2024年医药生物行业专题报告： 划时代大品种GLP~1RA，在慢性疾病领域不断拓展，市场前景广阔

1、 GLP-1RA 为划时代大品种，海外市场快 速崛起，成为备受关注的热门赛道

1.1、 GLP-1RA 临床功效显著，目前主要开发降糖和减 重两个方向

GLP-1，全称胰高糖素样肽-1，是肠道 L 细胞分泌的一种多肽类激素，属于肠促胰素， 进食可以刺激 GLP-1RA 的释放。肠促胰岛素家族主要有 GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多 肽（GIP）。人体分泌的天然的 GLP-1 半衰期短，只有 2-3 分钟，很容易被体内的二肽基肽 酶-4（DDP-4）分解。GLP-1RA 通过激活与其特异性结合的受体，以葡萄糖浓度依赖的方式 增强胰岛素(胰岛β细胞)的合成，抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的 食欲抑制减少进食量，参与机体血糖稳态调节，达到降低血糖、减轻体重等作用。因 GLP1RA 不同于传统降糖药的独特机理，为糖尿病和减重治疗开辟了新的途径。

GLP-1RA 研发起源较早，药物应用于临床近 20 年。GLP-1RA 的开发最早起源于二十世 纪八十年代从角鱼和哺乳动物体内分离出胰高糖素原的 cDNA 开始，并于 1987 年发现 GLP-1 刺激胰岛素分泌的作用，到 2005 年第一个 GLP-1RA 艾塞那肽上市，正式开启了利拉鲁肽、 司美格鲁肽等一系列 GLP-1RA 的成功上市，其研发应用于临床已经走过十八年的历程。

GLP-1RA 多个品种陆续上市，技术方面不断迭代升级。短效药物艾塞那肽为最早获批的 GLP-1RA，是从蜥蜴唾液中分离的 GLP-1 类似物，和人 GLP-1 有 53%同源性。艾塞那肽因效 期短、伴有急性胰腺炎等副作用，逐渐被后续产品替代。研发端通过脂肪酸链链接、氨基 酸位点的替换等方式，不断延长药物的作用时间，同时增强药物的临床疗效。陆续上市的 利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等均为人 GLP-1 类似物，和人 GLP-1 有 90%以上的同源性。 其中，第一代 GLP-1RA 利拉鲁肽，半衰期为 13 小时，需要每天注射，因其对空腹血糖 水平胃排空的影响与周制剂 GLP-1RA 相似，被当为长效制剂；第二代司美格鲁肽，半衰期 165 小时（约 7 天），每周注射一次；第三代替尔泊肽，是 GLP-1/GIP 双靶点 RA，半衰期 116 小时（约 5 天），每周注射一次，减重效果优于前两代药物。

目前全球范围已经批准上市的 GLP-1RA 有 10 余种，覆盖降糖、减重双适应症。其中， 艾塞那肽、利斯那肽和阿必鲁肽属于艾塞那肽类，市场占比不断减少。利拉鲁肽、司美格 鲁肽获批降糖和超重/肥胖适应症后，因临床效果优秀得到市场高度的认可；礼来的替尔泊 肽于 2022 年 5 月和 2023 年 11 月，分别被 FDA 获批降糖和减重两种适应症。 国产上市 GLP-1RA 品种较少，主要是短效药和仿制药。国内企业研发 GLP-1RA 糖尿病 适应症进展最快的是仁会生物于 2016 年上市的贝那鲁肽、豪森药业于 2019 年上市的孚来 美和华东医药于 2023 年上市的利拉鲁肽仿制药利鲁平；国内研发 GLP-1RA 用于减重适应症 进展最快的是华东医药的仿制药利鲁平和仁会生物的创新药贝那鲁肽，分别于 2023 年 6 月 和 2023 年 7 月获批上市。其中，贝那鲁肽为仁会生物自主研发的全人源 GLP-1RA 受体激动 剂，为 1 类新药。不过，相较利拉鲁肽注射液的每日注射，贝那鲁肽需每日给药三次。

美国目前上市的 GLP-1RA 价格较贵，减重/减肥适应症尚未纳入医保。以推荐剂量的 30 天供应量计算，GLP-1RA 降糖的价格在 930-1349 美元，减重的价格是 1059-1349 美元。 其中，用于治疗 2 型糖尿病的 GLP-1RA，美国已经纳入医保，给予部分比例的报销；用于减 重/减肥适应症的 GLP-1RA，美国目前尚未纳入医保。司美格鲁肽 Wegovy 和利拉鲁肽 Saxenda 定价均为 1349 美元；礼来的新药替尔泊肽 Zepbound 的价格为 1059 美元，低于诺 和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽用药减重的价格。 国内目前上市的 GLP-1RA 药品均被医保覆盖，用于糖尿病治疗。利拉鲁肽、度拉糖肽 和司美格鲁肽注射液分别在 2017 年、2020 和 2021 年纳入中国医保。其中司美格鲁肽 1.5ml 和 3.0ml 从医保前的 1120 元/支和 1904 元/支，降至医保后 478 元/支和 890 元/支， 每支可用 4 次（4 周）。按照普通患者推荐剂量，纳入医保后月剂量自费费用在 119-215 元 之间。国产 GLP-1RA 上市品种有限，华东医药仿制药利鲁平于 2023 年相继获批肥胖和 2 型糖尿病适应症后，目前还未纳入医保，有待通过国谈纳入医保后可价格进一步降低，惠及 到更多有临床需要的患者。未来随着仿制药和新药陆续上市，GLP-1RA 在国内降糖端的用药 成本预计会下降，有望促进 GLP-1RA 渗透率的提升。

