2024年胰岛素行业研究报告：基础胰岛素周制剂时代拉开序幕

一、基础胰岛素的基本概念

（一）基础胰岛素为胰岛素治疗的基石性药物

胰岛素是胰岛 β 细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖等的刺激合成并分泌 的蛋白质激素，人胰岛素（Insulin Human）共有两条肽链，其中 A 链有 11 种 21 个氨基 酸，B 链有 15 种 30 个氨基酸。 健康人通常全天血糖保持在一个相对狭窄的稳态范围内，生理性胰岛素通过两种分泌模 式共同调节以维持葡萄糖稳态： 胰岛β细胞呈低频脉冲式持续微量分泌胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的 50%， 以调节吸收后状态下（例如餐间、夜间及空腹时）的肝脏葡萄糖生成和脂肪分解， 即基础胰岛素分泌。 进餐后胰岛素分泌呈高频脉冲式显著增加，通过刺激外周葡萄糖摄取和抑制肝脏葡 萄糖生成来控制餐后血糖升高，即餐时胰岛素分泌。 糖尿病患者胰岛 β 细胞受损，往往需要通过注射外源性胰岛素模拟正常人体的胰岛素分 泌来维持血糖稳定水平，基于人体生理性胰岛素的两种分泌模式可将胰岛素产品划分为 基础胰岛素制剂、餐时胰岛素制剂以及其预混剂型。

胰岛素自 1921 年发现以来，实际临床应用已超 100 年，其发展经历了动物胰岛素、重 组人胰岛素、胰岛素类似物三个阶段。根据作用特点，产品种类包括短效/速效胰岛素、 中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素。其中，长效/超长效和中效胰 岛素（或类似物）作为基础胰岛素使用，短效/速效胰岛素作为餐时胰岛素使用。

基础胰岛素是胰岛素治疗的基石性药物。胰岛素是糖尿病治疗的最终用药，用药地位不 可替代，而基础胰岛素又是胰岛素治疗的基石： 第一，胰岛素治疗起始方案常选用基础胰岛素进行治疗。中华医学会糖尿病学分会《中 国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中指明基础胰岛素是常用起始胰岛素治疗方案之 一。2022 美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准 也推荐将基础胰岛素联用口服降糖药作为常用的胰岛素起始治疗方案。 第二，基础胰岛素也是胰岛素强化治疗的重要一环。糖尿病属于进展性疾病，对于起始 治疗 HbA1c 控制不达标的患者，强化方案应转为基础胰岛素+餐时胰岛素（1-3 次/日） 或每日 2-3 次预混胰岛素进行胰岛素强化治疗。对于新诊断 2 型糖尿病患者的短期胰岛 素强化治疗，主要治疗方案包括每日 1-3 次注射基础+餐时胰岛素、每日 2-3 次注射预混 胰岛素、胰岛素持续皮下输注。 第三，预混胰岛素治疗方案不佳的患者可转为基础胰岛素治疗方案。冉兴元等《成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020 版）》指出，在预混胰岛素治疗 血糖控制不佳或者血糖波动较大的患者可将“预混胰岛素方案”转换为“基础胰岛素联 合口服降糖药”或“基础胰岛素联合餐时胰岛素”治疗方案，以更好模拟人体胰岛素分 泌水平。 第四，以基础胰岛素为基础的联合复方制剂正逐渐成为治疗新趋势。基础胰岛素与餐时 胰岛素或 GLP-1 受体激动剂组成复方成为当前胰岛素新品开发方向，比如德谷门冬双胰 岛素，每日 1-2 次注射即可有效控制血糖，与每日多次胰岛素注射方案相比，注射次数 显著减少，可用于胰岛素起始及转换治疗方案。又比如德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液为 基础胰岛素与 GLP-1 的复方，复方机制互补，可明显降低低血糖风险，同时缓解长期注 射胰岛素导致的肥胖问题。

（二）基础胰岛素代际更迭三次，仍未跨越日制剂界限

基础胰岛素共迭代三次，第一代基础胰岛素主要指通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋 白结合而成的精蛋白锌胰岛素（neutral protamine Hagedorn insulin，NPH），但 NPH 胰岛 素作用持续时间仍不能满足全天 24 小时覆盖，需要进行每日两次给药，且作用曲线具 有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高。第二代和第三代基础胰岛素为通过 氨基酸替换和脂肪酸酰化技术修饰而得的长效胰岛素类似物，虽然相比于第一代中效人 胰岛素的作用时间明显延长，但当前仍需进行每日一次给药，仍未跨越日制剂的界限。

