01 失眠化药市场具有巨大成长空间

失眠分为短期和慢性失眠

失眠定义：失眠是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境依然对睡眠时间和(或)质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体验。主要症状表现为入 睡困难(入睡潜伏期超过30min)、睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2 次)早睡、睡眠质量下降和总睡眠时间减少(通常少于 6.5 h)，同时伴有日间功能障碍。  失眠根据病程分类：根据ICSD-3，可分为短期失眠(病程<3 个月) 、慢性失眠(病程≥3 个月）。有些患者失眠症状反复出现，应按照每次出现失眠持续的时 间来判定是否属于慢性失眠。  睡眠质量主要影响因素：可由于生活习惯、环境因素、生理因素和心理因素引起。

我国失眠患者超3亿，运动有助于改善失眠

我国失眠人数超3亿人，且上升趋势明显：根据WHO调查统计显示，全球睡眠障碍率大约为27%，而中国睡眠协会在2016年公布的睡眠调查结果显示, 中国 成年人的失眠率高达38.2%，预计有超过3亿的人有睡眠障碍。  规律运动或降低失眠概率：《2021运动与睡眠白皮书》显示运动人群失眠困扰显著低于不规律运动人群，并且每天运动，坚持半小时以上，睡眠质量更好， 运动人群失眠困扰比例仅为9%。

失眠具有持续性，年龄、精神障碍容易诱发失眠

失眠患者病程持续较为普遍，成年人失眠进展率更高：据中国失眠症诊断和治疗指南，在1～10年 的随访研究中，成人失眠持续率为30%～60%，提示失眠的病程具有持续性特征。另一方面，失眠 具有一定(自然)缓解性，病程呈现波动性。失眠的持续率具有年龄差异，儿童和青少年期失眠持续 率约为15.0%，而中年女性和男性则分别高达42.7%和28.2%。  失眠危险因素众多：（1）年龄：高龄人群更易失眠；（2）性别：女性患病风险是男性1.4倍；（3） 既往史：曾经失眠发作人群再患病率是普通人群5.4倍；（4）遗传因素；（5）应激及生活事件； （6）个性特征；（7）对环境的失眠反应性；（8）精神障碍：70%-80%的精神障碍患者均报告 出现失眠症状，50%失眠患者同时患有1种或1种以上精神障碍；（9）躯体疾病：慢性内科疾病患 者常报告有失眠症状。  失眠症的临床评估主要包括临床大体评估、主观测评和客观测评。

失眠病理机制：过度觉醒假说和3P假说

过度觉醒假说：该假说认为失眠是一种过度觉醒。这种过度觉醒横跨24h的日周期。失眠患者在睡眠和清醒时表现出更快的脑电频率、日间多次小睡潜伏期延 长、24h代谢率增加、自主神经功能活性增加、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃及炎症因子释放增加等。  3P假说：该假说认为失眠的发生和维持是由3P因素（Predisposing(易感因素)、Precipitating(促发因素)和Perpetuating(维持因素)）累积超过了发病阈值所 致。一般来说，易感因素包括年龄、性别、遗传及性格特征等，可使个体对失眠易感。促发因素包括生活事件及应激等，可引起失眠症状的急性发生。维持因 素是指使失眠得以持续的行为和信念，包括应对短期失眠所导致的不良睡眠行为(如延长在床时间)及由短期失眠所导致的焦虑和抑郁症状等，尤其是对失眠本 身的焦虑和恐惧。目前，广泛应用的认知行为治疗(CBTI)就是建立在3P假说的基础之上。

药物治疗适用短期失眠，慢性失眠首选CBT-I

失眠的干预方式：主要包括心理治疗、药物治疗、物理治疗和中医治疗。心理治疗主要包括 睡眠卫生教育和针对失眠的认知行为治疗（CBT-I）。  CBT-I治疗无不良反应，药物治疗短期疗效显著：（1）CBT-I 能够有效纠正失眠患者错误的 睡眠认知与不恰当的行为因素,有利于消除心理生理性高觉醒,增强入睡驱动力，重建正确的 睡眠觉醒认知模式。持续改善失眠患者的临床症状,且没有不良反应。（2）药物治疗失眠的 短期疗效已经被临床试验所证实，但是长期应用仍需承担药物不良反应、成瘾性等潜在风险。 （3）物理治疗如光照疗法、经颅磁刺激、生物反馈治疗、经颅微电流刺激疗法等，以及饮 食疗法、芳香疗法、按摩、顺势疗法等,均缺乏令人信服的大样本对照研究，只能作为可选择 的补充治疗方式。（4）中医治疗失眠的历史悠久,但囿于特殊的个体化医学模式,难以用现代 循证医学模式进行评估。 

