靶向化疗增效减毒，ADC赛道繁荣发展

五要素核心技术，构建ADC研发壁垒

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）是指将单克隆抗体（Antibody）与有效 载荷（Payload）通过链接体（Linker）共价偶联而形成的靶向化疗药。ADC同时结合了单抗 的靶向性和细胞毒素的肿瘤杀伤能力，具备较大治疗优势。 • ADC进入血液循环，其抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原，被肿瘤细胞内吞形成早 期内体，随后成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，经过化学作用或酶裂解后释放有效载荷， 靶向DNA或微管导致肿瘤细胞凋亡或死亡。

多年研究转化积淀，ADC药物迈入上市爆发期，ADC药物的发展历史可大致分为三个阶段： 第一阶段（1906-1982）——1906年首次提出靶向治疗概念，随后逐步形成技术雏形； 第二阶段（1983-2011）——2000年首款ADC药物Mylotarg®获批上市，实现从临床至商业化过渡； 第三阶段（2012-至今）——2019年三款ADC药物Polivy®，Padcev®，Enhertu®相继获批上市， 标志着ADC药物正式迈入上市爆发期。

靶向药特异性结合化疗药强效性，具备1+1>2优势，当ADC释放的有效载荷能渗透跨膜时，可诱导产生旁观者效应，对靶细胞周围的其他肿瘤细胞 进行杀伤；同时旁观者效应可一定程度上改变肿瘤的微环境，进一步增强ADC药物的功效。 • ADC的抗肿瘤活性还包括介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中ADC抗体的Fc片段可与NK细胞或巨噬细胞 表面的FcR受体结合，介导直接杀伤作用；或与补体C1q形成攻膜复合物裂解靶细胞。 • ADC抗体还可特异性结合肿瘤细胞表面抗原，抑制下游信号传导通路发挥抗肿瘤作用。

ADC五要素之一：靶抗原，靶抗原为ADC与肿瘤细胞特异性识别并结合的 部位，选择合适的靶抗原主要考虑以下因素： a) 靶抗原主要在肿瘤细胞表达，而在正常细胞 表达量很低，以减少脱靶毒性； b) 靶抗原在细胞外而非细胞内表达，以便被游 离的ADC识别； c) 靶抗原为非分泌型，以避免ADC在肿瘤靶点 外发生不良结合，导致药物靶向性和安全性 降低。 d) 靶抗原与ADC抗体结合后被内化，经过胞内 运输后释放有效载荷。

高表达靶抗原（105-106个受体/细胞）对ADC成药具有决定性作用。常见的靶抗原如实体瘤的 HER2、TROP-2、Nectin-4，以及血液瘤的CD19、CD30、BCMA等均为高表达肿瘤抗原，由 于其在肿瘤细胞和健康组织中的巨大表达差异，高表达靶抗原可提供更大的治疗窗口。 • 在肿瘤免疫领域基础研究的推动下，靶抗原的选择已从传统的肿瘤细胞抗原发展为肿瘤微环境 抗原，通过降低基质细胞产生的生长因子浓度来抑制肿瘤；同时基质细胞的基因组较肿瘤细胞 更为稳定，可降低产生突变诱导耐药性的风险。

ADC五要素之二：抗体，抗体承担ADC靶向定位和毒素运载功能，需具 备高特异性、低免疫原性、促进有效内化和长 半衰期等特征。ADC开发的早期阶段多采用鼠 源抗体，随着重组技术的出现，鼠源抗体已被 嵌合抗体和人源化抗体所取代，目前上市的15 款药物仅Adcetris®一款采用嵌合抗体，其余均 采用人源化抗体。 • 人源化IgG包括四种亚型（IgG1-4），其中IgG1 因具备较长的半衰期和更高的Fc受体亲和力， 可介导更强的ADCC及CDC效应而作为常用亚 型，IgG2常聚集形成二聚体导致半衰期降低， IgG3在血清中半衰期仅为7天，IgG4因Fab臂交 换导致疗效降低和无效靶向作用。目前上市的 15款ADC中有13款使用IgG1。