在当前全球四款基础胰岛素类似物中，赛诺菲的甘精胰岛素 U100、U300 采用了氨基酸 替换策略延长半衰期，而诺和诺德的地特胰岛素和德谷胰岛素则借助脂肪酸酰化修饰技 术添加脂肪酸侧链以提高基础胰岛素作用时间。

氨基酸替换策略

氨基酸替换策略即通过氨基酸替换，调整天然胰岛素的等电点至接近中性，使其在皮下 中性环境中形成沉淀，达到缓慢释放入血的目的。 甘精胰岛素 U100 将人胰岛素分子 A 链 21 位的天冬酰胺替换为甘氨酸，B 链 30 苏氨酸 末端位置 B31 和 B32 添加 2 个精氨酸；注射后在生理 pH 值环境下形成微沉淀，持续缓 慢释放。甘精胰岛素 U100 半衰期 12 小时，作用持续时间 30 小时。 甘精胰岛素 U300 是甘精胰岛素 U100 的浓缩剂型，分子结构完全相同，通过改变浓度 导致皮下贮库表面积减少，从而延长作用时间。甘精胰岛素 U300 半衰期 19 小时，作用 持续时间延长至 36 小时。与甘精胰岛素 U100 相比，甘精胰岛素 U300 低血糖风险更低、 降糖疗效变异性更小。

脂肪酸酰化策略

脂肪酸酰化技术是诺和诺德一直使用的半衰期延长策略，公司在地特胰岛素、德谷胰岛 素以及司美格鲁肽上均运用了此技术。脂肪酸酰化技术通过将脂肪酸连接到胰岛素的肽 链上，通过增强胰岛素类似物的聚合能力及与血浆中白蛋白的可逆结合，达到缓慢释放 的目的，延长作用时间。 地特胰岛素：去除人胰岛素 B 链 30 位的苏氨酸，在 B 链 29 位的赖氨酸上结合一个 14 碳脂肪酸侧链。地特胰岛素在制剂中为单六聚体，皮下注射后，通过脂肪酸侧链自我聚 合而形成双六聚体，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用时间，其作 用时间为 24 小时。NPH 和甘精胰岛素 U100 在皮下注射后会形成结晶或微沉淀，而地 特胰岛素始终保持可溶性状态，皮下注射后吸收稳定，可显著改善降糖疗效的变异性。 德谷胰岛素：去除人胰岛素 B 链 30 位的苏氨酸，在 B 链 29 位增加谷氨酸连接子，连接 一个 16 碳脂肪酸侧链。德谷胰岛素在制剂中为双六聚体，皮下注射后形成多六聚体长 链，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用持续时间。德谷胰岛素半衰 期长达 25.4 小时，作用持续时间长达 42 小时，且作用曲线平坦、稳定。与甘精胰岛素 U100 相比，德谷胰岛素改善空腹血糖更优，低血糖发生率显著降低，降糖疗效的变异 性更小。

（三）基础胰岛素占据市场半壁江山，大单品不断涌现

根据 Bloomberg 数据，2022 年美国胰岛素类似物市场规模约 291.6 亿美元（终端价口 径），其中甘精、地特、德谷三款基础胰岛素占据 58%的市场份额。根据医药魔方数据， 2022 年中国胰岛素类似物市场约 150.3 亿元，同比减少 28.1%，市场规模下滑主要受第 六批胰岛素专项集采降价的影响，其中甘精、德谷、地特三款基础胰岛素市场份额占比 约 47%。

2000 年，当全球胰岛素市场还被诺和诺德、礼来两家的二代重组人胰岛素垄断时，赛诺 菲的甘精胰岛素（Lantus）获得 FDA 批准，成为全球第一款基础胰岛素类似物。尽管赛 诺菲当时尚无胰岛素销售经验，但依靠甘精胰岛素强大的产品力打破了诺和诺德和礼来 对胰岛素市场的垄断，实现在胰岛素市场的三分天下。 根据赛诺菲公司年报，2015 年 Lantus 全球销售峰值达到 69 亿美元，成为胰岛素领域乃 至糖尿病领域的大单品。在 2015 年，公司推出 Lantus 的升级产品—甘精胰岛素 U300 （Toujeo），2022 年 Toujeo 全球销售收入 12.1 亿美元，同比增长 15.3%。

2005 年诺和诺德推出公司第一款基础胰岛素类似物—地特胰岛素（Levemir），尽管地特 胰岛素存在峰值效应并且持续时间和降糖效果略差于甘精胰岛素，但在全球市场上仍取 得了 26.4 亿美元的销售峰值。2015 年，诺和诺德推出无峰值效应、作用时间更长的德 谷胰岛素，2022 年德谷胰岛素全球销售收入约 14.0 亿美元（-4%）。

