2024年科伦博泰生物研究报告：技术平台布局全面，ADC领域龙头Biotech

一、技术平台布局全面，面向全球的 ADC 领域龙头

科伦博泰是国内抗体药物偶联物（ADC）先驱及领先开发者之一。科伦博泰是一家专注于肿瘤、免疫及其 他治疗领域的创新药研发、制造及商业化的生物医药公司，由科伦药业于 2016 年成立。拥有一体化的药物开发 能力及涵盖所有关键业务功能的完善的管理机制，公司始终致力开发差异化的治疗方法，提高现有标准疗法。 公司在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC 的生物制药公司之一。

1.1 “研发+生产+商业化”布局全面，一体化能力优势渐显

三大技术平台+转化医学平台协同开发 ADC、大分子与小分子药物。公司已建立三个分别专注于 ADC、大 分子及小分子技术的核心平台，作为发现及开发创新药物的基础，以应对特定疾病领域如肿瘤学、自身免疫性 疾病及代谢疾病的医疗需求。不同研发平台涵盖不同药物模态的全部研发过程，也可协通过协同工作以在药物 开发的关键阶段实现交叉作用协同。另外建有转化医学平台，科伦博泰以 5R 原则为转化医学的基本准则，以临 床和非临床的循环验证转化为工作方法，在创新药研发周期中的临床前原理验证 (pPoP)、临床前概念验证 (pPoC)、临床原理验证 (cPoP)、临床概念验证(cPoC)各阶段以剂量、患者人群、靶点为核心，借助定量数据建模 工具，为小分子平台、单双抗平台以及 ADC 平台的创新研发提供决策依据。 “OptiDC”平台助力公司实现 ADC 药物全流程研发。根据弗若斯特沙利文的资料，科伦博泰是中国首批 及全球少数建立集成 ADC 开发平台的生物制药公司之一。OptiDC 药物偶联物平台涵盖了公司对生物靶点和疾 病的深入了解、经过测试和验证的 ADC 设计与开发专业知识以及 ADC 核心组件库等三方面内容。通过公司十 余年累积的 ADC 核心组件库，科伦博泰能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制 ADC。截至 2023 年 6 月 20 日，该平台已通过十余项临床前及临床试验研究对超过 1200 名患者进行了测试及验证。目前 ADC 平台的临 床项目主要包括 SKB264(TROP2)、A166(HER2)、SKB315（CLDIN 18.2）等。

大分子平台在补充 ADC 平台之外，构成公司靶向治疗与免疫治疗的基础。科伦博泰建立了抗体发现平台、 抗体评价平台、抗体工程平台与工程细胞株平台，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗 体开发能力。大分子技术平台在补充 ADC 平台的同时，同样作为免疫治疗及靶向治疗管线的基础，目前已完成 十余个大分子项目研发及申报，并在临床实验中获得优异的疗效。大分子平台的临床项目包括 A167 (PD-L1)、 A140 (EGFR)、SKB337 (PD-L1/CTLA4)、A289 (LAG3)、SKB378 (TSLP)以及 SKB336 (FXI/FXIa)等。 小分子平台为差异化研发与创新提供动力。小分子平台覆盖了从靶点验证、分子设计与筛选、成药性评价、 药学开发以及临床转化的过程。平台以先进技术为驱动，融合了经典药物化学设计、计算机辅助药物设计（CADD） 和虚拟筛选的优势，聚焦肿瘤、自身免疫等领域具有重大临床价值的靶点，高效研发具有差异化优势或突破性 创新性的药物，药物类型包括传统小分子、蛋白降解靶向嵌合体（Protac）。从 2014 年建设至今，平台已独立 完成了多个创新小分子药物的自主研发，获批临床 8 项，最快有 2 项进入临床 II 期，并有 1 项实现了海外授权， 研发质量获得国际同行认可。小分子平台包括 A400（选择性 RET 抑制剂）、A223（JAK1/2 抑制剂）、A296 （STING 激动剂） 和 A277（KOR 激动剂）等多项临床前管线。

公司已有 14 款临床阶段产品，其中 5 款处于关键试验或 NDA 注册阶段。公司管线涉及适应症众多，覆盖 人群范围广泛。截至 2023 年 6 月底，已有 14 款药物处于临床阶段，其中 5 款处于关键试验或 NDA 注册阶段。 同时，公司也已搭建起一个多样性的临床前资产组合，其中四款处于 IND 筹备阶段，以进一步扩大公司产品管 线。 主要核心产品及研发进度如下： SKB264（TROP-2 ADC）：中国首款国产 TROP-2 ADC，已在单药治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌 （TNBC）、EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）和 3L+局部 晚期或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌三个适应症上获得 CDE 突破 性疗法认证。12 月 9 日，SKB264 上市申请获受理并纳入优先审评审批，适应症为晚期 TNBC。EGFRm NSCLC 和 2L+ HR+/HER2- BC 均已进入关键 III 期；默沙东已于 10 月 10 日启动 MK2870（SKB264）单药用于既往经 治 EGFR 等突变的晚期或转移性非鳞状 NSCLC 全球 III 期；11 月 15 日登记 MK2870（SKB264）用于子宫内 膜癌的国际多中心 II/III 期临床；12 月 14 日，clinicaltrials 登记了一项 MK-2870（SKB264）联合 K 药用于 PDL1 TPS≥50%的 NSCLC 的 III 期临床试验。