1.2、海外 GLP-1RA 市场快速崛起，司美格鲁肽成为主 流大单品

GLP-1RA 市场增长快速，司美格鲁肽成为重大单品。随着迭代药物的陆续上市，GLP1RA 市场持续扩容。2015 年，利拉鲁肽、度拉糖肽等主要 GLP-1RA 的销售额是 29.3 亿美元， 之后每年保持快速增长趋势，2022 年销售额达到 222.27 亿美元，年复合增长率 32.8%。其 中，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等新药物上市后迅速放量，2022 年四种 药物销售额分别达到 32.8、74.4、110.2 和 4.8 亿美元。 GLP-1RA 市场药物品种、企业格局均呈现高度集中局面。迭代药物上市后，短效 GLP1RA 艾塞那肽类药物市场持续缩窄，新品种快速崛起。2022 年，利拉鲁肽、度拉糖肽、司 美格鲁肽市场份额占比分别为 15%、33%、49%;替尔泊肽自 2022 年 5 月上市后高速增长，占 比 2%;长效 GLP-1RA 合计占比 99%。企业方面，2022 年，诺和诺德和礼来合计占据 GLP-1RA 市场份额超过 95%。其中，诺和诺德排名第一，占比达 64%，司美格鲁肽和利拉鲁肽分别占 比 49%和 15%；礼来排名第二，占比约 35%，度拉糖肽和替尔泊肽分别占比为 33%和 2%。

诺和诺德司美格鲁肽为全球首个年销售额过百亿的 GLP-1 类药物，减肥品类 Wegovy 增 速最快。诺和诺德发布的 2022 年财报显示，全年营收 1769.5 亿丹麦克朗（约 250.71 亿美 元），同比增长 26%。其中，GLP-1RA 业务贡献了主要的业绩增长，营收达 833.71 亿丹麦 克朗（约 118.12 亿美元），占到公司总营收的 47%。司美格鲁肽 2022 年收入达 110 亿美元， 成为全球首个年销售额超过百亿美元的 GLP-1 类药物。其中，减重品种 Wegovy 销售额为 61.88 亿丹麦克朗（约 8.8 亿美元），与利拉鲁肽一起在减重领域的合计销售额为 24 亿美 元，销售量同比上涨 300%。根据诺和诺德 2023 年半年报，司美格鲁肽产品共计销售 91.95 亿美元，年销售额有望突破 200 亿美元。 GLP-1RA 产品中，2022 年，诺和诺德重磅产品司美格鲁肽营收同比增长 74%，在降糖、 减重领域全面放量增长，其中注射降糖 Ozempic、口服降糖 Rybelsus、注射减重 Wegovy 分 别实现营收 85.3（+59%）、16.1（+109%）、8.8（+300%）亿美元；利拉鲁肽 2022 年营收 32.8 亿美元（-7%），其中注射降糖 Victoza、注射减重 Saxenda 分别实现营收 17.6（- 26%）、15.2（+36%）亿美元。

礼来的替尔泊肽上市后快速增长，市场表现强劲。2022 年，礼来总营收 285.41 亿美元， 其中 GLP-1RA 营收 79.2 美元，占比 28%，其中度拉糖肽自上市以来销售额持续上升，成为 2 型糖尿病患者首选的降糖药物之一。2022 年度拉糖肽销售额 74.4 亿美元（+15%），市场 份额高达 33%，仅次于司美格鲁肽。替尔泊肽于 2022 年 5 月获批后实现销售 4.8 亿美元。 根据礼来 2023H1 业绩报告，替尔泊肽表现强劲，销售高达 15.5 亿美元，环比增长 223%， 销售爬坡速度远超同期度拉糖肽和司美格鲁肽。

全球 GLP-1RA 市场前景广阔，多家企业争相布局该黄金赛道。GLP-1RA 在降糖、减重 领域得到广泛的认可，市场渗透率持续提升，全球 GLP-1RA 销售额从 2018 年的 87.3 亿美 元迅速增至 2022 年的 240.1 亿美元，2019-2022 年全球 GLP-1RA 市场规模复合增长率高达 28.7%。随着多个适应症的开发，未来市场前景十分广阔。根据预测，仅计算糖尿病和肥胖 两项适应症，美国 GLP-1RA 市场规模在 2030 年可达 900 亿美元，其中 2 型糖尿病药物市场 约为 350-400 亿美元，减肥药物市场约为 500-550 亿美元。GLP-1RA 成为国内外药企争相布 局的焦点。据 Insight 数据库显示，目前全球共有近 300 个 GLP-1RA 项目处于临床前至批 准上市阶段。

1.3、国内密集布局 GLP-1RA，仿制和创新齐头并进

GLP-1RA 专利陆续到期，国内药企扎堆布局 GLP-1RA 赛道。随着海外 GLP-1RA 销售的 增长和研究数据的持续发布，国内企业扎堆布局。国内研发分两个方向，一是仿制药跟随， 二是自主研发创新药。目前仿制药主要集中在利拉鲁肽和司美格鲁肽。利拉鲁肽的化合物 专利 2017 年已到期，晶体专利 2022 年到期。司美格鲁肽专利正常将于 2026 年到期，但国 家知识产权局在 2022 年判定司美格鲁肽核心专利全部无效，后续诉讼尚未有结果。度拉糖 肽中国专利到期时间为 2027 年。我们认为未来 GLP-1RA 原研药物专利到期后，仿制药研发 的竞争比较激烈。 仿制药利拉鲁肽研究最快，十余个企业均有布局。其中，华东医药利鲁平 进展最快， 率先打开了国内药企抢占仿制药市场的竞争局面。利鲁平于 2023 年 3 月获批上市，用于治 疗 2 型糖尿病；并于 2023 年 6 月，再获批减重适应症。此外，通化东宝、翰宇药业、华东 医药和正大天晴已提交 2 型糖尿病适应症的上市申请，其余多家处于 III 期临床。

司美格鲁肽和度拉糖肽仿制药的研发企业众多。其中，目前国内共 11 款在研司美格鲁 肽注射液生物类似药，进展较快的是齐鲁制药、华东医药、联邦制药和丽珠医药，均处于 III 期临床，适用于糖尿病适应症；国内共有 7 款在研度拉糖肽注射液生物类似药，绿叶制 药 BA5101 和博安生物均已进入 III 期临床。