ADC五要素之三：连接体，连接体将抗体与有效载荷共价偶联，是决定ADC临床疗效和毒副作用的关键结构。连接体在肿瘤细胞 内释放毒素，在血液循环和靶外组织中保持稳定，根据性质可分为可裂解连接体和不可裂解连接体。 a. 可裂解连接体利用血液循环与肿瘤细胞间环境差异分解并释放毒素，可进一步分为化学裂解连接体 （如：腙键、二硫键）和酶裂解连接体（如：肽键、糖苷键）。 I. 可裂解——腙键是典型的酸敏感连接体，在PH=7的生理条件下保持循环稳定，其内化至肿瘤细胞后， 在溶酶体（PH=4.5-5.0）和内体（PH=5.5-6.2）中水解并释放载荷。Mylotarg®与Besponsa®均采 用腙键连接体，但由于体内严格区分PH=5和PH=7.4的环境较为困难，为确保有效载荷精准释放， 目前大多数ADC已不采用酸敏感连接体，转而探索更高肿瘤选择性的方式。

ADC五要素之四：有效载荷，有效载荷为ADC递送至肿瘤细胞内发挥细胞毒性的化学分子，通常静脉注射给药后仅2%的药物可到达 肿瘤部位，因此有效载荷应具备较高的抗肿瘤活性，单药IC50需达到0.01-0.1nM。常见的有效载荷包 括微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂。 a. 微管蛋白抑制剂：可阻止微管蛋白二聚体聚合形成成熟的微管结构，IC50为0.05-0.1nM，其中奥瑞他 汀衍生物MMAE和MMAF最常见，全球上市的15款产品中有6款使用MMAE/MMAF作为有效载荷；另 外还包括美登素衍生物DM1和DM4，上市产品Kadcyla®和Elahere®均通过偶联DM1/DM4发挥效用。

ADC五要素之五：偶联方式，偶联方式决定了ADC的DAR值和均一性，按技术可分为随机偶联与定点偶联。 a. 随机偶联：直接利用抗体表面赖氨酸残基或还原二硫键释放的半胱氨酸残基与连接体相连，偶 联 过程随机进行，形成DAR值不均一的混合物，易导致非治疗性毒副作用，治疗窗较窄。 I. 随机——赖氨酸偶联：利用连接体中的活性羧酸酯将有效载荷连接到抗体的赖氨酸残基上，每 个抗体约含80-90个赖氨酸残基，其中40个赖氨酸残基可被修饰，随机偶联后不同数量的细胞 毒素附着在抗体上，导致较宽的DAR值分布；同时由于赖氨酸残基在抗体的轻链和重链均有分 布，抗原-抗体结合位点附近的偶联反应可能会影响ADC对肿瘤细胞的靶向识别。

研发热情持续高涨，多样化靶点潜力巨大

ADC研发热情持续高涨，近年来ADC领域保持较高的研发热情，2022年全球新增ADC临床试验登记数量为206条，是2019 年97条的2倍，2010年18条的11倍；从临床试验分布来看，后期管线数量明显增加，预示着未来 将有更多新药陆续获批。目前全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2占比超过20%，获得第一三共、罗氏、辉瑞等海外 大型药企的青睐，赛道较为拥挤；其余像EGFR、TROP-2、Claudin18.2等热门靶点也有多家企 业进行布局。临床前的ADC靶点则布局较为分散，多样化靶点预示着未来巨大的发展潜力。

热门靶点分析——HER2开启新纪元，全球管线拥挤，HER2是治疗乳腺癌和胃/食管癌的重要靶点，目前约15-30%的乳腺癌和10-30%的胃/食管癌会发 生HER2基因扩增/过表达。针对HER2开发的ADC相较于小分子、单抗治疗后进展或治疗无效的 肿瘤仍有较好的疗效，具备较大的发展潜力。 • 根据沙利文预测，国内HER2 ADC市场规模呈现快速增长趋势，预计从2022年的6亿元增长至 2030年的84亿元，CAGR为39%。