不同类型失眠干预措施有一定差异：(1)短期失眠：短期失眠患者首选自我调适，但是由于 睡眠认知错误或者应对的行为方式不当,可能导致短期失眠转化成慢性失眠。短期失眠患者在 无法完成CBT-I时应早期应用药物治疗。药物治疗能发挥良好的催眠效能,快速消除失眠症状, 避免病程迁延。（2）慢性失眠：慢性失眠患者在建立良好睡眠卫生习惯的基础上，应当首 选 CBT-I。药物治疗慢性失眠缺乏符合标准的长程临床对照研究。已经接受药物治疗的慢性 失眠患者，除无法依从者之外，应当同时给予心理治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠 药物的失眠患者亦是如此。

指南推荐失眠患者首选非苯二氮卓类药物

失眠药物治疗目标——在心理治疗的基础上，酌情给予催眠药物。（1）治疗原则：个 体化（小剂量开始）、按需（睡前服）、间断（每周服药3-5天）、足量。（2）疗程： 短于4周的药物干预可持续进行；超过4周需每月评估，必要时更改治疗方案。（3）换 药原则：推荐治疗剂量无效、对药物产生耐受性或发生严重不良反应时，逐渐减少原有 药物剂量，同时开始给予另一种药物，并逐渐加量，在2周左右完成换药过程。（4）减 量、停药原则：当症状好转，或当病因去除后，逐步减量、停药以减少失眠反弹。  失眠患者的药物治疗策略为序贯方案：（1）首选non-BZDs，如唑吡坦、右佐匹克隆； （2）首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的BZRAs、褪黑素受体激动剂、 食欲素受体拮抗剂；（3）添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药物（如多塞评、曲唑酮 等），尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者。（4）长期应用BZRAs慢性失眠患 者至少每4周进行1次临床评估。

非苯二氮卓类药物和抗抑郁药物占比持续提升

非苯二氮卓类药物和抗抑郁药物使用频率明显提升：2015-2019年期间苯二氮卓类药物在门诊治疗中处方使用频率始终处于最高位置（50%左右），但有 明显下降趋势，非苯二氮卓类药物（27.73%升至35.88%）和抗抑郁药物（10.44%升至11.19%）使用比率持续提升。  失眠单药治疗仍占据主导位置：13.97%的失眠门诊患者服用了两种或两种以上的失眠药物，其中两种、三种和四种或更多的药物比例分别为11.95%、 1.77%和0.24%。近一半的药物联合使用具有相似的药理学机制，这可能会增加不良反应的风险，包括BZD与nBZRAs联合使用。

失眠药物不同阶段用药有一定区别

睡眠分为早段睡眠、中段睡眠和末段睡眠，其中早段睡眠问题是指入睡困难；中段睡眠问题是指睡眠维持困难，具体表现为易醒、多梦，睡眠效率低、质量 差；末段睡眠问题是指醒得早，醒来之后难以再次入睡。  （1）入睡困难：选用半衰期比较短的药物，比如唑吡坦、劳拉西泮、咪达唑仑、佐匹克隆等药物。（2）睡眠维持困难：选用半衰期相对长一些的药物， 比如氯硝西泮、艾司唑仑、地西泮、佐匹克隆、扎来普龙等药物。（3）早醒：建议选用中长半衰期的药物，比如艾司唑仑、氯硝西泮、佐匹克隆、S-佐匹 克隆（右佐匹克隆）等药物。

失眠行业驱动因素：老龄化+精神疾病高发+疾病认知程度提升

我国人口结构持续老龄化：根据《中国失眠症诊断和治疗指南》，老年患病率明显更高，慢性失眠症的现患率从儿童的4.0%、青年人的9.3%，增加到老年 人的38.2%。  抑郁焦虑合并失眠概率极高：70%～80%的精神障碍患者均报告有失眠症状，而50%的失眠患者同时患有1种或1种以上精神障碍。随着我国抑郁焦虑发病 率持续上升，抑郁焦虑患者将持续增加，失眠相关人群也将上升。  精神科就诊人数不断上升：近几年随着睡眠健康意识增强，总体上人们对于失眠疾病认知程度逐步加深，精神科就诊人数也持续上升。

失眠化药市场约50亿，新品正快速增长

2022年我国失眠化药市场规模42亿元，同比增长18.9%，其中苯二氮卓类药物销售额占比最高，销售额为14.8亿元，此外失眠新药种阿戈美拉汀（施维雅 和豪森制药）增速最快，2022年销售额达到6.4亿元，同比增长29.6%。