国内药企积极进军 GLP-1RA 创新药，自主研发 Me too/Me better。除了仿制药，国内 药企也积极自主研发 GLP-1RA 创新药，其中进展最快的是豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽于 2019 年上市，为一周一次注射；仁会生物的贝那鲁肽于 2023 年 8 月获批上市，该药物虽然 是全人源的 GLP-1RA，但一日三次注射造成便捷性不足，信达生物、恒瑞医药、石药集团、 甘李药业等公司的创新药物进度较快，后续的临床进展和数据结果值得密切关注和跟踪。

2、 GLP-1RA 减肥机制独特、效果优秀，减 重人群市场潜力巨大

2.1、 肥胖人群持续攀升，减重新需求为 GLP-1RA 提供 全新赛道

全球超重和肥胖人数持续攀升，造成严重的经济负担。世界肥胖联盟将 BMI≥25kg/m2 定义为超重，BMI≥30kg/m2 定义为肥胖。2023 年 3 月，该联盟发布的《世界肥胖地图》数据显示，在全球年龄＞5 岁的人群中，超重/肥胖率将从 2020 年的 38％迅速增加到 2035 年 的 51％，人数将由 2020 年的 26 亿人，攀升到 2035 年的 40 亿人以上。同时，肥胖联盟预 测，到 2035 年，全球将有超过 40 亿人属于肥胖或超重，占全球人口的 51%，而世界第一肥 胖国家超重率或超过 67%。 超重和肥胖的健康和经济负担十分严重。超重和肥胖是多种慢性病的主要危险因素， 包括各类癌症、高血压、心血管疾病、糖尿病、肝脏和肾脏疾病等，失业、长期残疾和提 前退休等也与肥胖及其共病健康状况有关。预计到 2035 年，肥胖和超重将使全球经济损失 超过 4 万亿美元的收入。

我国是全球肥胖人口最多的国家。中国将 BMI≥24kg/m2 定义为超重，BMI≥28kg/m2 定 义为肥胖。2020 年《中国国民健康与营养大数据报告》显示，中国超重及肥胖症人口有 5.07 亿人，是全球超重和肥胖人数最多的国家。其中，超过 1/2 的成年人有超重或肥胖， 超重率和肥胖率分别达到 34.3%和 16.4%。 我国超重和肥胖带来的健康问题和社会经济负担日益加剧。慢性病导致的死亡人数占 中国居民总死亡人数的近 90%，成为中国的重大公共卫生问题，而超重和肥胖是慢性病的主 要危险因素。根据数据预测，到 2035 年，中国成年人的肥胖率将达到 18%，2020-2035 年 的年增长率达到 5.4%，超重/肥胖管理相关费用预计会到 GDP 的 3.1%。因此，控制体重、 减少慢性病发生率是超重/肥胖的重要健康需求，也是减少社会经济负担的重要方式。

2.2、 传统减肥药物品种丰富，效果显著、安全性更好 的减肥药需求增加

肥胖的治疗难度较大，多种减肥措施效果不理想。目前对于肥胖症的临床管理主要是 三个方面：生活方式干预、减肥药物、减重手术。其中，改变生活方式是减重的基础，副 作用最低，但需要人们维持长期良好的饮食习惯和运动习惯；减重手术效果最好，但副作用和长期的健康隐患比较多。目前关于超重和肥胖症的治疗，主要是减少热量摄取及增加 热量消耗，强调以饮食、运动为主的综合治疗，必要时才辅以药物或手术治疗。2019 年发 布的《肥胖症基层管理流程图》显示，超重或肥胖，伴有 1 种及以上相关疾病、或者有疾 病重度并发症者才增加手术治疗，各种并发症及伴随病应给予相应的处理。因此，对于超 重、肥胖者 BMI 指数的改善和治疗难度较大。

减肥药需求旺盛，中国市场快速扩容。随着人民生活水平的提高以及健康美丽意识的 增强，人们对减重、减肥的需求在急剧增加。减肥，尤其是相对安全，且见效更快的减肥 方式成为大众关注的热点。根据弗若斯特沙利文统计，2016-2020 年，全球减肥药物市场规 模由 18.0 亿美元增长至 26.0 亿美元，CAGR 为 7.6%；2016-2021 年，中国减肥药物市场规 模由 2016 年的 2.6 亿元增长至 2021 年的约 30 亿元，CAGR 达 50.3%。

利拉鲁肽开启肥胖症治疗序幕，GLP-1RA 成为减重药物的热门方向。目前国内外有多个 减肥药物陆续获批上市，如奥利司他（罗氏）、芬特明-托吡酯（Virus）、安非他酮-纳曲 酮（武田制药）等。2014 年，诺和诺德的利拉鲁肽被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗，开启 了 GLP-1RA 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕；2023 年 11 月，礼来的替尔泊肽获批减重适 应症，也是目前临床减肥效果最强的一款产品；2023 年 6 月，我国华东医药仿制药利拉鲁 肽被 NMPA 获批，成为国内首家获批肥胖/减重适应症的 GLP-1RA 受体激动剂产品。从减重 效果来看，GLP-1RA 的减重效果整体优于传统减肥药，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽平 均减重效果分别达到 5.4%、12.6%和 22.8%，且心血管系统均有获益。

传统减肥药的安全性不佳，GLP-1RA 安全有效能更好满足市场需求。传统减肥药奥利 司他等除了减重，对心血管系统有不同程度的影响，包括增加心率、血压等。过去 40 年间， 有 6 种减肥药因有安全性隐患相继退市：①增加心脏病变风险：惠氏公司的 Pondimin（芬 氟拉明）和 Redux（右芬氟拉明），于 1997 年退市；Servier 的苯氟雷司，于 2009 年退市； ②引发心血管疾病：雅培的 Meridia/Reductil（西布曲明），于 2010 年退市。③严重神经 系统副作用，可能引发抑郁症或自杀观念：赛诺菲的 Acomplia（利莫那班），于 2008 年退 市。④癌症风险增高：卫材制药的 Belviq（氯卡色林），于 2020 年退市。GLP-1RA 减重服 用后相对安全、机理独特，即降低食欲，延长胃排空，将患者的体重与体重指数（BMI）降 低并达到健康水平。因此，GLP-1RA 有望在减重人群中得到更多的信任，满足这部分人群巨 大的临床需求。