HER2 ADC竞争格局较为激烈，全球在研管线数量超过30条，其中3款产品率先获批上市。2019 年12月，第一三共DS-8201横空出世，在乳腺癌Ⅲ期头对头试验中击败罗氏T-DM1 (ORR 79.7% vs 34.2%, mPFS 25.1 vs 7.2)，开启HER2靶向治疗新时代；荣昌RC48是国内获批首款自主研 发HER2 ADC，恒瑞A1811和新码ARX788已进入注册性临床阶段紧随其后。

热门靶点分析——TROP-2蓄势待发，核心玩家领跑，TROP-2在多种高发和难治性肿瘤中过表达，针对三阴乳腺癌具备较大的治疗潜力。根据 Globocan统计乳腺癌全球每年新发患者226万，我国每年新发患者41万，其中三阴乳腺癌在乳腺 癌患者中占比约10-20%，患者数量庞大且缺乏安全有效的靶向药物。 • 沙利文预测，国内TROP-2 ADC市场规模将快速增长，预计于2030年达到259亿元，CAGR103%。

TROP-2 ADC由研发进展较快的几家企业领跑，其中吉利德Trodelvy®针对三阴乳腺癌适应症已 获批上市，第一三共的DS-1062针对乳腺癌和非小细胞肺癌适应症已进入注册性临床阶段，科伦 博泰的SKB264针对三阴乳腺癌适应症即将申报NDA，海外注册性临床与默沙东合作展开。其余 企业在TROP-2 ADC领域的研发进展尚存一定差距。

热门靶点分析——Claudin18.2靶向性优异，国内早期布局，Claudin18.2作为细胞连接蛋白，在正常组织中少量表达并局限于胃黏膜的最内层；肿瘤发展过程 中细胞连接处被破坏，使得Claudin18.2暴露并成为特定靶点，因此具备较为优异的靶向特异性。 • Claudin18.2在胃癌的阳性率为42-86%，胰腺癌的阳性率为42-86%；目前管线布局均为国内企业 且处于早期阶段，其中康诺亚CMG901胃癌适应症Ⅰ期临床2.2mg/kg剂量组的ORR为42%， mPFS为4.8个月；科伦博泰SKB315以3500万美元预付款和9.01亿美元里程碑付款授权给默沙东。

产品管线迈入高峰，ADC药物未来可期

ADC市场规模巨大，授权交易热点频现

ADC药物市场规模巨大，全球ADC市场规模持续快速发展，根据弗若斯特沙利文数据，全球市场规模由2018年的20亿美元 增长至2022年的79亿美元，CAGR为40.4%；预计2030年市场规模将达647亿美元，CAGR为 30.0%；ADC在生物制剂市场中的占比也预计由2022年的2.2%增长至2030年的8.3%。 • 中国ADC市场规模增长势头强劲，自2020年1月首款ADC药物Kadcyla®获批上市后，中国市场规 模高速增长，预计2030年将达689亿元人民币，CAGR为79.4%。

由于ADC巨大的商业化潜力，全球重大收购及授权交易的金额和数量呈现快速增长趋势。2022年 全球共有63项ADC授权交易，总交易金额达274亿美元，较前一年同比增长238%，主要系2022 年新签署的多项大型交易及上市ADC产品的销售放量共同推高了全年的交易数量和交易金额。 • 近年来我国已成为ADC对外授权交易的主要授权国，2022至2023上半年，我国共有34项ADC授 权交易，超过美国同期的25项，成为ADC研发领域的领跑者。

辉瑞强强合并Seagen，艾伯维溢价收购ImmunoGen：2023年3月辉瑞以每股229美元的价格收 购Seagen，总价值为430亿美元，预计2030年将为辉瑞带来100亿美元的风险调整后收入；同年 11月，艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen，平均每股价格31美元，较前一日收盘价溢价94.6%， 预计于2024年中期完成交易。 • 科伦博泰与默沙东深度合作，BMS引进百利天恒双抗ADC：2022年科伦博泰与默沙东在ADC领 域达成多项合作，交易总里程碑款超过100亿美元，刷新了国内药企出海记录；2023年BMS以84 亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC，获得中国大陆以外的全球开发和商业化权益。

