究，其中 2 项关键 III 期临床研究分 别提供了依若奇单抗在中重度斑块型银屑病患者中的 16 周短期和 52 周长期的关键有效性和安全性数据。研究 结果显示，依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病 16 周及 52 周均疗效显著，安全性良好。依若奇单抗在改善皮 损的同时有效提高了患者的生活质量。

近期，依若奇单抗(AK101)治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的随机、双盲、安慰剂对照、单次给药剂 量递增的 I 期临床研究结果还发布于美国临床免疫学会第 23 届临床免疫学会联合会年会（FOCIS 2023）。在研 究中依若奇单抗在治疗 UC 的临床前研究中体现出色的安全性和耐受性。 古莫奇单抗（IL-17，AK111）是公司自主研发的靶向 IL-17A 的新型自身免疫疾病治疗药物，拟用于治疗 银屑病、中轴型脊柱关节炎等疾病。AK111 通过竞争性阻断人 IL-17A 与 IL17RA III 期注册性临床正在进行中 的结合抑制 IL17 的生物学活性，以达到临床治疗免疫相关疾病的功效。目前，AK111 治疗中重度银屑病的 III 期注册性临床已完成受试者入组，并已启动强直性脊柱炎的 III 期临床研究。 银屑病为终身性疾病，通常难以自发性改善，因而需要长期用药。依据佛若斯特沙利文，2021 年中国有 670 万银屑病患者，到 2025 年将增长至 680 万，复合增长率 0.5%，到 2030 年增长至 685 万人。

3.2.1．AK101 有望成为首个国产 IL-12/IL-23 创新药

针对中重度银屑病，传统治疗方式包括外在用药的基础上加用紫外线疗法或口服维甲酸或免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、环孢素）或糖皮质激素，但是这些传统药物的效果弱、毒性大、副作用多，患者无法耐 受，部分药物容易致畸，难以达到患者预期的治疗效果，我国近 70%以上的患者表示治疗需求无法得到满足。 白细胞介素 12（IL-12）和白细胞介素 23（IL-23）是炎症反应及免疫反应中自然产生的细胞因子，拥有共 同的 p40 亚基，其中 IL-12 诱导 Th1 细胞（辅助性 T 细胞 1）增殖并释放干扰素与 TNF-α（肿瘤坏死因子α）， IL-23 诱导 Th17 细胞（辅助性 T 细胞 17）发育并释放 IL-17（白介素-17）等，这些细胞因子在炎性反应及免疫 反应中起到促进或具有重要作用。 银屑病的典型特征为角质形成细胞异常增生，是一种慢性自身免疫疾病。而 IL-12/23 与 IL-17 是参与发病 的关键效应细胞因子。基于这一机理设计的 IL-12/23 与 IL-17 抗体在临床试验中取得了优秀疗效。 尽管国内上市的以 IL23 为靶点的药物已有多款，但截止目前，国内外以 IL12/23 为靶点的双靶向上市药物 仅有乌司奴单抗，依若奇单抗（AK101）是首个申报上市的以 IL-12/IL-23 为靶点的国产创新专利药。

AK101 有望成为首个上市的国产 IL12/23 创新药，再加上目前国内市场生物制剂仍处于早期市场开发阶 段，渗透率较低的状况，AK101 的未来市场潜力巨大。 以同靶点药物乌司奴单抗作参照，强生的乌司奴单抗是 IL-12/23 单抗代表性药物，近年来全球市场销售 额不断攀升，2018 年到 2022 年 CAGR 为 17.18%，由 2018 年 51.45 亿美元的销售额一直上涨到 2022 年高达 97.23 亿美元的销售额,。根据强生公司 2023 年半年报披露，2023 年 H1 销售额高达 52.41 亿美元，同比增长率 7.20%，2023 年销售额有望突破 100 亿美元。

目前全球范围内共上市 5 款靶向 IL-17/IL-17R 的大分子生物药，包括 4 个 IL-17 单抗和 1 个 IL-17RA 单 抗，它们分别是诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab，Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）、 Biocad 的尼塔奇单抗（Netakimab，Efleira）、优时比的比吉利珠单抗（Bimekizumab）以及靶点为 IL17-RA 的 协和麒麟的布罗利尤单抗（brodalumab）。其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比 吉利珠单抗也于 2023 年 4 月在国内申请上市。国产创新药方面，进度最快的是智翔金泰的 Xeligekimab（赛立 奇单抗，GR1501 和恒瑞的 Vunakizumab，分别于今年 3 月份和 4 月份申报上市，康方生物的古莫奇单抗 （AK111）紧随其后处于 III 期临床阶段，有望成为国内进度靠前的 IL-17 产品。