2.3、GLP-1RA 减重疗效显著优秀，司美格鲁肽上市后 快速放量

GLP-1RA 创新减重药物不断升级，靶点研发逐渐增加。自利拉鲁肽上市后，长效 GLP1RA 减重药物陆续推出，产品也不断迭代升级。现有的 GLP-1RA 创新药物目前主要由三种类 型组成：① 单靶点：以司美格鲁肽（GLP-1RA）注射剂为代表的的单靶点药物；②多靶点： 以 IBI-362 （ GLP-1RA/GCG ） 、 Tirzepatide （ GLP-1RA/GIP ） 与 Retatrutide （ GLP1RA/GCG/GIP）为代表的双靶点与多靶点药物；③ 组合疗法：以 Cagrisema（司美格鲁肽 +cagrilintide）为代表的组合型注射疗法。其中，已上市的药物有单靶点的司美格鲁肽， 也是现在使用的主流药物。 GLP-1RA 减重药物疗效显著优秀，安全性相对更优。GLP-1RA 主流药物诺和诺德的司美 格鲁肽在给药时间 68 周内，体重下降百分比为 14.8%，远远高于利拉鲁肽的平均减重效果， 成为主要大单品。基于司美格鲁肽的减重效果，诺和诺德在研一款长效组合疗法 CagriSema 注射液，主要组分是司美格鲁肽和一种长效胰淀素类似物 cagrilintide。数据显示在 32 周 内，CagriSema 注射液以 15.6%的体重降幅显著优于司美格鲁肽。 礼来双靶点药物替尔泊肽进一步升级，减重获批值得期待。替尔泊肽（Tirzepatide） 为 GLP-1RA/GIP 双靶点，减重效果突出并且安全性出色。 III 期临床 15mg 剂量组的参与者， 在 84 周（12 周生活方式干预+72 周）用药后，总体重降低 26.6%，对照组体重仅减轻 3.8%。 同时，严重不良反应率（SAE）仅为 5.9%，小于目前上市的司美格鲁肽（9.8%）。替尔泊肽 2023 年 11 月获批减重适应症，其上市后表现值得期待。其他自研药物，进展最快的是国内 信达生物 IBI-362，已进入临床三期。现有二期临床数据显示疗效突出，给药 24 周内，平 均体重减轻 12.6%，且安全性良好。此外，三靶点 Retatrutide 疗效优秀，安全方面的数据 值得关注。

GLP-1RA 减肥产品快速放量，司美格鲁肽目前为主要大单品。根据 2023H1 业绩报告， 诺和诺德减重品种司美格鲁肽（Wegovy）快速放量，实现营收 17.6 亿美元，同比增幅高达 363%；礼来 Mounjaro（替尔泊肽）销售额高达 15.48 亿美元，环比增长 223%。2023 年 11 月，替尔泊肽正式获 FDA 批准减重适应症，但从已有临床数据来看，其减肥效果为目前上 市的 GLP-1RA 产品中最优秀的，有望成为新一代主流 GLP-1RA。

2.4、GLP-1RA 在减重领域需求旺盛，未来市场前景广 阔

减重和肥胖人群基数庞大，需求旺盛，市场前景广阔。根据《中国居民营养与慢性病 状况报告》数据显示，2020 年中国超重及肥胖人数为 5.07 亿人，保守按年增长率 5%计算， 2030 年中国超重及肥胖人数将达 8.25 亿人。从悲观、中性、乐观三个角度，假设患者药物 干预比例 5-15%，假设 GLP-1RA 渗透率在 60%-70%，2030 年中国超重及肥胖 GLP-1RA 使用人 数范围 2500-8700 万人，2020 年长效 GLP-1RA 价格 478 元/月，保守假设平均使用时间 4 个 月，超重及肥胖患者的用药依从性预计为 45%，2030 年 GLP-1RA 在国内超重及肥胖患者中应用市场空间 213-745 亿元。按中性评估，GLP-1RA 在国内超重及肥胖领域的市场空间 462 亿元。

3、 糖尿病药物需求稳定，GLP-1RA 市场规 模前景良好

3.1、糖尿病患者人群庞大，是慢病的主要人群之一

糖尿病是全球担忧的健康问题。糖尿病是常见的慢性疾病，可分为 1 型糖尿病、2 型糖 尿病、妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病，其中 2 型糖尿病是主要的糖尿病类型。2021 年， 国际糖尿病联盟（IDF）的报告显示，全球糖尿病患者数已超 5.37 亿人，这一数字预计到 2030 年将增至 6.43 亿，到 2045 年将增至 7.83 亿。糖尿病已成为令全球担忧的健康问题。 全球近半数的糖尿病患者未被确诊，总人数达 2.40 亿人。 中国是成人糖尿病患者最多的国家。据 IDF 2021 糖尿病地图估计，2021 年我国成年糖 尿病患者人数为 1.41 亿，约占全球患者数量的 26%，是全球患病数量最多的国家。根据预 测，到 2045 年我国糖尿病患病人数将达到 1.74 亿。同时，中国也是未确诊糖尿病人数最 多的国家，超过半数（51.7%）的成年糖尿病患者未被确诊。《中国 2 型糖尿病防治指南》 报告显示，中国 2 型糖尿病占比 90%，患者知晓率与治疗率均低于 40%，仍处于较低水平。

3.2、GLP-1RA 降糖效果显著，减少用药低血糖风险

目前全球主要的糖尿病治疗药物大致分为 9 类：胰岛素类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂 类、DPP-4 抑制剂类、SGLT-2 抑制剂类、格列奈类、磺脲类、噻唑烷二酮类(TZDs)和 GLP1RA。其中，二甲双胍是首选降糖药物，为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联 合中的基本用药；胰岛素效果上直接有效，但长期注射具有肥胖和低血糖风险；GLP-1RA 主 要用于二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者，以及伴动脉 粥样硬化性心血管疾病或高危心血管疾病风险的 2 型糖尿病患者。