ADC数款产品获批上市，全球共有15款ADC药物获监管部门批准上市，其中7款药物在国内获批上市，3款药物纳入国家 2022乙类医保目录；Kadcyla®、Enhertu®、 Adcetris®等重磅产品年销售均突破10亿美元。

ADC销售总额快速增长，全球已上市ADC药物销售总额呈快速增长趋势，由2012年的1.4亿美元增长至2022年的77.0亿美 元，CAGR为50.0%。2023上半年销售总额实现49.7亿美元，接近2021全年度销售总额，按照目 前的增长趋势预估，2023年ADC药物销售总额有望突破“百亿美元大关”，将成为ADC领域重要 的里程碑事件。销售总额的快速增长主要得益于海外大单品的快速放量，2023上半年销售额中， 罗氏的Kadcyla®依旧独占鳌头，第一三共的Enhertu®紧随其后上升至第二位， Seagen/武田的 Adcetris®下滑至第三位。

Enhertu异军突起，剑指宝座改写格局，Enhertu®自2019年底上市以来，凭借其优异的疗效数据和新获批的适应症，销售增长突飞猛进。 2023上半年Enhertu®销售额达到11.65亿美元，与目前第一位的Kadcyla®仅相差0.3亿美元；根据 近两年的放量速度预测（2021年同比增长55%，2022年同比增长118%）， 2023年底Enhertu®全 球销售额将突破20亿美元，打破原有格局并超越Kadcyla®夺得桂冠；同时随着市场渗透率不断提 升，预计2026年Enhertu®全球销售额将达到62亿美元。

Kadcyla/Adcetris稳步增长，全球销售即将达峰，Kadcyla®和Adcetris®分别作为罗氏首款商业化ADC和全球首款治疗血液瘤的ADC，2023上半年 销售额分别实现11.95亿美元及8.21亿美元，两款产品自上市以来维持稳步增长态势，销售额在 ADC领域长期位列前茅。近年来由于Enhertu®的问世， Kadcyla®和Adcetris®的增速明显放缓， 未来面对技术迭代压力和生物类似药的竞争，销售增速预计进一步放缓，预计2026年Kadcyla® 和Adcetris®的全球销售额将分别达到23亿美元和18亿美元。

Padcev表现亮眼，续写DS-8201传奇，Seagen的Nectin-4 ADC Padcev®近期表现亮眼，2023上半年销售额实现4.66亿美元； Padcev® 是目前全球唯一上市的Nectin-4 ADC，其与K药联合治疗不适合顺铂的一线转移性尿路上皮癌的 获批将Padcev®治疗提升至前线，进一步拓展尿路上皮癌市场。随着Padcev®的前线治疗获批和 新适应症拓展，2026年全球销售额有望达到35亿美元，成为继DS-8201后第二款重磅ADC产品。

定点偶联+毒素升级，推动ADC药物迈入第三代，第一代ADC处于药物探索阶段，由于免疫原性高，代谢不稳定且系统毒性大，导致治疗窗口较窄。 • 第二代ADC采用人源化抗体降低免疫原性，同时优化连接体增加药物稳定性，治疗指数有所提高；但随 机偶联仍导致均一性较差，存在优化空间。 • 第三代ADC升级为定点偶联技术，得到DAR值均一稳定的药物；有效载荷也实现了扩展优化，可发挥 旁观者效应增强药效，未来拥有广阔的发展前景。