二、基础胰岛素研发聚焦作用时间延长，周制剂胰岛素实现突破

基础胰岛素主要为有效覆盖餐间血糖，因而理想的基础胰岛素应具有：1）作用时间长、 2）无峰值效应（降低低血糖风险）、3）日间/日内变异性少（滴定到更低的空腹血糖目 标且不引起低血糖）的三大特征。 当前最新一代基础胰岛素类似物如德谷胰岛素、甘精胰岛素 U300 均无峰值效应，其降 糖疗效的日内、日间变异性也较小，控糖效果较为稳定。因而为了减少注射次数、提高 治疗依从性，延长半衰期和作用时间成为当前基础胰岛素类似物研发的核心方向。

（一）基础胰岛素治疗存在起始延迟和控制不佳问题

目前基础胰岛素治疗面临较为严重的起始延迟和控制不佳的现象。根据中国 2 型糖尿病 防治指南推荐，2 型糖尿病患者在生活方式控制和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍 未达到控制目标（经足量口服降糖药物治疗 3 个月后 HbA1c 仍≥7.0%时），即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗模式。但从实际情况来看，全球患者在胰岛素起始治疗时 HbA1c 平均水平达到 8.9%，中国患者 HbA1c 平均水平接近 10%，远远超过 7%，治疗 起始延迟现象较为严重。 同时，患者在经过基础胰岛素连续治疗后也存在明显 HbA1c 控制不佳的问题。根据 Dídac Mauricio et al.《Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA》数据，经过 3 个月和 24 个月基础 胰岛素起始治疗后，欧美国家患者 HbA1c 水平降至 7.0%以下的比例分布为 8.1%-28.0%、 17.3%-33.4%，仍处在较低水平。

依从性差是目前基础胰岛素治疗不理想的核心原因。患者起始治疗采用基础胰岛素的治 疗方案，按照当前最新一代的德谷胰岛素或甘精胰岛素 U300，往往要每天注射 1 次。 如果随着糖尿病进展再联合餐时胰岛素进行强化治疗，每天则需要使用 2-4 次注射，注 射频率较高，并且长期注射会导致皮下硬结、皮肤红肿、脂肪增生等问题。 因此，高频注射以及长期注射带来的副作用导致很多患者产生针头恐惧心理，胰岛素治 疗方案难以有效实施，导致起始治疗时间被推迟和未能有效控制血糖水平，增加糖尿病 并发症风险。

（二）周制剂可提升依从性，减轻治疗负担

胰岛素周制剂的出现可有效解决基础胰岛素当前临床困境。基础胰岛素从日制剂跨越到 周制剂意味着可将每年给药频率从 365 次注射降低到 52 次，注射次数的明显减少可提 升患者依从性，有望克服胰岛素起始治疗延迟，减轻治疗负担。 减少注射频率可大幅提高治疗依从性，这一点在 GLP-1 也可得到充分证明。根据 STAY 研究分析1，通过对比 GLP-1 周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性，在治疗持续 6 个 月和 12 个月后，GLP-1 周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高 23%和 35%，周制剂可 显著提高治疗依从性和持久性。借助依从性优势，GLP-1 周制剂的放量速度和销售水平 也明显高于日制剂，例如诺和诺德的利拉鲁肽注射液糖尿病适应症销售峰值约 34 亿美 元，而司美格鲁肽注射液糖尿病适应症在 2017 年 12 月获得 FDA 批准，仅用五年时间 便做到 90 亿美元的销售规模。

（三）基础胰岛素周制剂研发实现突破，诺和诺德进度靠前

全球基础胰岛素周制剂研发格局较为明朗，目前全球仅有三款基础胰岛素周制剂正在推 进临床试验（Hanmi 两款产品 I 期临床无进展），分别为诺和诺德的 Icodec 胰岛素（全 球最高研发进度为 NDA）、礼来的 Efsitora alfa 胰岛素（LY-3209590）（全球最高研发进 度为 III 期临床）、甘李药业的 GZR4（全球最高研发进度为 II 期临床）。

基础胰岛素日制剂采用的作用时间延长策略包括氨基酸替换和脂肪酸酰化两项技术，单 独的某一项技术难以实现作用时间从日制剂到周制剂的跨越，因此诺和诺德和礼来在周 制剂上均调整了研发策略（甘李药业未披露 GZR4 作用时间延长策略）：