A166（HER2 ADC）：2023 年 5 月，A166 上市申请获受理，适应症为 3L 及以上 HER2 阳性不可切除的局 部晚期、复发或转移性乳腺癌的治疗。 A167（PD-L1）：作为公司免疫疗法骨干及联合用药的基石产品，已于 2021 年 11 月提交 NDA，适应症为 3L 及以上复发/难治性鼻咽癌（RM-NPC），预计 24 年 H1 有望获得附条件批准。公司 A167 联合化疗作为 RMNPC 的一线疗法已经完成患者入组。 A140（EGFR 单抗）：有望成为中国首款获批的西妥昔单抗生物类似药，2023 年 9 月上市申请获受理，适 应症为 RAS 基因野生型转移性结直肠癌。 A400（RET）：目前已启动 1L 及 2L 以上晚期 RET+ NSCLC 关键实验，计划于 2024 年 H1 启动 RET+MTC 关键试验。11 月 27 日 A400 (EP0031)获 FDA 授予孤儿药资格认定。 A223（JAK1/2）：2022 年 8 月启动重度斑秃 II 期试验，预计 23H2 完成患者入组。23H2 计划启动中重度 RA 关键 III 期试验。

已具备“端到端”ADC 生产能力，产能扩建稳步推进。公司目前拥有三台 2000L 一次性生物反应器，一台 300L ADC 偶联反应罐，最高年产 40 批次 ADC 原料药。新的 ADC 制剂中心设计年产能为 50 批（100 万瓶）冻 干 ADC 或 60 批（120 万瓶）ADC 注射液，此外，公司还在规划 III 期产能扩建，计划新建 18000L 产能以满足 后续临床及商业化产品需求。 商业化队伍已建立，一体化布局即将起航。公司目前在国内积极组建商业化团队，计划重点覆盖国内三级 医院和肿瘤专科医院，优先考虑中国有未满足医疗需求的治疗领域，如乳腺癌、非小细胞肺癌及胃肠道癌症等。 管理团队已于 23 年 9 月悉数到岗，管理层销售经验丰富。公司目前正在计划建立一支协调 A167 的销售和营销 的商业化团队，同时进行 SKB264 和 A166 的上市前准备工作，预计 2024 年底建立起 500 人规模销售团队。同 时，公司也会积极利用控股股东科伦药业数十年来的销售经验、行业关系和战略合作伙伴默沙东的力量加速推 动商业化进程。“研发+生产+商业化”一体化能力的布局，展现出公司卓越的运营能力，也有助于公司的长期 发展。

1.2 积极进行 BD 合作，牵手默沙东走向国际

科伦博泰于 16 年成立后，18 年 4 月即与和铂医药达成全球战略合作，共同研究、开发和商业化新型全人 源抗体药物。18 年 8 月与和铂医药达成许可，授予其 PD-L1 抗体 A167 在全球（除大中华地区以外）的独家开 发、生产和商业化许可。2022 年，公司将继续与和铂医药共同开发的新一代抗 TSLP 全人源单克隆抗体 SKB378 （和铂医药产品代称 HBM9378）, HBM9378/SKB378 是由和铂医药和科伦博泰共同研发，双方共同享有其全 球权益。而根据战略合作协议，和铂医药和科伦博泰将继续共同开发单克隆抗体和抗体偶联药物的创新疗法。 2021 年 3 月，公司与英国 Ellipses Pharma LTD 达成区域授权合作协议，科伦博泰将小分子肿瘤靶向 RET 激酶抑制剂 A400 在欧美等区域权利有偿独家授权给 Ellipses，公司保留大中华区及韩国、新加坡、马来西亚等 部分亚太地区的权利。 2022 年，公司与默沙东完成了三笔 ADC 项目交易，合同总金额高达 118 亿美元，创下了创新药“出海” 的中国纪录。5 月，公司宣布有偿独家许可默沙东在中国以外区域范围内研发、生产与商业化靶向 TROP2 的ADC 药物 SKB-264，获得 1.08 亿美元首付款及潜在 11.6 亿美元里程碑。7 月，再次公告就 SKB315 的全球权利 达成授权，获得 3500 万美元首付款及 9.01 亿美元潜在里程碑。12 月，双方再次就科伦博泰 7 项临床前资产达 成协议，科伦博泰获得 1.75 亿美元首付款及潜在最高 93 亿美元里程碑。2023 年 10 月，默沙东选择终止一项临 床前 ADC 资产的独家许可并不行使科伦博泰向其授予的独家选择权以获得另一项临床前 ADC 资产的独家许 可，两项临床前资产的权利重新回到公司手中。