失眠化药销售额曾高达20亿欧元，因专利到期后萎缩

1、唑吡坦于1992年上市后，爬坡14年后销量在2006年达到顶峰约20.3亿欧元，此后因专利悬崖，销售额持续萎缩。  2、右佐匹克隆最先由Sepracor公司在2005年4月实现商业化，上市后该产品在前几年实现了快速增长，后因为2009年Sepracor被住友制药收购，以及 2014年产品专利悬崖，产品销售额逐渐萎缩。

“价格偏低+无新品推广+管制”导致失眠化药市场较小

（1）失眠药物多为经典品种，整体单价和治疗费用偏低：大部分失眠治疗药物日均治疗费用不超过3元，单疗程费用不足50元，整体价格降低。  （2）失眠药品缺少推广投入：失眠药原研厂商多为跨国药企，如唑吡坦（赛诺菲），右佐匹克隆（塞普拉柯/住友制药），佐匹克隆（赛诺菲）等，这些跨 国企业在推广策略上有其他重点推广产品；对于仿制药企而言，由于大部分产品集采降价相关推广费用也进一步压缩。  （3）失眠药多为精神药品，管制较严格：除右佐匹克隆参与第三批集采外，大部分失眠药品为管制类精麻药品，如精神一类药品：三唑仑；精二类药品： 扎来普隆，苏沃雷生、阿普唑仑、艾司唑仑、奥沙唑仑等。

保健品褪黑素疗效和应用有一定局限性

褪黑素治疗失眠机理：褪黑素是由脑松果体分泌的激素之一，它能抑制下丘脑-垂体-靶线轴活动，降低血中皮质醇的浓度，调节人的自然睡眠而克服睡眠障 碍，提高睡眠质量。人体内褪黑素分泌具有昼低夜高的规律，一般在凌晨两点左右达到峰值，随着人的衰老，褪黑素会分泌不足，从而导致睡眠紊乱以及一 系列功能失调。因此，从体外补充褪黑素，可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态，调整和恢复昼夜节律，起到加深睡眠，提高睡眠质量，改善身体的机能 状态和延缓衰老的作用。 

褪黑素是辅助保健品，不能代替治疗：随机试验显示，短期服用褪黑素，可以改善失眠患者的入睡，但效果有限；长期服用的有效性及安全性也有待验证， 不建议首选。根据上海卫健委资料，褪黑素具有（1）半衰期较短：药效仅维持1小时左右；（2）不容易通过血脑屏障发挥作用；（3）容易导致激素紊乱。  褪黑素适用人群有限：根据约翰霍普金斯大学研究，除目前法规标注的不适宜人群外，患有癫痫症或抑郁症也不能使用褪黑素，另外糖尿病或高血压患者也 需要慎重，因为褪黑素补充剂还可能提高服用某些降压药物人群的血糖水平和血压水平。褪黑素目前比较推荐的人群是“老年人”和“昼夜节律紊乱”的人 群（倒班工作人群）。

失眠化药成长逻辑：治疗需求+替代+新品上市+管制放开

1、保健品应用有局限性，不能代替治疗：随着大众对于精神类疾病认知增加，以及保健品天然的劣势（应用场景限制，以及副作用限制），整体上化药治 疗有望加速对于一些保健品的替代。  2、预计2年内，至少有三款失眠新药获批上市：包括京新药业的地达西尼、先声药业的达利多雷生、扬子江的YZJ1139以及卫材的莱博雷生等。随着疗效 更佳优异的新品上市，整体失眠药市场的推广投入，医患了解程度均有望增加，叠加化药新药更高的价格，整体市场规模有望高速增长。  3、部分成瘾性较低的失眠化药管制级别限制有可能变更：由于目前大部分失眠药物属于管制一类/二类精神药品，药品推广受到一定程度影响，如果能够证 明失眠化药产品的成瘾性不足以达到精麻类药品分类标准，有望剔除管制目录，扩大适用人群，更加有利于相关产品的长期放量。

02 失眠新药研发热情高涨，新品 有望陆续获批

失眠领域十余年无新药上市，新品呼之欲出

中国失眠药自从2007年右佐匹克隆上市后，新药出现了长时间空白，直至今年地达西尼获批上市，国内市场其他数款失眠药新品有望在未来1-2年内陆续上 市，失眠新药市场有望就此焕发第二成长曲线。  目前在研失眠创新药中以食欲素受体（OX1R和OX2R）靶点为主。