诺和诺德：综合运用氨基酸替换和脂肪酸酰化实现分子精确修饰

诺和诺德在糖尿病领域的创新研发具有阶梯性和渐进性的特点，在 Icodec 胰岛素上公司 综合运用了氨基酸替换（甘精胰岛素设计思路）和脂肪酸酰化（地特、德谷胰岛素设计 思路）两项成熟技术，实现周制剂的突破。一方面，Icodec 胰岛素延续地特胰岛素、德 谷胰岛素的脂肪酸酰化技术，引入脂肪酸侧链，实现与白蛋白可逆结合；另一方面，借 助氨基酸替换技术，Icodec 胰岛素在人胰岛素 A14 位、B16 位、B25 位进行氨基酸替换，降低与胰岛素受体的亲和力，增强分子稳定性，减少酶降解。基于 ONWARDS 研究的 IIIa 临床数据，2023 年 4 月诺和诺德在美国、欧盟、中国等国家或地区同步提交了 Icodec 胰岛素的全球上市注册申请，2024 年有望在全球主要国家和地区获批上市。

礼来：借助 Fc 融合蛋白技术有效延长半衰期

礼来基于 Fc 融合蛋白技术来延长胰岛素多肽的半衰期，Efsitora alfa 胰岛素（LY3209590）将一个新型单链胰岛素变体融合到人 IgG Fc 区域形成融合蛋白，以达到长效 目的。LY-3209590 的半衰期为 17 天，因此可实现每周一次给药。目前 LY-3209590 正在 全球开展 III 期临床试验。2021 年 LY3209590 已展示了在 2 型糖尿病患者中的积极临床 数据，根据其 II 期临床结果，在连续 32 周每周一次注射基础胰岛素 LY3209590 后，患 者平均 HbA1c 降低水平非劣效于每日一次德谷胰岛素注射的方案，并且，LY3209590 组低血糖发作率较低、体重增加较少。

三、Icodec 胰岛素上市在即，全球胰岛素市场或将迎来变革

（一）创新分子设计，作用时间有效延长

引入脂肪酸侧链，实现与白蛋白强效可逆结合

脂肪酸酰化修饰技术的应用推动了诺和诺德对基础胰岛素产品的开发，经过脂肪酸酰化 技术添加脂肪酸侧链的肽类药物可以与白蛋白强效结合，增加白蛋白-肽类复合物的分 子大小，降低注射后组织中的扩散速率和通过毛细血管壁的速度，在循环中形成白蛋白 储库，从而延长肽类药物的药代动力学。 Icodec 胰岛素同样延续了脂肪酸酰化技术，其分子结构去掉了人胰岛素 B30 位的苏氨酸， 引入 20 碳的脂肪酸作为侧链，并通过低聚乙二醇 γ-L-谷氨酸连接子与 B29 位的赖氨酸 连接，上述分子结构的变化可使 Icodec 胰岛素与白蛋白实现强大且可逆的结合，其与白 蛋白的亲和力较地特胰岛素提高了 9.5 倍。

三位点氨基酸替换，减少胰岛素受体介导清除

Icodec 胰岛素仅依靠引入 20 碳脂肪酸侧链不足以延长半衰期到满足每周一次给药的需 求，因此 Icodec 胰岛素在人胰岛素的氨基酸序列上进行了 3 处氨基酸替换：A14 位酪氨 酸替换为谷氨酸、B16 位酪氨酸替换为组氨酸、B25 位苯丙氨酸替换为组氨酸，从而降 低了 Icodec 胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，IR）的亲和力，整体三处氨基酸替 换可使 Icodec 胰岛素分子的 IR 亲和力降低为人胰岛素的 5.5%，减少了胰岛素受体结合 介导的清除2。与此同时，20 碳脂肪酸侧链与白蛋白的高亲和力进一步限制了与 IR 结合 的 Icodec 胰岛素分子的数量，从而将在 1.5%HSA 条件下 Icodec 胰岛素的相对亲和力由 人胰岛素的 5.5%进一步降低到 0.03%。

增强分子稳定性，减少酶降解

氨基酸替换不仅可以减少胰岛素受体介导清除作用，氨基酸的替换同时赋予了 Icodec 胰 岛素更好的分子稳定性，减少了 Icodec 胰岛素的酶降解。同时 A14E（A14 位酪氨酸替 换为谷氨酸）和 B25H（B25 位苯丙氨酸替换为组氨酸）的氨基酸替换增加了 Icodec 胰 岛素的可溶性，当制剂浓度达到 700U/mL（为甘精胰岛素 100U/mL 的 7 倍），依然具有 良好的可溶性，使得 Icodec 胰岛素每周一次注射剂量的体积与一周内每日注射基础胰岛 素日制剂相似3。