1.3 股权结构稳定，管理层经验丰富

公司股权结构稳定。在 IPO 上市之后，科伦博泰母公司科伦药业持有公司 52.72%的股份，为公司第一大股 东；并且通过科伦汇才、科伦汇能等员工持股平台间接持有科伦博泰 13.69%的股份，同时其全资子公司科伦国 际发展使用自有资金作为基石投资者参与 IPO，持股 1.73%，总体上科伦药业累计持股 68.13%，科伦药业董事 长刘革新为公司实际控制人。默沙东作为公司 B 轮投资者认购公司 1 亿美元股份，上市后持股 6.13%，为公司 第二大股东。

领导层团队经验丰富，为公司长期发展保驾护航。公司领导团队成员曾在跨国制药公司、监管机构、顶级 医院和知名金融机构担任重要的管理职务。高级管理层成员平均拥有超过 20 年的行业经验，在领导创新药物的 研发、制造及商业化方面有着丰富经验。

储备高质量研发人才，三级决策体系提高运营效率。截至 2022 年 12 月 31 日，公司拥有 1,155 名员工，其 中 38%拥有硕士或以上学位；研发团队有超过 760 名员工，其中一半以上拥有硕士或以上学位。通过跨职能管 理机制及三级决策体系，各职能组别关键人员在合作及药物开发方面发挥积极作用，确保开发计划顺利实行， 提高整体运营效率。

二、ADC：研发热情高涨 BD 交易火热，市场规模迅速扩大

2.1 ADC 率先突破实体瘤，联合疗法逐渐展现治疗潜力

癌症治疗从化疗走向靶向疗法，实现“精准化疗”。大部分化疗药物杀死肿瘤细胞的机制本质，是对细胞 周期进行抑制，从而控制细胞的繁殖速度。由于肿瘤细胞相比正常细胞通常增殖更加旺盛，所以化疗药物能够 治疗肿瘤；但同时会普杀同样活跃的正常细胞，出现呕吐、脱发、骨髓抑制等副作用。靶向药物或免疫疗法， 如单抗、双抗、ADC 以及 CAR-T 等能够定向对肿瘤区域的肿瘤细胞进行“精准”杀伤，从而减轻对身体中其他 正常细胞的影响，降低副作用。随着靶点的拓展和技术的不断进步，2030 年靶向疗法的市场占比将由 2020 年的 29.1%提升至 45.9%，靶向疗法将成为肿瘤治疗的主要疗法。

特异性单抗 + 强效细胞毒药物，优势互补协同治疗。抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs） 是指将高选择性的抗体(Antibody)和强力细胞毒药物（Payload）通过连接子（linker）共价偶联而得的新型生物 药物。ADC 结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力，同时克服了单抗的细胞毒性弱 及强效细胞毒药物系统毒性大的问题，具备与其他疗法联用用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者的潜力， 具有巨大治疗优势。一方面，其抗体部分会高特异性的识别肿瘤靶细胞表面的抗原，形成“精确制导”作用； 另一方面，ADC 通过细胞内吞作用进入细胞后，毒性药物分子被释放，发挥毒性作用导致“细胞杀伤”。膜透 性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁杀效应”。这使得药物可以扩 散到周围的非靶向细胞并对其产生抗肿瘤效应。

技术领域不断突破，ADC 药物密集获批迈入爆发期。ADC 概念首次提出于 1967 年，经过漫长的探索研究 和 Mylotarg 撤市风波，ADC 研发一度有所放缓。随着抗体人源化程度提升，毒素多样性增加以及定点偶联技术 的发展，ADC 经过 3 次技术迭代，有效性和安全性也得到显著提升。2019 年以“低毒性载荷+高 DAR 值”获批 的 Enhertu 的标志着下一代 ADC 的到来，2020-2022 年期间全球范围内有 7 个 ADC 药物获批，ADC 药物进入快速发展阶段。

ADC 凭借差异化优势率先由血液瘤拓展至实体瘤领域。ADC 最早虽然也是从血液瘤开始，但相比双抗、 CAR-T 等疗法，除了生物药免疫作用（介导 ADCC/CDC），还能通过毒素的化学作用杀伤肿瘤细胞，同时 ADC 一般采用已验证的抗体和小分子毒素，不需要像单/双抗和 CAR-T 一样从底层生物学机制开始研究，因此 ADC 凭借较强的适用性率先拓展实体瘤领域。目前全球共 15 款 ADC 药物获批上市，其中针对实体瘤 8 款，血液瘤 7 款；双抗共获批 12 款（2022 年获批 6 款），其中实体瘤 3 款，血液瘤 6 款；CAR-T 产品共获批 8 款，均为血 液瘤，实体瘤尚待突破。在研管线中，ADC 和双抗以实体瘤为主，CAR-T 仍以血液瘤为主。

ADC 在后线单药治疗实体瘤上疗效显著，通过联合治疗推往前线。在针对 11 项 ADC 治疗实体瘤（6 项针对 BC,2 项针对 GC）的随机对照实验（5 项为 TDM-1，1 项为 T-Dxd）的荟萃分析中，ADC 具有更好的 PFS （HR：0.69，95% CI：0.56–0.82）和 OS（HR：0.76，95% CI：0.61–0.92），特别是对于 HER2 IHC 3+突变 的胃癌患者和 65 岁及以上的患者，但在 ORR 上没有显著优势（RR：1.36，95% CI：0.71-2.60）。目前 ADC 联 合疗法主要通过与 PD-1/L1 共同给药来增强 ADC 的临床疗效，16 项随机临床试验荟萃分析的研究结果显示 ADC 联合疗法总体优于 ADC 单独治疗。