药物设计优化之“XDC万物偶联”，ADC药物技术平台可在原有药物设计基础上进行拓展，比如将单抗替换为双抗、多肽、融合蛋白， 或有效载荷替换为放射性核素、免疫调节剂等；目前关注度较高的是多肽-药物偶联物和抗体-放 射性核素偶联物两种新形式的XDC： a. 多肽-药物偶联物（PDC）：多肽将药物抗体部分的分子量由150kDa缩小至0.3-5kDa，极大提高 药物分子的组织穿透力，使PDC有效渗透至毛细血管和肿瘤基质等深层肿瘤组织，进一步增强对 肿瘤的杀伤能力；相较于同类抗体，多肽的合成纯化技术可行性更高，使PDC的生产成本下降。 目前全球共有两款PDC获批上市，其中诺华的多肽-放射性同位素偶联物Lutathera®于2018年获 FDA批准用于消化系统神经内分泌瘤，2022年该药物实现4.71亿美元的全球销售额。

b. 抗体-放射性核素偶联物（RDC/ARC）：RDC利用放射性核素替代传统的细胞毒素，在靶向特定 细胞后发出治疗性辐射，达到杀伤肿瘤的目的；放射性核素通常采用碘-131或镥-177等β粒子， 作用于靶细胞的同时可辐射至周围抗原低表达或不表达的肿瘤细胞，发挥旁观者效应提高药物疗 效。目前全球共有两款上市的RDC产品，除前文所述的Lutathera®之外，同属诺华的Pluvicto® 于2022年3月获FDA批准用于去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），该药物2023年前三季度的全球 销售额已达7.07亿美元。

临床应用探索之“IO+ADC联合用药”，免疫治疗联合化疗目前在多瘤种的一线治疗中获得指南强烈推荐，利用ADC替代传统化疗进一步 提高联合用药的靶向性和疗效，成为未来ADC领域重要的研究方向。2023年10月的ESMO大会上， Padcev®联合K药治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅲ期临床达到双重主要终点，mOS和 mPFS分别为31.5m和12.5m，较吉西他滨联合顺铂/卡铂化疗组16.1m的mOS和6.3m的mPFS显著 延长；该结果将支持Padcev®联合K药作为la/mUC的一线标准疗法。另外三阴乳腺癌、NSCLC、 胃癌及宫颈癌等适应症的一线治疗也有望探索“IO+ADC”疗法，开启未来肿瘤治疗新范式。

临床应用探索之“非肿瘤蓝海”，全球已上市的15款ADC均为抗肿瘤药物，在研管线中96%聚焦肿瘤领域，其他如自身免疫疾病、 抗感染、眼科疾病等非肿瘤适应症仍有待拓展，是ADC药物的“蓝海”市场。 • ABBV-3373是Abbvie开发的一款针对自身免疫病的ADC，其将阿达木单抗与糖皮质激素受体调节 剂（GRM）偶联，将GRM靶向表达TNF的活化免疫细胞处，调节TNF介导的炎症反应。ABBV3373的Ⅱ期临床研究显示：类风湿性关节炎患者在接受12周的ABBV-3373治疗后，DSA28-CRP 较基线的改善值为-2.51，优于阿达木单抗的历史参考值-2.13，具备较大治疗潜力，预示着未来 将有更多ADC管线进入非肿瘤领域。

全球积极开发布局ADC，国内药企紧随行业热潮

海外Biotech率先突围

Seagen：“强强联合”深耕ADC赛道，Seagen是一家成立于1997年的美国生物技术公司，专注于ADC药物研发，目前共有3款ADC获批 上市，包括针对血液瘤CD30的Adcetris®，针对尿路上皮癌Nectin-4的Padcev®及针对宫颈癌TF 的Tivdak®，三款产品2022年全年营收13.5亿美元，较去年同期增长28.6%。 • 2023年3月辉瑞以430亿美元对价收购Seagen，较市值溢价33%；辉瑞与Seagen均为各自领域的 排头兵，强强联合后更加具备在ADC赛道长期深耕的实力。