（二）ONWARDS 研究奠定 Icodec 胰岛素王者地位

2020 年 12 月，诺和诺德启动了 Icodec 胰岛素 IIIa 期临床试验（ONWARDS 研究）， ONWARDS 研究共设计了 6 个项目，分别为 ONWARDS 1-6，项目共纳入了全球 4347 多名 1 型和 2 型糖尿病成年人，全面评估 Icodec 胰岛素在不同类型、不同治疗背景糖尿 病患者中与现有基础胰岛素有效性和安全性的对比，六个项目已于 2022 年全部完成并 达到预设终点。2023 年 4 月基于 ONWARDS 研究的 IIIa 临床数据，诺和诺德在美国、 欧盟、中国等国家或地区同步提交了 Icodec 胰岛素的全球上市注册申请，有望于 2024 年内获批上市。

ONWARDS 研发临床方案设计考虑了基础胰岛素各种用药场景。ONWARDS 研究六个 项目入组患者包括既往接受过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者、既往未接受过胰岛素的 2 型糖尿病患者以及 1 型糖尿病患者，基本涵盖基础胰岛素使用各类场景。从对照药物来 看，ONWARDS 研究对照组共包括甘精胰岛素 U100、德谷胰岛素、基础胰岛素类似物 （包括德谷胰岛素、甘精胰岛素 U100、甘精胰岛素 U300），覆盖当前主流基础胰岛素 产品。

Icodec 胰岛素极为出色的临床数据证明其将成为当前基础胰岛素用药方案的最优解： 1）在 ONWARDS 1、3、5 项目中，Icodec 胰岛素在既往未接受过胰岛素的 2 型糖尿病 患者中降低 HbA1c 的能力优于甘精胰岛素 U100（-1.55% vs -1.35%）、德谷胰岛素（- 1.57% vs -1.36%）、基础胰岛素（包括德谷胰岛素、甘精胰岛素 U100、甘精胰岛素 U300）（-1.68% vs -1.31%），Icodec 胰岛素的降糖效果优于当前各类主流基础胰岛素。 安全性方面，Icodec 胰岛素与各对照组低血糖事件发生率无统计学差异，每周注射一次 的 Icodec 胰岛素显示出安全和耐受性良好的特性。2）在 ONWARDS 2、4 项目中，入组患者为既往接受过胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者， Icodec 胰岛素的降糖效果优于德谷胰岛素（-0.93% vs -0.71%），非劣于甘精胰岛素 U100 （-1.16% vs -1.18%），表明将现有治疗方案更换到 Icodec 胰岛素治疗方案上具有明显的 临床价值。安全性方面，Icodec 胰岛素与各对照组低血糖事件发生率无统计学差异，每 周注射一次的 Icodec 胰岛素显示出安全和耐受性良好的特性。 3）在 ONWARDS 6 项目中，Icodec 胰岛素在 1 型糖尿病患者中联合门冬胰岛素降低 HbA1c 的能力非劣效于德谷胰岛素联合门冬胰岛素（-0.47% vs -0.51%）。安全性方面， Icodec 胰岛素组低血糖事件发生率更高。 通过 ONWARDS 研究，Icodec 胰岛素证明其在能够大幅延长给药周期、极大提升患者 依从性的基础上，有效性非劣于当前临床应用的基础胰岛素，整体安全性和耐受性良好。 因此，无论是基础胰岛素起始治疗患者还是现有患者用药方案的更换，Icodec 胰岛素都 更具临床价值。

（三）IcoSema 复方研发同步推进，进一步延长生命周期

在研发策略方面，诺和诺德为充分挖掘大单品的增长潜力，往往会围绕现有产品进行复 方设计，拓展产品生命周期。例如，德谷胰岛素 2015 年获得 FDA 批准上市，而随后 2016 年德谷胰岛素/门冬胰岛素、德谷胰岛素/利拉鲁肽复方也先后上市，从而补足德谷 胰岛素在单方血糖控制不佳或追求更高依从性的患者需求。

在胰岛素领域，诺和诺德在德谷胰岛素（商品名：Tresiba/诺和达）的基础上，布局了 德谷胰岛素/门冬胰岛素（商品名：Ryzodeg/诺和佳）、德谷胰岛素/利拉鲁肽（商品名： Xultophy/诺和益）两款复方。德谷胰岛素 2022 年全球销售收入 14.0 亿美元（-4%），17- 22 年 CAGR=5%。相比于德谷胰岛素，Ryzodeg 2022 年全球销售收入 4.3 亿美元 （+69%），17-22 年 CAGR=42%；Xultophy 2022 年全球销售收入 4.2 亿美元（+6%）， 17-22 年 CAGR=31%，两款复方维持更高的复合增速，有效支撑德谷系列整体实现较快 增长。