GLP-1RA 对 2 型糖尿病的降糖效果显著，安全性也相对更优。GLP-1RA 促进胰岛素分泌 呈葡萄糖浓度依赖性，随着血糖升高，胰岛素分泌量增加，但当血糖浓度过低时，不促进胰岛素分泌。因此，使用 GLP-1RA 可以有效避免低血糖。研究表明单独使用 GLP-1RA 不会 引起低血糖，被誉为“智能”降糖药物。此外，与传统降糖药物相比，GLP-1RA 对肥胖、心血 管、肾功能等多方面都有积极影响，具有明显的临床优势。2 型糖尿病的主要两种并发症， 肥胖和心血管疾病，都能从 GLP-1RA 中获益。目前常用的降糖药物二甲双胍，在减重和心 血管保护上的作用都不如 GLP-1RA 明显。

多重优势备受认可，GLP-1RA 在全球降糖药物市场渗透率快速提升。研究显示， GLP1RA 不显著增加低血糖风险，可降低体重，还对降低心血管主要事件风险有显著作用，多重 优势备受认可。全球降糖药市场中，2020 年 GLP-1RA 的市场占比为 18.8%，排名第二，仅 次于胰岛素；2022 年的市场占比为 37.7%，2021-2022 年 GLP-1RA 市场占比的年复合增长率 达到 41.5%。

3.3、GLP-1RA 在糖尿病领域有多重功效，市场前景可 观

GLP-1RA 进入我国市场较晚，整体渗透率较低，市场前景可观。我国降糖药市场结构与 全球存在较大差异。2020 年，国内糖尿病药物市场第一品种是胰岛素及其类似物，占比达45.1%；其次是双胍类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服糖尿病药物，占比分别为 13.2%和 12.1%，三大类的占比之和超过 70%，GLP-1RA 在国内的市场份额仅 2.6%。与国外 DPP-4 抑 制剂、SLT-2 抑制剂以及 GLP-1RA 三大类新型药物占比一半市场相比，国内三类药物占比合 计 15.1%，GLP-1RA 差距尤其大。这与新药物进入我国市场较晚、处于起步阶段有关，导致 整体渗透率较低。长期来看，随着国内外 GLP-1RA 药品陆续上市，市场前景可观。

糖尿病人群基数庞大，GLP-1RA 在降糖药市场潜力巨大。据 2021 IDF 全球糖尿病地图 预测，2030 年国内糖尿病患者人数将达到 1.64 亿，其中 2 型糖尿病人数约为 1.48 亿人。 考虑到 2020 年 GLP-1RA 在全球市场的渗透率已达到 18.8%，从悲观、中性、乐观三个角度， 假设中国市场 GLP-1RA 的渗透率在 2030 年达到 10-20%，2030 年中国 GLP-1RA 糖尿病患者 人数范围 1500-3000 万人，2020 年长效 GLP-1RA 价格 478 元/月，保守假设使用时间 4 个月， 患者的用药依从性 60%，2030 年 GLP-1RA 在国内糖尿病领域的市场市场空间为 169-339 亿 元。按中性评估，GLP-1RA 在国内糖尿病领域的市场空间预计可达 254 亿元。

4.GLP-1RA 研发井喷，长效化、口服化、多 靶点协同为发展趋势

随着海外 GLP-1RA 优秀的销售表现以及连续数据的发布，GLP-1RA 赛道关注度高涨。国 内外企业研发布局呈现井喷的密集形势。研发在现有的产品基础上，不断进行迭代升级， 更进一步挖掘未被满足的市场需求。GLP-1RA 药物的发展趋势为长效化、口服化、多靶点 协同。

4.1、长效 GLP-1RA 有望成为未来的市场主流品种

长效 GLP-1RA 优势显著，更易于被患者接纳。与短效药物相比，长效 GLP-1RA 每周接 种一次，能显著刺激空腹胰岛素分泌，减重效果整体更优秀。考虑到药物的作用时长和患 者依从性，GLP-1RA 研发追求长效化，也更容易被患者认可和接纳。

结构修饰技术是开发长效 GLP-1RA 的关键。天然 GLP-1RA 半衰期太短，仅有 2-3 min， 被分泌到血液循环中后被二肽基肽酶 4（DPP-4）从第 8 位丙氨酸的 C 端切断，快速分解并 失去生物活性。因此，天然 GLP-1RA 不具备成药性。目前，GLP-1RA 的开发策略主要分为 4 种，目的主要是为了延长药物作用时间，分别是：①本链顺序修饰：改变第 8 位氨基酸， 从而阻止 DPP-IV 的剪切避免水解；②融合蛋白技术：融合 Fc 片段或者 PEG 共价结合，形 成融合蛋白，提高药物分子量，大大降低肾脏过滤的几率，延长半衰期；③脂肪酸侧链修 饰：引入脂肪酸链使脂肪酸与白蛋白形成可逆性结合，从而减缓肾清除；④药物微球缓释： 药剂学的方式将其转变为微球，以延长半衰期。在这些改造技术的应用下，GLP-1RA 从艾塞 那肽等短效药物，不断研发出利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和替尔泊肽等新品种。

4.2、口服 GLP-1RA 便捷性突出，成为研发的主要方向 之一

GLP-1RA 口服药物便捷性突出，剂型改进有助于增强患者依赖性。司美格鲁肽注射液每 周注射一次，降糖、减重效果显著。相对每日一次的短效制剂，周制剂显然改善了治疗的 依从性，但对于糖尿病等慢病患者来说，长期注射无疑是个沉重的心理和生理负担。而口 服 GLP-1RA 可以免除患者的注射痛苦，更能保证患者用药依存性。 GLP-1RA 口服药物研发技术难度较大，提高生物利用度是关键。多肽类、蛋白类等生物 大分子药物通常为注射剂型，口服剂型的开发是一大挑战。胃肠道作为人体的消化道，也 是病原微生物和外来异物入侵的屏障，同时也阻碍了药物的吸收。主要是由于低 pH 值的胃 环境、蛋白水解酶活性、生物外排系统等导致多肽易被降解、胃肠道表皮的渗透性有限， 从而导致多肽类药物的生物利用度极低。因此，提高生物利用度，增加药物吸收是关键。