2.2 Enhertu 展现重磅潜力，ADC 市场快速增长

全球 ADC 年销售额有望突破百亿美元，Enhertu 即将超越 Kadcyla 成为销售额 Top1 的 ADC 药物。截至 2023 年 Q3，全球已有 15 款 ADC 药物获批上市，其中中国市场获批的 ADC 药物有 7 个。2022 年全球 ADC 销 售额 75.72 亿美元，2020 年-2022 年平均每年增长超过 40%，2023 上半年延续了此前高增速，销售额达到 49.76 亿美元，接近 2021 年全年水平，2023 全年销售额有望突破百亿美元。其中 Enhertu 销售额与 Kadcyla 差距仅为 0.3 亿美元，得益于其优秀的临床效果以及覆盖更多的适应症，预计全年销售额有望超越 Kadcyla。

ADC 市场规模快速增长，国内增速大于全球。根据弗若斯特沙利文的数据，ADC 的全球市场规模自 2017 年的 16 亿美元快速增长至 2022 年的 79 亿美元，复合年增长率为 37.3%，并预计于 2022 年至 2030 年仍将以 30.0%的复合年增长率持续快速增长。于 2020 年国家药监局批准首款 ADC 药物赫赛莱后，中国的 ADC 药物市 场开始增长，预计由 2022 年的人民币 8 亿元增长至 2030 年的人民币 662 亿元，复合年增长率为 72.8%。

HER2 率先打开实体瘤 ADC 市场，TROP2 未来有望通过覆盖更多癌种占据主要 ADC 市场。HER2 因其 在 EGFR 家族中的特殊地位和高特异性表达的特点，研究较为充分，在实体瘤领域率先有产品上市，但相对覆 盖癌症种类较少，且过表达的比例也不是很高，2022 年中国 HER2 ADC 市场规模 6 亿元，2022-2030 年整个市 场预计以 38.2%复合增速增长至 84 亿元。而 TROP2 靶点相比 HER2 在更多癌症中过表达，过表达比例更高， 2022 年全球 TROP2 ADC 的市场为 7 亿美元，并预期由 2022 年起按复合年增长率 57.6%增长，于 2030 年达到 259 亿美元。2022 年国家药监局批准首款 TROP2 ADC Trodelvy 后，中国的 TROP2 ADC 市场预期在 2023 年达 到 2 亿元，并有望于 2030 年将达到人民币 236 亿元。

2.3 全球 ADC 交易火热，国内 ADC 药物迎来出海热潮

中国企业在 ADC 领域优势突出，速度全球领先。ADC 要素较多，其药物开发更多是一种偏技术的研发， 而不是靶点或机制的创新。ADC 领域有较大空间进行组合创新，而组合创新更讲求效率和化药能力；中国因其 产业链完整，工程师人数众多，在 DS-8201 出现后，之前跟随 TDM-1 所积累的经验和建立的平台可以帮助中 国 Biotech 迅速跟进相关管线。同时各家企业不止步于快速跟随 Fast-follow，争取 First-in-class/Best-in-class，科 伦博泰的 Trop2 靶点 SKB264 在改进连接子与抗体偶联技术后，肩并肩取得了优于 FIC 的 Trodelvy 的疗效及安 全性数据。

中国 ADC 领域快速发展，处于加速布局阶段。根据 Insight 数据库统计，截至 2023 年 11 月 21 日，国内共 有 405 个 ADC 药物处于研发阶段，从企业角度看，多禧生物、百利天恒、恒瑞医药、荣昌生物、乐普生物等研 发管线数量处于前列。从临床阶段来看，64.4%的项目仍处于临床前阶段，其次 13.1%的项目处于 I 期临床，仅 7.2%的项目处于 III 期临床阶段及以后；目前国内在研管线数量多，但大部分研发仍处于起步阶段，后续仍有发 掘大单品的可能。

全球 MNC 积极通过收并购布局 ADC 领域。过去因为 ADC 技术发展缓慢，毒副作用大，跨国药企较少布局 ADC 管线，而随着下一代 ADC 的到来，MNC 希望快速跟进布局 ADC 赛道，近年来积极通过收购临床前期 具有 BIC 和 FIC 潜力的产品，降低时间成本和研发风险。同时 ADC 联合 PD-1、化疗等疗效具有竞争优势， MNC 面对旗下核心产品专利悬崖，希望通过联用 ADC 延长核心产品寿命。国内研发管线多、靶点丰富，有机 会以较好的价格买到临床前期、表现又好的 ADC 产品，也成为 ADC 领域出海重要来源。