延续德谷胰岛素/利拉鲁肽复方的思路，公司将司美格鲁肽和 Icodec 胰岛素复方组成 IcoSema，前者为诺和诺德 GLP-1 明星单品，后者作为目前最强基础胰岛素周制剂。 2021Q4 诺和诺德已启动 IcoSema 的 III 期临床试验（COMBINE 研究），COMBINE 研究 共设计了 3 个项目，分别为 COMBINE 1-3，根据诺和诺德规划，预计 2024 年内完成全 部三项研究。 其中，COMBINE 3 的设计十分值得关注，COMBINE 3 是一项为期 52 周的临床试验， 研究对象为既往使用过基础胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者，旨在评估每周注射 1 次 IcoSema 复方和每日注射 1 次甘精胰岛素联合每日注射 2-4 次门冬胰岛素的疗效与安全 性对比。COMBINE 3 的临床设计方案表明 IcoSema 将挑战当前甘精胰岛素联用门冬胰 岛素的基础胰岛素+餐时胰岛素治疗方案，若读出数据积极，或将改变当前胰岛素患者 治疗思路。

（四）Icodec 全球销售额有望冲击百亿美金

我们认为，Icodec 胰岛素作为全球首款基础胰岛素周制剂，实现了从日制剂到周制剂的 重大突破，具有划时代的重大意义，并且诺和诺德拥有强大的胰岛素销售渠道，产品有 望复制当年甘精胰岛素的放量态势。

更为重要的是，在当前胰岛素治疗普遍存在起始延迟、逃避注射问题的背景下，即使在 胰岛素教育较为充分的欧美市场上，Icodec 胰岛素仍有望提升胰岛素治疗渗透率和起始 使用时间。所以对于 Icodec 胰岛素的销售预期，不能仅用当前全球的胰岛素市场容量进 行审视，除替代当前胰岛素治疗方案外，Icodec 胰岛素更重要的是有望推动全球胰岛素 市场进一步扩容。我们认为 Icodec 胰岛素远期的市场空间或超过百亿美金，并且 IcoSema 的上市有望进一步提升 Icodec 胰岛素系列的销售预期。 根据测算，我们预计 Icodec 胰岛素在中国有望实现 12.8 亿美元的销售峰值（约 92 亿人 民币）的销售峰值。如果再考虑美国、欧洲以及其他海外国家或地区，Icodec 胰岛素的 销售峰值有望突破百亿美元。

四、国产胰岛素破局

由于诺和诺德 Icodec 胰岛素、礼来 Efsitora alfa 胰岛素等周制剂产品横空出世，特别是 Icodec 胰岛素 2024 年内或有望在中国获批，市场担心，基础胰岛素周制剂的上市会对 通化东宝、甘李药业等国产胰岛素企业基本盘造成冲击。 但我们认为，短期而言，由于胰岛素的存量粘性和医保支付差异，周制剂对国产基础胰 岛素存量市场冲击或不明显。同时，东宝、甘李等也在积极进行创新研发，布局胰岛素 周制剂，并且向 GLP-1 领域拓展，持续完善糖尿病治疗方案。此外，在国际化方面，东 宝和甘李也在积极布局。随着产品管线和销售区域不断丰富，未来东宝和甘李等国产胰 岛素龙头收入将更加多元化。

（一）周制剂上市短期对国产基本盘冲击或不明显

相较于其他药物，胰岛素新产品对老产品的替代速度相对偏慢。对比胰岛素与肿瘤药物 EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），三代胰岛素类似物早在 2002 年便 在中国上市，但即使到 2022 年二代重组人胰岛素仍有近 20%的市场份额，第四代德谷 胰岛素 2017 年获批，2022 年在中国的市场份额约为 7%。相比之下，肿瘤药物迭代速 度更快，三代 EGFR-TKI 在上市六年后市场份额便从 1%迅速提升至 77%，一代 EGFRTKI 在 2022 年的市场份额已从 99%萎缩到 19%。 正是由于胰岛素较强的存量粘性以及医保对不同胰岛素产品支付差异，胰岛素的代际更 迭并非一蹴而就，这个逻辑同样适用于即将上市的基础胰岛素周制剂。

1、胰岛素存量粘性强

胰岛素产品拥有较强的存量粘性，主要原因包括：第一，更换胰岛素品牌容易出现血糖 波动，如果当前胰岛素治疗方案能够平稳控制血糖，患者不会轻易更换胰岛素产品；第 二，胰岛素治疗具有个体化差异，更换品牌意味着还需重新进行血糖、血压、血脂等监 测，更换步骤较为复杂；第三，配套注射装置也是胰岛素治疗重要一环，不同品牌注射 笔（例如诺和笔、舒霖笔、秀霖笔等）和不同参数注射针头（例如 4mm（32G）、5mm （31G）、6mm（31G）等）使用感受存在差异，使用习惯客观上也提升了患者对胰岛素 品牌的忠诚度。