多个途径促进多肽类药物吸收，临床应用品种较少。为克服上述影响多肽类药物吸收 的因素，通过不同机制、胃肠道不同部分提高多肽和蛋白质药物口服吸收的方法不断被开 发，主要有微粒给药系统如微球、微乳、脂质体、纳米粒等；能快速提高肠道上皮屏障通 透性的吸收促进剂；以及细胞穿透肽 、水凝胶等。这些方法各有优劣势，其中有些已趋于 成熟，但大多数距进入临床试验阶段仍有较大差距。

诺和诺德突破瓶颈，成功研发目前全球唯一上市的口服 GLP-1RA 司美格鲁肽。诺和诺 德基于原多肽分子基础上，加入吸收促进剂 SNAC（N-[8-(2- 羟苯基)氨基] 辛酸钠），成 功研发了口服司美格鲁肽片。司美格鲁肽片由司美格鲁肽和吸收促进剂 SNAC 组成。SNAC 是 一种小脂肪酸衍生物，可以促进司美格鲁肽药物分子跨细胞转运、升高胃局部 pH 值，在 SNAC 的助攻下，司美格鲁肽片得以在生物体胃中短暂的中性酸碱环境被快速吸收入血，且 每日一次给药，血药浓度平稳。

司美格鲁肽 Rybelsus 临床效果优秀，成为全球首个获批的口入 GLP-1RA。诺和诺德的 口服司美格鲁肽片 (商品名:Rybelsu)于 2019 年 9 月获 FDA 批准治疗 2 型糖尿病，成为全 球首个获批的口服 GLP-1RA，实现了 GLP-1RA 多肽类口服药物零的突破。根据临床研究 PIONEER 4 显示，在降低糖化血红蛋白 HbA1c 方面，口服 Rybelsus（14mg）与利拉鲁肽注 射液组（1.8mg）相比具有非劣效性且优于安慰剂（1.3% vs 1.1% vs 0.1%）。第 52 周 HbA1c 降低效果更显著，到达次要终点（1.2% vs 0.9% vs 0.2%）；在减重方面，第 26 周 时，口服组、利拉鲁肽、安慰剂分别降低 4.7，3.2，0.7kg。Rybelsus 口服的功效与利拉 鲁肽无异，成为不愿或无法自行注射患者的首要选择。Rybelsus 平均价格为每片 30.89 美 元，相当于每月 926.92 美元，与注射司美格鲁肽制剂(Ozempic)价格相同。

GLP-1 口服肽类药物生物度利用率低，口服小分子药物优势独特、另辟蹊径。司美格 鲁肽口服制剂是以多肽原料为主，成本较高，所需的原料药量比生物制剂多。同时，司美 格鲁肽片的吸收会受到多种因素干扰，生物利用度只 1%左右，用药剂量远超皮下注射剂。 司美格鲁肽的产能不足，全球供应紧张，2023 年被欧美先后确认为短缺药物品种。与口服 多肽类药物比较，小分子药口服具有多重优势：生物利用度高是其得天独厚的优势；此外， 生产成本远低于生物制品，生产工艺相对简单且成熟等优势。因此，小分子口服药物成为 研发口服 GLP-1RA 的另一个可选择的途径。GLP-1 受体属于 B 类 G 蛋白偶联受体，其正构位点高度保守，受体的激活机制复杂。从已有的研究可以看到，GLP-1RA 小分子和多肽类药物 与 GLP-1 受体的结合模式存在巨大差异，因此，筛选替代天然肽类的小分子配体难度较大。 因安全隐患或有效性数据不达预期，2023 年，辉瑞和阿斯利康相继宣布终止小分子口服 GLP-1RA 的研发。

多家企业布局 GLP-1RA 口服药物，以口服小分子药物为主。目前全球 GLP-1RA 口服多 肽类制剂仅司美格鲁肽片获批上市，适应症为糖尿病治疗，用于减重的处于 III 期临床研 究 。 目 前 暂 无 小 分 子 GLP-1RA 获 批 上 市 ， 多 家 企 业 在 积 极 布 局 。 其 中 ， 礼 来 的 Orforglipron 进展最快，处于第一梯队，也是唯一在临床 III 期的小分子 GLP-1RA 受体激 动剂；辉瑞 Danuglipron 和 Kallyope 的 K-757 小分子药物均处于 II 期临床研究，属于第 二梯队；国内硕迪生物的 GSBR-1290 和德睿智药的 MDR-001 进展最快，处于 II 期临床阶段。

礼来的小分子 GLP-1RA Orforglipron 表现优秀，后续进展值得关注。II 期临床研究 结果显示，Orforglipron 在最高剂量用药 36 周后，肥胖患者平均减重 14.7%，接近诺和诺 德口服司美格鲁肽 68 周治疗的减重效果(15.1%)。目前产品已在全球开展 3 期临床研究， 进度和疗效均领先同类型产品。

4.3、多靶点激动剂的优势显著，成为竞相布局的热门 方向

多靶点激动剂的优势显著，成为热门布局的竞争方向。人体内拥有多种肠道内分泌细 胞，且部分肠道内分泌细胞分泌 1 种以上激素。以肠道 L 细胞为例，前胰高糖素原（GCG） 基因的转录产物在肠道被进一步加工就产生 5 种胰高糖素原衍生肽（PGDPs），GLP-1、 GLP-2、胃泌酸调节素（OXM）、肠高糖素（Glicentin）及中间肽-2（IP2）。葡萄糖依赖 性促胰岛素(GIP)、成纤维细胞生长因子 21(FG21)等也在代谢过程也扮演了重要作用。其中， GIP 促进葡萄糖转化为脂肪，研究发现其与 GLP-1 双重使用下，胰岛α和β细胞相互作用诱 导更多的胰岛素分泌；GCG 具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。多靶点可同时激 活多个信号通路，带来更优异的降糖、减重效果和拓展更多的适用症。