全球 ADC 交易热情高涨，中国 ADC 转让数量独占鳌头。ADC 领域交易数量近五年来呈现快速增长趋势， 2022 年交易数量相比 2021 增加 271%；交易金额方面，2022 年全球 ADC 交易金额创下历史新高 274 亿美元。 在转让方上，2022 年中国与美国数量最多。而截至 2023 年 5 月，2023 年中国 ADC 项目转让数目独占鳌头，成 为 ADC 出海项目的主要来源；在受让方上，美国与中国为 ADC 交易项目受让方的前两名，但国内自 2022 年 来呈一定下降趋势。

国内迎来以科伦博泰与默沙东为代表的一波 ADC 药物出海热潮。近年来，国内 ADC 领域研发热情高涨， 研发进度领先，licence out 交易显著增多。2022 年我国创新药 License out 交易 TOP10 中，ADC 项目占据 6 席。 在靶点上，出海 ADC 的靶点主要集中在 Claudin 18.2（4 个）、HER2（3 个）和 TROP2（3 个）。据统计，自 2021 年以来，国产 ADC 出海交易金额超 300 亿美元，其中 2022 年科伦博泰 3 次授权默沙东 9 款 ADC 产品， 交易金额超 118 亿美元。2023 年 12 月，百利天恒 EGFR×HER3 双抗 ADC 成功授权 BMS，获得 8 亿美元的 首付款，和最高可达 5 亿美元的近期或有付款以及潜在高达 71 亿美元的里程碑，这一金额也创造了国产 ADC 药物出海授权的新纪录。

三、SKB264:与默沙东合作，有望成为同类最优 TROP-2 ADC

3.1 Trop-2：具有泛癌种治疗潜力，SKB264 国内研发进展最快

Trop-2 在多种肿瘤中存在过度表达。Trop-2（Trophoblast cell-surface antigen2）即人滋养细胞表面糖蛋白抗 原 2，主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达等作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。Trop-2 是表达 在细胞表面的糖蛋白，在胚胎和器官发育中发挥重要的作用，在正常的组织中表达较低，而在多数肿瘤中表达 明显提升。尽管 Trop-2 的生理功能尚未完全明确，但在乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多种癌症中，Trop-2 的过表达 与肿瘤生长加速和预后不良有关。在非小细胞肺癌等其他肿瘤中，Trop-2 的下调和内化到细胞质可能与肿瘤转 移和复发有关。在白血病、鼻外型淋巴瘤（ENK/TL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液恶性肿瘤中，Trop-2 也被发现存在过度表达。

Trop-2 药物研发火热，科伦博泰国内进展最快。根据 Insight 数据库统计，截止到 2023 年 11 月 21 日，国 内共有 47 款 TROP2 为靶点的 ADC 药物，其中 16 款药物已经进入临床阶段。吉利德的戈沙妥珠单抗已于 2022 年 6 月获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的晚期或转移性三阴性乳腺癌。

3.2 SKB264：差异化设计展现 BIC 潜力

SKB264 在连接子及毒素上均进行了优化。SKB264 采用中等荷载高 DAR 值的设计，以经临床验证的 TROP2 抗体赛妥珠单抗为骨架，以喜树碱衍生物的拓扑异构酶 I 抑制剂（TOP1）KL610023 为毒素。采用公司特有的药 物连接子策略 Kthiol，使用新型碳酸盐键连接抗体与有效载荷，通过 pH 敏感机制在肿瘤酸性微环境中释放毒 素，随后通过 DNA 损伤和旁观者杀伤作用杀伤肿瘤细胞。SKB264 通过改进连接子，减少脱靶及在靶脱瘤毒性， 具有更高的稳定性、安全性和临床疗效。

SKB264 在体外实验中显示更优的肿瘤抑制效果和更高的药物有效暴露量。在细胞系衍生异种移植物(CDX) 模型中评估了 SKB264 与获批准的 TROP2 ADC Trodelvy 的抗肿瘤疗效、安全性及 PK 特性，其中免疫缺陷小鼠 植入一种 TNBC 细胞系。与相同剂量(3 mg/kg)的 Trodelvy 相比，SKB264 在血浆中的有效载荷暴露水平相当， 但在肿瘤组织中的有效载荷暴露约高 4.6 倍，表明 SKB264 在肿瘤中更有效释放细胞毒性有效载荷。

在使用 HCC1806 CDX 模型与经 Trodelvy 治疗 13 天后进行的头对头研究中，SKB264 达到 123.47%的 TGI （肿瘤体积抑制率），而 Trodelvy 在相同剂量下仅 21.5%。SKB264 在肿瘤内的暴露量较大导致 TGI 更高，说 明 SKB264 在癌症治疗中有潜力实现更优效果。在另一项使用相同 CDX 模型与 Trodelvy 进行的头对头研究中， 在研究中测试的所有三种剂量（1、3 及 10 mg/kg）中，与相同剂量的 Trodelvy 相比，使用 SKB264 治疗的 TGI 在第 21 天均优于 Trodelvy 的 TGI，尤其是 3 mg/kg SKB264 所达到的 TGI 高于 10 mg/kg Trodelvy 所达到的 TGI， 这表明 SKB264 可以较低的剂量给药以最大限度地减少不良反应，同时保持相当甚至更好的疗效。