第一三共是全球公认的ADC行业龙头，其基于Dxd ADC技术开发的Enhertu®（DS-8201）在行 业内拥有举重轻足的地位，DS-8201在药物设计上具有两大改进： a. 新型GGFG四肽连接体：其构成的ADC与总抗体的血浆浓度药代动力学曲线差异极小，证明该连 接体具备较高的循环稳定性，可降低全身毒性的风险。 b. 新型喜树碱类衍生物Dxd：该细胞毒素对TOP1的抑制效力是伊利替康的活性形式SN-38的10倍， Dxd的高效力确保其作为ADC有效载荷的强效性；同时Dxd具有细胞膜通透性，可渗透至细胞外 发挥旁观者效应，提升肿瘤杀伤能力。

2019年12月基于Ⅱ期临床试验DESTINYBreast01的积极结果，DS-8201的HER2+ mBC适应症获FDA批准上市；2021年ESMO 大会首次披露DS-8201与T-DM1的头对头试 验DESTINY-Breast03的临床数据，证实与 T-DM1相比，DS-8201在HER2+ mBC患者 中具有极高的临床价值并在统计学上显著改 善了PFS，该数据支持DS-8201成为HER2+ mBC的二线标准治疗。 • DS-8201横空出世后，第一三共正探索将靶 点的治疗范围由HER2阳性拓展至HER2低表 达，同时将适应症从乳腺癌拓展至胃癌、非 小细胞肺癌、结直肠癌等高发癌种，在ADC 领域拥有划时代意义。

ImmunoGen：全球首创FRα ADC，ImmunoGen是全球知名的ADC Biotech，基于DM1/DM4技术平台与多家跨国药企展开合作。 2022年11月FDA加速批准其FRα ADC Elahere®上市，主要适用于FRα阳性、铂类耐药的上皮性 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。Elahere®预计2023年全球销售额将实现5亿美元。 • 2020年10月，华东医药全资子公司中美华东以4000万美元首付款，2.65亿美元里程碑付款获得 Elahere®大中华区独家临床开发和商业化权益；2023年10月其在国内的BLA申请获NMPA受理。 2023年11月，艾伯维以101亿美元现金收购ImmunoGen，较市值溢价94.6%，借助艾伯维的资 源优势，ImmunoGen将进一步挖掘Elahere®的商业潜力，同时继续推进ADC领域的管线创新。

ADC Therapeutics：基于PBD技术专注ADC研发，ADC Therapeutics 专注于ADC药物研发，2012年与阿斯利康全资子公司Spirogen达成合作，获 得PBD二聚体技术的使用权，公司借助该技术开发了丰富的ADC管线。2021年4月基于Ⅱ期 LOTIS-2 临床研究，CD19 ADC Zynlonta®获得FDA加速批准上市，成为全球首款也是目前唯一 一款采用PBD作为有效载荷的ADC，主要用于三线治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，同 时该产品也已启动临床试验向一/二线治疗推进，并进一步探索与其他疗法联用的潜力。

吉利德/Immunomedics：重磅产品释放增长潜力，吉利德2020年9月以210亿美元对价收购Immunomedics，获得全球首款及目前唯一上市的TROP2 ADC Trodelvy®，进军三阴乳腺癌及尿路上皮癌的治疗领域；Ⅲ期ASCENT临床研究显示该药 治疗的TNBC患者mPFS可延长至传统化疗的3倍，mOS可延长至传统化疗的2倍。随着欧美市场 患者的用药比例增加，2022年Trodelvy®销售收入实现6.8亿美元，同比增长78.9%；2023年2月 FDA批准其用于不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌新适应症，使得该药有望延续爆 发式增长趋势，成为吉利德在抗肿瘤领域布局的重磅产品。

罗氏/基因泰克：“双子星”布局稳固行业地位，罗氏目前拥有两款ADC的上市产品，第一款药物Kadcyla®是子公司基因泰克利用ImmunoGen技 术平台开发的HER2 ADC，2013年2月获得FDA批准适用于HER2+ mBC，成为全球首款上市的 HER2 ADC和第二款上市的ADC，2020年2月在中国获批上市。由于采用不可裂解连接体，其被 肿瘤细胞内吞后水解为赖氨酸-MCC-DM1复合物，生理PH下携带电荷，因此难以透膜发挥旁观者 效应，仅能靶向杀伤抗原阳性的肿瘤细胞，治疗效力较为有限。 • 第二款药物Polivy®是子公司基因泰克基于Seagen技术平台开发的CD79β ADC，2019年7月获 FDA批准联用苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗r/r DLBCL，是全球首创治疗DLBCL的ADC。