全球企业密集进军多靶点 GLP-1RA，研发进度快者先发优势明显。多靶点联合可能具有 更显著的效应，吸引全球企业密集进入开展研发，大部分集中在 GLP-1/GIP、GLP-1/GCG、 GLP-1/GIP/GCG 领域。其中， GLP-1/GIP 方向，礼来的替尔泊肽进展最快，其中减重效果 尤其突出，并且安全性良好。 III 期临床显示，15mg 剂量组的参与者，在 84 周（12 周生 活方式干预+72 周）用药后，总体重降低 26.6%，对照组体重仅减轻 3.8%。同时，严重不良 反应率（SAE）仅为 5.9%，小于目前上市的司美格鲁肽（9.8%）。替尔泊肽于 2022 年 5 月 和 2023 年 11 月分别获得 FDA 批准，2 型糖尿病适应症和减重适应症。两种适应症目前国内 都处于申请上市中；GLP-1/GIP/GCG 三靶点方面，礼来的 Retatrutide 已经启动 III 期临 床，韩美药业的 HM-15211 已推进至 II 期临床。 国内多个企业布局多靶点研发 GLP-1RA，信达生物进展最快。GLP-1/GCG 双靶点方面， 信达生物 IBI362 已经进入 III 期临床，II 期临床减重数据优秀，安全性显示良好，属于 第一梯队；GLP-1/GIP 方面，豪森药业、恒瑞医药和博瑞医药处于 II 期临床，众生药业等 处于 I 期临床；GLP-1/FGF21 方面，东阳光处于 II 期临床；GLP-1/GCG/GIP 方面；联邦制 药处于 I 期临床、乐普医疗 IND 申请; GLP-1/GCG/FGF21 方面，华东医药进入 I 期临床。

5、GLP-1RA 具有多种功效，全面拓展慢病领域，前景可 期

GLP-1RA 多种适应症拓展，持续开发潜在慢病领域市场。GLP-1 受体广泛分布于全身多 个器官或组织，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢。基于司美格鲁肽在糖尿病和 肥胖治疗的基础上，GLP-1RA 不断拓展多种适应症，包括心血管疾病、慢性肾病、NASH（非 酒精性脂肪性肝炎）和阿尔茨海默症等多个慢性疾病。其中，司美格鲁肽的先发优势明显， 在各个适应症的临床试验上进展较快。

5.1、GLP-1 可使心血管获益，可降低主要不良心血管 事件

心血管疾病是威胁我国公众健康的重大疾病。根据《国家心血管健康与疾病报告 （2021）》显示：我国心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因首位，心血管病人数达到 3.3 亿，且发病率和死亡率仍处于上升态势。糖尿病合并心血管疾病流行现状严峻。CAPTURE 研 究结果显示 T2DM 患者中心血管疾病总体患病率为 34.8%，其中 85.8%的心血管疾病被归类 为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。中国亚组分析显示 T2DM 患者心血管疾病患病率 为 33.9%，其中，ASCVD 占比更高，达 94.9%。因此，改善糖尿病患者心血管结局是糖尿病 管理关注的焦点。 GLP-1 通过多机制、多途径抑制动脉粥样硬化。ASCVD 发病核心机制是动脉粥样硬化， 研究显示，GLP-1 可通过多机制、多途径抑制动脉粥样硬化斑块形成和进展，包括抑制氧化 应激、减少小而密低密度脂蛋白、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能等从而抑 制动脉硬化和心肌细胞坏死，从而减少心血管主要恶性事件发生。

诺和诺德 GLP-1RA 司美格鲁肽可显著减少不良心血管事件。2023 年 8 月 8 日，诺和诺 德公布了心血管结局试验 SELECT 的主要结果。与安慰剂相比，每周一次皮下注射司美格鲁 肽（2.4 mg）可将超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病患者的主要不良心血管事件 （MACE）降低 20%。这项心血管结果试验的阳性数据，为将司美格鲁肽的应用范围扩大到心 血管疾病领域铺平了道路。 国内外企业积极拓展心血管适应症研发。目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽均 已获批用于降低伴有心血管疾病（CVD）的 2 型糖尿病患者心血管不良事件；礼来的替尔泊 肽及口服制剂 Orforglipron 处于 III 期临床中；国内 GLP-1RA 在开展用于治疗糖尿病的 研究中，也同时探索对心血管疾病的影响，天士力和派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽在申 报临床中。

5.2、GLP-1RA 显示对肾脏有保护效益

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病患者的常见慢性并发症之一。DKD 是指由糖尿病引起的 慢性肾脏病,引起糖尿病肾病的原因主要是糖尿病本身的病理特性,例如糖代谢异常、肾脏 血流动力学改变、氧化应激、免疫炎症因素、遗传因素等，导致了慢性的肾脏损害。临床 上以白蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降持续超过 3 个月为主要特征。随着糖尿病患病人数 剧增，肾脏这一重要靶器官的损害也随之增多。

GLP-1RA 受体激动剂可改善蛋白尿，起到肾脏获益的作用。研究发现，GLP-1RA 可显著 改善糖尿病患者大血管和微血管病变的预后，且不依赖于血糖差异。而 GLP-1RA 对肾脏的 保护机制复杂且尚未完全阐明，但现有证据表明可能通过多种作用途径，如通过增加尿钠 排泄、超滤、降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性、降低炎症因子来直接介导， 或通过改善血压、血糖、体重等多重代谢危险因素的间接影响，从而改善尿白蛋白/肌酐比 值（UACR）、减少肾损害和肾替代疗法。

司美格鲁肽在肾病上的研究数据表现优异，提前终止三期临床试验。2023 年 10 月， 诺和诺德宣布因疗效优异，提前终止司美格鲁肽慢性肾病 III 期临床，结果预计将于 2024 年上半年发布。该试验的主要目标是比较司美格鲁肽在 2 型糖尿病和慢性肾脏疾病（CKD） 患者中，预防肾功能受到损害的效果，以及降低以下五项风险指标：与基线相比，①eGFR1 持续降低 ≥50%；②持续性 eGFR1<15 mL/min/1.73m²；③开始透析或肾脏移植；④肾病死 亡；⑤心血管疾病死亡。 肾病领域的 GLP-1RA 研发是诺和诺德进展最快。目前诺和诺德司美格鲁肽在糖尿病肾 病的进展最快，已经提前终止 III 期临床；礼来的度拉糖肽和替尔泊肽治疗慢性肾病处于 II 期临床。国内企业目前尚没有布局肾脏保护方向，随着正在研发适应症的落地，后续也 有望加入进来。