SKB264 作为科伦博泰的核心管线布局广泛。目前公司通过单药疗法，针对目前治疗方案有限的目标适应 症快速进入市场，其中 TNBC（3L+）NDA 已于 12 月 9 日获受理，TKI 耐药的 EGFR mut NSCLC 以及 HR+/HER2- BC（2L+）适应症已进入关键 III 期；同时，SKB264 还开展了和化疗、自研 PD-L1 单抗（A167）或 PD-1 单抗 （K 药）等联用疗法的临床试验，探索更多适应症，并积极向前线推进。 与默沙东合作推进多策略临床开发计划：SKB264 是科伦博泰授权给默沙东的第一款产品（默沙东研发代 号 MK-2870）。10 月 10 日，默沙东登记启动了 MK2870（SKB264）单药用于既往经治 EGFR 等突变的晚期或 转移性非鳞状 NSCLC 全球 III 期；11 月 15 日登记启动了 MK2870（SKB264）用于子宫内膜癌的国际多中心 II/III 期临床；12 月 14 日，登记启动了 MK-2870（SKB264）联合 K 药用于 PD-L1 TPS≥50%的晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床试验。

3.3 乳腺癌：TNBC 纳入优先审评，HR+/HER2- 转移性乳腺癌前景可期

乳腺癌已成为全球最高发的癌症类型。乳腺癌是世界上女性中最常见，也是导致女性死亡最常见的癌症类 型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的 2020 年全球最新癌症负担数据，2020 年全球有 230 万名妇女被诊断患有乳腺癌，有 68.5 万人死亡。截至 2020 年底，在过去五年里，共有 780 万名妇女被诊断患有 乳腺癌，使其成为世界上最常见的癌症。根据乳腺癌表达的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）水平的不同，乳腺癌可以被分为不同的亚型，其中 HR+/HER2-乳腺癌是最高发的亚型，约占乳腺癌患者的 55%。

3.3.1：TNBC 预后较差且治疗方式有限，SKB264 已纳入优先审评

三阴乳腺癌（TNBC）极具侵袭性且预后较差，治疗方式有限。TNBC 约占全球和中国乳腺癌病例总数的 15%。TNBC 的特点是缺乏雌激素、孕激素和 HER2 受体，而这三者是其他 BC 亚型中常见的可作用靶点。与其 他亚型相比，TNBC 的预后结果更差，约 85%的 TNBC 患者在诊断时已为晚期，全球五年生存率约为 12%。2023 年 CSCO 指南中 TNBC 推荐的首选方案包括单药化疗或联合化疗。而截至目前 Trodelvy 是在美国和中国唯一获 批用于治疗晚期 TNBC 的 TROP2 ADC。美国 2023 年 NCCN 临床指南中已经将 Trodelvy 作为 TNBC 的二线 治疗全人群的 1 类推荐药物。同时在中国 2023 年修订的 CSCO 指南中，Trodelvy 作为紫杉类治疗失败的 II 级 推荐药物。

BIC 潜力凸显，获得 CDE 突破性疗法认定。11 月 29 日，科伦博泰公布 SKB264 在既往接受过治疗的转移 性三阴乳腺癌（mTNBC）患者二期扩展队列最新结果。59 名 mTNBC 患者入组并每两周接受一次 4mg/kg 剂量 或 5mg/kg 剂量的 SKB264。截至截止 23 年 5 月 5 日，5mg/kg 剂量组中 88%的患者既往接受>3 次转移性疾病治 疗，中位随访时间为 22.8 个月，ORR 为 42.4%，疾病控制率(DCR)为 76.3%。中位无进展生存期(mPFS)为 5.7 个 月，中位总体生存期(mOS)为 16.8 个月，12 个月及 24 个月 OS 率分别为 65.0%及 39.5%；在高 TROP2 表达 (Hscore>200，n=32) 的患者亚组中，ORR 为 53.1%，mDoR 为 11.1 个月，mPFS 为 5.8 个月，mOS 尚未达到，12 个月及 24 个月 OS 率分别为 65.3%及 57.3%。 SKB264 在 TNBC 适应症临床数据效果优于同以三线患者为主的 DS-1062 I 期临床试验结果以及 Trodelvy 二线患者 II 期临床结果，具有 me-better 的潜力。同时安全性具有差异化优势，与 Trodelvy 相比，SKB264 中性 粒细胞数量减少和腹泻的发病率较低，相比 DS-1062 则无发生与治疗相关的间质性肺病。

联合或不联合 PD-L1 A167，有望突破一线 TNBC。SKB264 开展了一项单药或联合 A167 治疗先前并无接 受系统性疗法的晚期或转移性 TNBC 患者的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性的临床 2 期实验，该试验计划在 中国约 17 个临床研究中心入组不超过 95 名成人受试者。截至 2022 年 12 月 29 日，在七名可进行缓解评估的患 者中，六名患者实现 PR 而一名患者有 SD，首次扫瞄的目标病变缩减为 25%。 ORR 为 85.7%（包括未经确认 的缓解）而 DCR 为 100%。同时安全性良好，3 名患者（37.5%）出现 3 级或以上的 TRAE。