3.3．AK120：靶向 IL-4R 的过敏性疾病潜在重磅药物

AK120 是康方生物自主研发的靶向 IL-4Rα的新型自身免疫疾病治疗药物，拟用于治疗特应性皮炎、哮喘 等过敏性疾病。AK120 通过抑制双重细胞因子 IL-4 和 IL-13 的生物学活性，以达到临床治疗过敏性自身免疫 疾病的功效。目前，针对中重度特应性皮炎的 II 期临床试验已完成受试者入组。 IL-4Rα为过敏性疾病具重磅潜力的靶点之一。过敏反应主要由 Th2 细胞介导的 II 型炎症驱动，引发细胞 因子级联反应。上皮细胞因子如 IL-25、IL-33 和 TSLP 引发 II 型炎症并刺激先天细胞产生 IL-4、IL-5 和 IL-13 等 II 型细胞因子。随后，Th2 细胞诱导 B 细胞增殖，高水平的循环 IgE 导致嗜酸性粒细胞增多、粘液产生和平 滑肌收缩。 IL-4Rα在疗效和安全性方面已显示出了优于其他靶点的潜力： 1）IL-4Rα是 IL-4 和 IL-3 的共同受体。与单独的炎症介质阻断相比，IL-4Rα的阻断效果更强； 2）根据头对头试验，乌帕替尼（JAK）在第 16 周表现出更高的活性，度普利尤单抗（IL4Rα）在第 24 周表现出了长尾效应和相近的效应。此外过敏性疾病是一种通常需要长期给药的慢性疾病，安全性方面的优势 使 IL-4Ra 比 JAK 抑制剂更适合治疗过敏性疾病（尤其是儿童过敏）。

IL-4Rα代表药物度普利尤单抗销售增长势头强劲。目前由赛诺菲和再生元共同销售，已在美国、欧盟国 家、日本及中国等多个国家获批上市。2022 年，度普利尤单抗的全球销售额为 82.93 亿欧元，同比增长 43.8%。随着过敏性疾病的 医疗需求不断增长、度普利尤单抗批准的适应症迅速扩展以及度普利尤单抗用于 儿童及青少年，预计其强劲的增长势头将继续。 目前唯一一款获批的 IL-4R 单抗是度普利尤单抗，于 2020 年国内首次获批。在研药物中，康诺亚进展最 快，康方生物紧随其后。据弗若斯特沙利文预测数据，随着 IL-4Rα靶向药物渗透率的提高，预计 2024 年 IL4Rα抗体药物全球市场规模将达 122 亿美元，中国市场将达 6.07 亿美元。

3.3.1．AK120：Ib 期临床数据展现良好安全性与更优的潜在疗效

AK120 已经在新西兰和澳大利亚完成了健康受试者的单剂量递增 Ia 期临床研究和用于治疗 AD 多剂量递增 Ib 期临床研究。根据 FIH 研究中获得的初步数据，AK120 在成人健康受试者中以单剂量高达 600 mg 进行皮 下给药时安全且耐受性良好。对患有中度至重度 AD 的成年受试者，按每周皮下给药剂量高达 300mg 的情况 下，AK120 同样表现出良好的安全性和耐受性。 根据 Ib 期临床初步的盲态疗效数据，观察到达到湿疹面积及严重程度评分（EASI）50 、EASI75 和医生 整体评估（IGA）达到清洁（0）或几乎清洁（1）改善的受试者比例，在每个给药方案中都呈现出良好的疗 效，且具有较好剂量依赖性，这预示着 AK120 的临床疗效令人期待。在健康受试者的 Ia 期和 AD 受试者的 Ib 期临床研究中，II 型炎症相关的两个关键因素胸腺激活/调节趋化因子（TARC/CCL17） 和免疫球蛋白 E （IgE）的减少也呈现良好的剂量依赖性。 早期临床研究显示，AK120 在特应性皮炎患者中表现出相当或更优于度普利尤单抗的潜在临床疗效。临 床前药效学也提示了 AK120 在哮喘方向具有较好的成药性，其可显著降低小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中白细 胞、嗜酸性粒细胞水平和外周血特异性 IgE 抗体水平。

编辑：火腿肠