5.3、GLP-1RA 对非酒精性脂肪肝炎(NASH)

非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者群体庞大。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是除了酒精 和其他明确的损肝因素所导致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。 NASH 是 NAFLD 的严重形式，根据流行病学数据，15%-25%的 NAFLD 患者最终会发展为 NASH。 NASH 可能继续发展成进行性纤维化，并且与肝癌的发生风险直接相关。根据统计，全球有 接近 1/4 的人群受 NAFLD 影响。全球 NAFLD 人群稳步增长，预计 2030 年将达到 24.3 亿人，对应 NASH 患者则将达到 4.9 亿人。截至 2020 年，中国 NAFLD/NASH 人群数量分 别为 1.93/0.39 亿人，预计到 2030 年将增至 2.78/0.56 亿人。 NASH 药物市场空间巨大，GLP-1RA 展现治疗 NASH 的潜力。目前，除了印度批准的一 款 PPARα激动剂 saroglitazar 外，NASH 几乎无药可治。NASH 已成为全球最迫切的临床未 满足需求之一，市场空间巨大。根据预测，到 2025 年治疗 NASH 药物的市场容量将超过 100 亿美元，其中 2016-2025 年复合增长率可达 20.19%。研究发现，GLP-1RA 与肝脏细胞受体 结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反 应和纤维化。

司美格鲁肽临床结果积极，有望为 NASH 治疗提供新手段。诺和诺德在肝病研究的 II 期试验（NCT02970942）中，司美格鲁肽表现良好。结果显示，在未发生纤维化恶化的情况 下，3 种剂量（0.1mg、0.2mg 和 0.4mg）的司美格鲁肽均对 NASH 的消退有着显著改善作用， 并且 0.4mg 组中受试者 NASH 消退比例极显著高于安慰剂组（59% vs 17%，P<0.001）。另 一方面，在 0.4mg 组中，受试者出现肝纤维化恶化的比例仅占 5.8%，显著低于安慰剂组的 21.4%。目前在中国已启动司美格鲁肽用于治疗 NASH 的 III 期国际多中心临床试验，其有 望为 NASH 治疗提供新手段。

各家企业纷纷布局 GLP-1RA 的 NAHS 适应症，后续进展值得关注。GLP-1RA 治疗 NASH 的研究中，诺和诺德的司美格鲁肽和阿斯利康的 cotadutide 进展最快，均处于临床 III 期； 海外多项研究处于 II 期临床；国内进展最快的是先为达生物/凯因科技的 ecnoglutide，已 经进入 II 期临床；仁会生物、华东医药、石药集团和联邦制药等也有布局，处于 I 期或申 报临床中。

5.4、GLP-1RA 对阿尔茨海默症表现潜在的治疗作用

阿尔茨海默症人群庞大，对家庭和社会带来显著的负担。阿尔茨海默症（AD）是发生 于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。 据统计，目前全球有阿尔茨海默症大概有 5000 万人，预计到 2050 年全球将会有 1.52 亿的 阿尔茨海默症患者。据《中国阿尔茨海默症报告 2022》统计，2019 年，我国已经有 1300 万痴呆症患者，约占全球的 1/4。但我国老年痴呆的就诊率仅有 26.9%，真正行规范治疗的 患者仅占 21%。阿尔茨海默症给患者及其家人造成严重的负面结果，并可产生越来越显著的 全球社会经济影响。

葡萄糖代谢异常可能与认知功能下降和阿尔茨海默症风险增加相关。研究发现，大脑 虽只占人体的 2%-3%，但神经细胞消耗的葡萄糖总量却占全身的 20%左右，高血糖会导致神 经细胞难以获取所需能量；胰岛素阻抗状态下，大脑的记忆和学习区域的血糖浓度不够， 导致灰质萎缩，影响β-淀粉样蛋白聚集或 tau 磷酸，最终导致认知障碍。由于与胰岛素分 泌的直接相关性，因此，阿尔茨海默症有时也被冠以“3 型糖尿病”的称号。 GLP-1RA 对治疗阿尔兹海默展现出潜在的治疗效果。2023 年阿尔茨海默症、帕金森病 及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上，展示的 ELAD II 期研究结果显示，在阿尔茨海 默症疾病进程中大脑会随着时间的推移而萎缩，细胞也会死亡，利拉鲁肽的使用而大大缓 解了大脑萎缩的过程。与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者大脑的磁共振体积和认知 能力下降较慢。这项研究明确证明了 GLP-1RA 多肽可以减缓阿尔茨海默症的进展。但具体 的机理还没确定，在进一步研究中。

阿尔茨海默症药物上市品种少，市场潜力大、开发价值高。阿尔茨海默症一直是被广 泛关注的研究领域，存在着日益增长的未满足的医疗需求。2023 年 7 月 6 日， FDA 完全批 准了日本制药公司卫材（Eisai）和美国医药公司渤健研发的阿尔茨海默症治疗药物 Leqembi。Leqembi 是第一款被证明可以减缓阿尔茨海默症进程的药物，但该药物属于单抗 药物。目前尚没有 GLP-1RA 开发成功，但 GLP-1RA 在此领域潜在的治疗证据不断增加。诺 和诺德为进展最快的，于 2021 年，诺和诺德启动了两项 III 期试验 EVOKE 和 EVOKE Plus， 在大约 3700 名早期阿尔茨海默症患者中，研究司美格鲁肽的疗效。EVOKE 试验预计将于 2025 年 9 月完成。国内企业石药集团联合天境生物、天士力、Genexine 等正在申报临床。

编辑：火腿肠