3.3.2：HR+/HER2- BC 患者众多，市场潜力巨大

HR+/HER2- BC 患者众多，目前一线疗法为内分泌治疗。HR+/HER2- BC 是最高发的 BC 亚型，约占全球 乳腺癌病例总数的 55%。约 5-10%的 HR+/HER2- BC 患者被诊断为晚期疾病，五年生存率约为 30%，HR+/HER2- BC 的 TROP2 表达远高于 HER2+ BC。HR+/HER2-乳腺癌目前一线主要是内分泌治疗，如芳香化酶抑制剂(AI) CDK4/6 抑制剂是美国及中国晚期 HR+/HER2- BC 标准疗法的基石。2023 年 2 月 3 日，美国 FDA 批准 Trodelvy 用于接受了内分泌治疗和至少两种额外转移性疾病系统治疗的晚期或转移性 HR+/HER2-乳腺癌患者，中国目前 则无获批用于相同适应症的 TROP2 ADC。

SKB264 针对 HER2 低表达乳腺癌治疗展现一定潜力。在这项 SKB264 的 1/2 期研究中，用于治疗经内分 泌治疗以及既往接受过至少一次化疗后出现疾病进展的 HR+/HER2- (包括 HER2 低表达及 HER2 不表达)mBC 患者，每两周接受一次 5mg/kg 剂量治疗，直至患者出现疾病进展或产生不可耐受毒性。截止 2023 年 4 月 12 日，中位随访时间为 8.2 个月。在 38 名可评估疗效的患者中，47%的患者出现原发内分泌耐药性，79%的患者 既往接受≥2 次转移性疾病化疗，且既往治疗包括紫杉醇类药物及 CDK4/6 抑制剂。客观缓解率(ORR)为 36.8%， 疾病控制率(DCR)为 89.5%。中位持续缓解时间(DoR)为 7.4 个月，6 个月 DOR 率为 80%。中位无进展生存期 (PFS)为 11.1 个月，6 个月 PFS 率为 61.2%。

目前在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者中正在计划开展两项 Ⅲ 期临床研究：一项国内研究针对转移性阶段 至少接受过一线化疗的患者。另一项全球研究针对既往在转移性阶段未接受过化疗的患者。

3.4 NSCLC：联合肿瘤免疫积极向一线推进

约 64%至 75%的非小细胞肺癌患者中存在 TROP2 过度表达。美国及中国晚期非小细胞肺癌患者的五年生 存率分别为约 8%及低于 5%。根据沙利文报告，约 64%至 75%的 NSCLC 患者中存在 TROP2 过度表达。 美国及中国晚期 NSCLC 的治疗模式可根据是否存在驱动基因突变进行大致分类。目前全球尚无获批用于 治疗 NSCLC 的 TROP2 ADC。在美国，对于驱动基因突变阳性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括酪氨酸激酶抑 制剂(TKI)基因突变的靶向疗法。对于驱动基因突变阴性晚期 NSCLC，一线以上治疗方案包括联合或不联合抗 血管生成单抗贝伐珠单抗的化学免疫疗法、联合或不联合化疗的 PD-1 及 CTLA-4 抑制剂双重免疫疗法以及 PD- (L)1 抑制剂单药疗法（对于 PD-L1+患者）。 在中国，对于驱动基因突变阳性 NSCLC，TKI 一般在一线治疗时予以考虑。对于 TKI 无效的患者，通常会 考虑铂类双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗、单药化疗或 PD-(L)1 抑制剂单药疗法。对于驱动基因突变阴性晚 期 NSCLC，一线治疗方案包括联合或不联合贝伐珠单抗的化学免疫疗法、双药化疗（联合或不联合 PD-(L)1 抑 制剂）以及联合 PD-(L)1 抑制剂的单药疗法（对于 PD-L1 阳性患者）。二线治疗方案中建议使用 PD-(L)1 抑制 剂单药疗法、单药化疗及多靶点 TKI 安罗替尼（适用于两种化疗方案无效的患者）。

SKB264 在 EGFR TKI 耐药 NSCLC 上治疗数据优秀。在 39 例可评估疗效的患者中，ORR为 43.6%(17/39)， mPFS 为 6.2 个月。其中 EGFR mut NSCLC 患者 ORR 达到 60%，mPFS 达到 11.1 个月；EGFR 野生型 NSCLC 患者 ORR 也达到 26%，mPFS 达到 5.3 个月，均优于 DS-1062 与 Trodelvy，获得 CDE 突破性疗法认定。 总体安全性可控：3 级以上 TRAE 发生率为 67.4%，主要为血液相关不良事件，包括白细胞减少、中性粒细胞计数降低、贫血和血小板计数降低，没有发生因治疗相关不良事件导致的停药或死亡；同时未观察到间质性 肺炎 (ILD)发生。