2、医保支付存在差异

当前国内胰岛素市场保持二代、三代、四代胰岛素共存的局面，而不同胰岛素医保支付 水平存在差异，由于支付能力的不同，患者往往会选择不同胰岛素产品。 胰岛素类似物和二代重组人胰岛素在医保支付差异主要体现在两方面：第一，重组人胰 岛素 2009 年进入医保乙类，2017 年全面调整为医保甲类，实行医保全额报销，而胰岛 素类似物目前均为医保乙类，患者需自付一定比例；第二，2023 年前各胰岛素类似物均 存在限制支付范围，例如甘精胰岛素“限 I 型糖尿病患者、中长效胰岛素难以控制的其 他 II 型糖尿病患者”，应用场景受到限制，2023 年最新版医保目录才解除胰岛素类似物 的限制支付范围。 因此，由于重组人胰岛素和胰岛素类似物目前仍存在明显医保支付差异，导致支付能力 较差的患者仍有可能选择二代胰岛素作为首选用药方案。

（二）周制剂胰岛素不可或缺

尽管短期来看，基础胰岛素周制剂对国产存量市场冲击不会太大，但长远来看，基础胰 岛素长效化是全球研发的核心方向，也是未来用药主流，因而国产企业布局基础胰岛素 周制剂不可或缺。 从研发格局来看，目前国内共有三款胰岛素类似物周制剂正处在临床研发阶段，分别为 诺和诺德的 Icodec 胰岛素、礼来的 Efsitora alfa、甘李药业的 GZR4。甘李的 GZR4 于 2022 年 7 月 7 日获得了中国 NMPA 开展临床试验的批准，2022 年 9 月完成 I 期临床试 验首例受试者给药，2023 年 9 月完成Ⅱ期临床试验首例受试者给药。在美国，2022 年 8 月，GZR4 获得美国 FDA 的 IND 批文，正式获批用于开展 I 期临床试验。

（三）布局 GLP-1 有望拿下入口流量

GLP-1 为胰岛素前线用药。II 型糖尿病的治疗遵循从口服到注射的顺序，注射药品顺序 又可从 GLP-1 受体激动剂逐步过渡到胰岛素（包括 GLP-1 和胰岛素的联用）。GLP-1 降 糖效果出色，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应，当 前放量十分迅速。2022 年全球糖尿病销售额前十大药物中共有 4 款 GLP-1（区分剂型）， 诺和诺德的司美格鲁肽注射液于 2017 年 12 月获批上市，2022 年全球收入便达到 86 亿 美元（+66%），成为糖尿病用药最大的品种。同时，GLP-1 在减重、NASH 等其他内分 泌领域也展现出巨大潜力。

东宝和甘李等国产胰岛素龙头积极布局 GLP-1，有望拿下入口流量。通化东宝目前共拥 有三款在研 GLP-1 产品，其中利拉鲁肽生物类似药已于 2023 年 12 月获批，成为国内第 二款利拉鲁肽生物类似药；THDBH120 为双靶点周制剂；THDBH110 为口服小分子 GLP-1。甘李药业在研 GLP-1 产品 GZR18 中美双报，目前国内 II 型糖尿病和减重适应 症均处于 II 期临床阶段，在美国也基本完成了 I 期临床试验主体部分。 此外，中国 GLP-1 研发赛道热度高涨，当前国内在研 GLP-1 产品极为丰富，不乏周制 剂 GLP-1 产品，而东宝和甘李拥有较为充裕的现金资产，具有潜在并购机会。

通化东宝：口服和周制剂 GLP-1 快速推进

1）利拉鲁肽：公司利拉鲁肽注射液于 2023 年 12 月获得 NMPA 批准用于治疗 II 型糖尿 病，成为中国第二款上市的利拉鲁肽生物类似药。临床上，利拉鲁肽既可以单独使用，也可以与基础胰岛素（如甘精胰岛素）进行联用治疗糖尿病。公司糖尿病渠道成熟，拥 有二十余年胰岛素的销售经验，因此，对于东宝而言，公司利拉鲁肽上市后既可以单独 推广，也可以搭配甘精胰岛素进行联合销售，借助现有渠道实现快速放量。 2）THDBH120：THDBH120 注射液为 GLP1R/GIPR 双靶点周制剂，双靶点产品通过分 子设计进一步提高代谢稳定性，发挥协同促进的血糖控制、体重减轻以及调节脂质代谢 等功能，满足单一分子靶点或复方制剂治疗效果不佳的糖尿病患者的临床需求。目前 THDBH120 糖尿病适应症 2023 年 12 月完成 Ia 期临床首例受试者入组，后续还有望向 减重、NASH 等适应症推进。 3）THDBH110：THDBH110 胶囊是一款口服非肽类、小分子 GLP-1 受体激动剂。临床 前研究结果显示，THDBH110 胶囊生物利用度高，表现出较好的降糖性能。2023 年 12 月 THDBH110 胶囊 II 型糖尿病适应症 I 期临床完成首例患者入组。