食欲素受体拮抗剂或可治疗精神疾病

食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经 系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、 血压等方面有广泛作用。近年来，已有研究发现食欲素受体拮抗 剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用。食欲 素和降钙素分别由Sakurai和de Lecea在1998年同时发现，之后 被证明是相同的神经肽 。 食 欲 素 有 两 种 类 型 ： 食 欲 素 A （hypocretin-1）和食欲素B（hypocretin-2）。两者都是由相 同的前体肽，即前原毒素产生的。食欲素肽是G蛋白偶联的orexin 1型受体（OX1Rs）和OX2Rs的配体。食欲素A可同时激活OX1R 和OX2R，而食欲素-B则优先激活OX2R。  食欲素受体拮抗剂在治疗失眠、抑郁、焦虑、药物滥用等方面均 有明显效果：食欲素拮抗剂主要包括OX1R拮抗剂（SORA1s）， 选 择 性 OX2R 拮 抗 剂 （ SORA2s ） 和 双 重 OX1/2R 拮 抗 剂 （DORAs）。SORA2和DORA在治疗睡眠障碍方面具有更明显的 功效，而SORA1可能会用于治疗焦虑症和药物成瘾。

海外失眠新药市场表现优异

三款DORA新药作用机制类似：双重食欲素受体拮抗剂，可阻断唤醒神经肽食欲素A和食欲素B与其受体的结合来抑制觉醒驱动，抑制失眠症患者中过度活 跃的觉醒通路，进而发挥助眠作用。（1）默克苏沃雷生于2014年获得FDA批准，仅有美国日本销售。（2）卫材莱博雷生于2019年12月获批FDA，目前在 日本、加拿大和澳大利亚等国家销售。（3）瑞士IDORSIA公司的利达雷生于2022年1月获得FDA批准，目前已在美国、德国、意大利和瑞士销售。三款药 物已被美国缉毒局列入附表IV，表明其滥用风险较低。Lancet文献：Franco De Crescenzo, et al.《Comparative effects of pharmacological interventions for the acute andlong-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis》表明， 综合考虑疗效、可接受性、耐受性和安全性，莱博雷生和右佐匹克隆整体表现最佳。  根据瀛寰国际医药资料，三种药物特别适用于对唑吡坦和右佐匹克隆等其他药物反应不佳的成年人。

地达西尼：不易产生耐受性和成瘾性

EVT201作用机制新颖，填补临床需求空白。EVT201属于新型GABAa受体部分正向别构调节剂，通过与α1-亚型结合导致GABAa受体的变构调节而中度激 活该受体并导致下游信号转导，从而抑制中枢神经系统，发生睡眠作用。与GABAa受体的完全激活剂相比，EVT201胶囊对GABAa受体产生了较低的最大 激活效价强度，这种作用机制使EVT201既能对GABAa 受体产生激活作用，而对神经系统发生迅速抑制，又能避免对GABAa 受体过度激活而产生深度抑制 引发神经副作用。因此EVT201能快速诱导入睡并维持整夜睡眠，不影响睡眠结构从而产生接近正常的睡眠质量、有正常状态的苏醒、基本无宿醉效应、不 引起认知和运动障碍、不易产生耐受性和成瘾性、老年人易耐受等优点，能填补镇静催眠药尚未满足的医疗需求空白，有着广阔的市场前景。EVT201最早 由罗氏公司开发，后罗氏给予Evotec公司其全球范围内的独占权。Evotec公司将其开发用于治疗失眠症，并在国外完成了多中心的I、II期临床。2010年10 月，京新药业与Evotec公司签署合作协议。

地达西尼：有效性和安全性数据良好

JX202001-EVT201-III研究是一项针对失眠障碍患者评估EVT201胶囊与安慰剂在疗效和安全性方面的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究的主要终点 是通过双盲治疗期第13/14晚进行多导睡眠图（PSG）监测，评估平均总睡眠时间（TST），次要终点包括PSG监测的平均持续睡眠潜伏期、平均睡眠效率、 平均睡眠觉醒时间、平均睡眠觉醒次数，以及安全性指标如撤药反跳评价、日间嗜睡评估、认知功能评估和疲劳程度评价等。研究共有546例受试者入组， 随机分为试验组和对照组，分配比例为2:1。  EVT201 1.5 mg 和 2.5 mg 分别增加总睡眠时间（TST） 33.1 和 45 分钟， 分别减少入睡后的觉醒（WASO） 16.7 和 25.7 分钟， 分别减少持续睡眠的 潜伏期（LPS） 17 和 20.7 分钟， 并分别减少觉醒次数 1.2 和 2.6 次，研究结果均显著有效。两种剂量均改善了睡眠质量，早晨自测嗜睡与安慰剂没有差 异，耐受性良好，没有报告严重或意外的不良事件。

 

编辑：520中国