国内药企快速跟进

辉瑞/惠氏：二度上市重获新生，惠氏的Mylotarg®主要用于治疗急性髓性白血病，2000年凭借26%的ORR成为全球首款获批上 市的ADC，2009年辉瑞以680亿美元收购惠氏获得Mylotarg®。由于其采用的腙键连接体不稳定， 易导致有效载荷加利车霉素过早释放产生脱靶毒性，2010年因脱靶带来的致命性肝损使辉瑞主动 宣布产品退市，2017年下调推荐剂量后（9mg/m2->3mg/m2），重新获得FDA批准上市。 • 辉瑞的第二款ADC Besponsa®用于治疗急性淋巴细胞白血病，2017年8月获得FDA批准上市， 2021年12月获得NMPA批准，成为我国第四款上市的ADC药物。

迈威生物：研发进展领先，临床数据优异，迈威生物的9MW2821是目前国内进展最快，全球进展第二的Nectin-4 ADC ，仅次于2019年底上 市的Padcev®。9MW2821基于公司自主研发的新一代IDDC™技术平台开发，采用二硫键重桥定 点偶联技术，DAR值为4的主成分占比高达97.3%，相较于Padcev®DAR值在0-8间波动的随机偶 联产物更均一；同时9MW2821将VC二肽连接体的mc接头优化，使得抗体与连接体的连接更稳定， 整体药物分子具备更高的循环稳定性和抗肿瘤活性。

除研发进展领先之外，迈威Nectin-4 ADC的临床数据也表现优异；在既往接受过铂类化疗和免疫 抑制剂治疗的尿路上皮癌患者中，2023年4月公布的12例受试者ORR=50.0%，ESMO报告中公布 的18例受试者ORR=55.6%，10月份公布的37例受试者ORR=62.5%，相较于同靶点同适应症的 海外上市竞品， 9MW2821的疗效数据显著优于Padcev®的ORR=40.6% ；同时其在乳腺癌、宫 颈癌等其他癌种中也观察到客观缓解，目前正在进行多适应症拓展研究，未来具备较大治疗潜力。

科伦博泰：管线拔得头筹，获国际巨头青睐，科伦博泰拥有全球为数不多的ADC一体化研发平台OptiDC，基于该平台开发的TROP-2 ADC SKB264三阴乳腺癌适应症已进入Ⅲ期注册临床阶段。SKB264与目前唯一上市的TROP-2 ADC Trodelvy®的在药物设计层面相似度较高，两者均采用TOP1抑制剂喜树碱类衍生物作为有效载荷， 其中SKB264在贝洛替康的结构基础上改造得到T-030，其药效性与Trodelvy®的SN-38类似，但亲 水性更强，可提高循环内稳定性；同时SKB264采用与Trodelvy®高度相似的酸敏感碳酸酯键连接 体，并利用半胱氨酸偶联技术得到DAR值为7.4的ADC。

SKB264作为Trodelvy®同TROP-2靶点、同三阴乳腺癌适应症的ADC产品，除了在药物结构设计 上高度类似，其披露的临床疗效数据也较为接近；SKB264的ORR=42%，mPFS=5.7m，相较于 Trodelvy®的ORR=31%，mPFS=5.6m，客观缓解率与无进展生存期达到一致性甚至更加优效。 同时在副作用方面，SKB264的TRAE发生率为59%，略低于Trodelvy®的64%，且目前未出现过 因药物导致死亡及间质性肺病（ILD）等安全性相关报道，SKB264在疗效非劣于Trodelvy®的同 时具备更高的安全性。