甘李药业：周制剂 GZR18 头对头竞争司美格鲁肽

甘李药业在研 GLP-1 产品主要为 GZR18 注射液。GZR18 是 GLP-1 受体激动剂周制剂， 与人体内源性 GLP-1 同源性高达 94%。2022 年 6 月，GZR18 注射液临床前相关研究成 果已在国际权威学术期刊《欧洲药理学杂志》（European Journal of Pharmacology）上发 表。从研究数据可以明确地看到 GZR18 在糖尿病动物模型上具有良好的降糖和减重作 用，显示出了较好的糖尿病和肥胖症治疗前景。 2023 年 6 月，公司完成了 GZR18 适应症为肥胖/超重体重管理的 IIb 期临床试验首例受 试者给药。同年 7 月，GZR18 注射液在糖尿病适应症的 IIb 期临床实验宣布开展与司美 格鲁肽注射液的有效性与安全性比较，成为中国首款与司美格鲁肽注射液头对头评估药 物有效性的 GLP-1 受体激动剂。2023 年 12 月，GZR18 的口服剂型—GZR18 片关于 2 型 糖尿病的临床试验获得 NMPA 批准。同时，2022 年 3 月，GZR18 美国 I 期临床试验完 成首例受试者入组，目前试验主体部分已完成。 并且，参照诺和诺德 IcoSema 的设计思路（GLP-1 周制剂/胰岛素周制剂复方），甘李药 业也同样具备将 GZR4（胰岛素周制剂）和 GZR18（GLP-1 周制剂）组成复方的可能性， GLP-1/胰岛素复方能够改善血糖、降低体重、减少胰岛素用量，同时能够显著减少低血 糖风险。

（四）进军国际市场

通化东宝：与健友展开合作，加快国际化布局。通化东宝自 2003 年开始向海外出口胰 岛素原料药，产品远销波兰、格鲁吉亚等欧洲及周边亚洲国家，公司具备国际化销售的 基础。胰岛素制剂方面，公司 2013 年启动重组人胰岛素在欧盟的注册工作，2023 年 1 月，公司重组人胰岛素注射液上市许可申请获得欧洲药品管理局受理，从审批节奏来看， 产品有望于 2024 年获批上市。 2023 年 9 月，通化东宝与健友股份签署合作协议，根据协议，通化东宝与健友股份将根 据美国 FDA 药品注册要求，共同开展甘精、门冬、赖脯三款胰岛素合作产品的开发和 生产，同时健友股份将获得三款胰岛素上市后在美国独家商业化权益。2020 年 FDA 已 将胰岛素在美国的上市申报路径从新药申请（NDA）调整为生物制品许可申请（BLA）， 因此在现有框架下，东宝的胰岛素类似物可作为生物制品通过 BLA 申报上市（CMC+I 期 PK/PD 研究）。

甘李药业：国际化进展迅速，三代胰岛素即将登陆欧美。甘李 2005 年便开始推进国际 化布局，截至 2023H1，目公司胰岛素产品已在 19 个海外国家累计取得 51 份药品注册 批件，在 18 个海外国家形成正式商业销售。2013 年甘李药业正式启动胰岛素欧美注册 项目，进军欧美发达国家市场。2018 年 12 月 18 日，公司与 Sandoz 签署《生产及供应 协议》。协议约定，在合同期限内甘李药业授予 Sandoz 在美国、加拿大、欧洲等特定区 域内排他性获得甘精胰岛素、赖脯胰岛素及门冬胰岛素的销售权。 2023 年 2 月，公司甘精胰岛素上市申请获得 FDA 受理，2023 年 6 月美国 FDA 受理了赖 脯胰岛素和门冬胰岛素的 BLA 申请。2023 年 8 月和 10 月，欧洲 EMA 先后受理了甘李 药业递交的甘精、门冬和赖脯胰岛素的上市申请。从申报节奏来看，三款产品有望于 2024 年内获得 FDA 的批准，正式开启欧美发达市场的销售。并且，借助美国 FDA 和欧 洲 EMA 的审批资质，公司产品或有望进一步加快在新兴市场国家的准入速度。

编辑：火腿肠