恒瑞医药：延续Fast-follow战略，维持竞争优势，恒瑞医药目前拥有8款ADC进入临床试验阶段，其中进展最快的HER2 ADC SHR-A1811在2022年 2月获CDE突破性疗法认定；该产品系恒瑞借助其医药龙头的技术与资金实力，采取fast-follow战 略开发的DS-8201 me-too类药物。从分子结构角度来看，SHR-A1811与DS-8201具有高度一致的 连接体和有效载荷，差异化设计仅在于SHR-A1811在其载荷喜树碱类衍生物Dxd的酰胺α位引入 一个环丙基，该微小改动并不对原型药物的疗效产生影响。

从当前披露的临床数据来看，SHR-A1811的Ⅰ期临床试验针对HER2阳性BC、HER2低表达BC、 HER2突变NSCLC三项适应症的ORR分别为81.5%、55.8%和40%，相较于DS-8201的79.7%、 52.3%和55%，SHR-A1811除了对NSCLC的疗效稍逊色以外，在HER2阳性/低表达BC领域均显 现出一致性甚至优于DS-8201的临床疗效。同时恒瑞为减轻间质性肺病（ILD）的副作用，将 SHR-A1811的DAR值由DS-8201的8.0优化为5.5，使得ILD的发生率由10%以上降至3.2%，提高 了ADC产品的安全性。

百利天恒：首创双靶点，升级连接体，百利天恒的BL-B01D1是全球首款EGFR/HER3双抗ADC，可同时靶向肿瘤的EGFR和HER3双靶 点；EGFR是NSCLC常见的突变靶点，在亚裔人群中发生率高达40-60%，目前一线标准疗法 EGFR-TKI面临三代耐药的问题，而BL-B01D1的双靶点机制为打破此类耐药瓶颈提供了新思路。 除了双抗部分，BL-B01D1还采用了自主研发的TOP1抑制剂ED04作为有效载荷，同时将VC二肽 连接体的mc接头升级为ac接头，偶联形成的ADC具备更佳的亲水性且不易聚集，安全性更高。 • 2023年ASCO会议上，百利天恒公布了BL-B01D1的Ⅰ期临床研究结果：针对NSCLC适应症，在 入组的38例EGFR突变型和49例EGFR野生型受试者中，ORR分别达到63.2%和44.9%，对比同 适应症第一三共的HER3 ADC U3-1402的ORR为40.2%，BL-B01D1具备一定疗效优势。

荣昌生物：立足源头创新，迈向国际市场，荣昌生物是国产ADC领军企业，其技术平台覆盖ADC药物研发及商业化生产全过程。爱地希® （RC48）是我国首款自主研发的ADC药物，主要用于HER2阳性胃癌三线治疗及HER2阳性尿路 上皮癌二线治疗，其中UC单药治疗ORR=50.5%，联合PD-1治疗ORR=76.7%，临床疗效显著， 目前商业化销售持续放量中。 • RC48的国际化布局也在顺利开展，2021年8月荣昌以2亿美元首付款+24亿美元里程碑付款将 RC48的海外权益授予Seagen，近26亿美元的交易额展示出RC48巨大的商业化潜力。2023年3月 合作伙伴Seagen被辉瑞收购，在辉瑞的助力下RC48的海外临床进展有望加速推进。

乐普生物：打造特色平台，推进核心管线，乐普生物2018年收购美雅珂，获得其技术平台并开发了5款ADC药物。其中EGFR ADC MRG003 治疗鼻咽癌及头颈鳞癌Ⅱ期临床试验的ORR分别达到55.2%和40.0%，同适应症百利天恒的 EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1的ORR分别为45.8%和7.7%，MRG003的临床数据较于同类产 品具备疗效优势，该产品的鼻咽癌适应症于2022年9月获得FDA孤儿药认定及CDE突破性疗法认 定，并于2023年12月获得FDA授予快速通道资格，目前已进入Ⅲ期注册性临床阶段。

 

编辑：520中国