科伦博泰和默沙东在肺癌领域已经开展多项临床实验，公司分别于 2022 年 12 月及 2023 年 5 月在中国开展 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者（EGFR-TKI 治疗无效）的 II 期试验及 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者（TKI 治 疗无效）的关键 III 期试验。2022 年 5 月在中国启动 SKB264 联合 A167（联合或不联合化疗）作为一线治疗 EGFR 野生型 NSCLC 的 II 期试验。此外，2023 年 3 月科伦博泰与默沙东合作进行 SKB264 作为联合疗法（包 括联合可瑞达、奥希替尼及化疗）治疗 EGFR 野生型和 EGFR 突变型晚期 NSCLC 的 II 期篮子研究。10 月 10 日，默沙东启动一项全球 III 期临床试验，SKB264 单药针对既往经治 EGFR 等突变的晚期或转移性非鳞状非 小细胞肺癌患者。12 月 14 日，默沙东宣布开展 SKB264+Keytruda 联合治疗用于一线转移性非小细胞肺癌的三 期临床试验。该三期临床计划入组 614 例 PD-L1TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌患者，K 药+SKB264 联合治 疗，对照组为 K 药单药治疗，研究的主要终点为 OS，预计 2028 年 1 月初步完成试验。

3.5 默沙东积极布局多适应症，国际化潜力逐步凸显

默沙东积极布局 ADC 板块。2022 年，科伦博泰与默沙东签订三项许可及合作协议，以开发用于癌症治疗 的多达九项 ADC 资产，包括已推进至临床阶段的三项 ADC 资产（SKB264、SKB315 和 SKB410）及多达六 项临床前 ADC 资产。23 年 10 月默沙东宣布以 220 亿美元的交易总金额拿到第一三共的 HER3-DXd、I-DXd、 R-DXd 三款 ADC 药物权益。未来包括 SKB264 在内的 6 款 ADC 产品将是 MSD 研发的重心。

合作进度最快产品，III 期临床布局加速。SKB264 是目前公司与 MSD 合作管线中进度最快的产品。2022 年 5 月，公司与默沙东首次达成协议，授权其 SKB264 海外权益，公司获得共 1.02 亿美元一次性付款及潜在 11.6 亿美元的里程碑付款。SKB264 以 MK-2870 作为默沙东管线进行推进，23 年下半年以来，MSD 已于 10 月 10 日 启动 MK2870 单药用于既往经治 EGFR 等突变的晚期或转移性非鳞状 NSCLC 全球 III 期试验；于 11 月 15 日 登记 MK2870 用于子宫内膜癌的国际多中心 II/III 期临床；并于 12 月 14 日，登记了 MK-2870 联合 K 药用于 PD-L1 TPS≥50%的 NSCLC 的 III 期临床试验。MSD 对于 MK2870 单药或者联用适应症的规划和迅速的布局也 进一步展现出 MSD 对产品的信心。

DS-1062 在晚期 NSCLC 后线治疗中期分析未达到 OS 终点，SKB264 有望成为 BIC。DS-1062 是第一三共 Dxd 平台三款核心 ADC 之一，采用与 DS-8201 同样技术平台，DAR 值调整为 4。TROPION-Lung01 是一项全 球多中心、随机、开放标签 III 期试验，旨在评估 DS-1062(6.0 mg/kg)比对多西他赛在携带或不携带驱动基因突 变的既往治疗过的晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。2023 年 10 月的 ESMO 大会上，阿斯利康/第 一三共公布其中期分析结果，据 BICR 评估，使用 Dato-DXd 治疗的患者，mPFS 为 4.4 个月，ORR 为 26.4%， 而使用多西他赛治疗的患者，mPFS 为 3.7 个月，ORR 为 12.8%。与多西他赛相比，Dato-DXd 将疾病进展或死 亡的风险降低了 25%（HR: 0.75；95% [CI]0.62-0.91；p=0.004）。双主要终点中的另外一个总生存期(OS)的中期 结果显示，在总人群中，Dato-DXd 优于多西他赛，但是在数据截止时结果尚未达到统计学差异。 而在此前 23 年 6 月 ASCO 上公布的 SKB264 用于 EGFR-TKI 耐药的的 EGFR 突变晚期或转移性 NSCLC 患者中，SKB264 在 39 名患者中 ORR 达到 44%，mPFS 为 6.2 个月，其中 EGFR 突变亚组中 ORR 达到 60%， mPFS 为 11.1 个月，DCR 为 100%，mDOR 为 9.3 个月，12 个月 OS 率达到 80.7%，展现出更为明显的优势，公 司也正在快速推进多项 NSCLC 相关注册临床，并积极开展联合用药研究。 K 药销售全球领先，ADC 绑定 K 药有望加速放量。K 药作为默沙东的核心产品于 2014 年获批上市，自上 市至今销售额都保持着高速的增长。截至 2023 年 12 月 K 药物在美国 FDA 共被批准 19 个癌种，合计超过 30 个适应症，2022 年销售额突破 200 亿美元。23 年前三季度销售收入达 184 亿美元，预计全年有望超过修美乐成 为药王。但是 K 药核心专利预计在 2028 年到期，面对核心专利即将到期以及销售增速放缓的现状，默沙东积极 尝试 K 药与其他药物联用的方案。

默沙东积极推动 K 药联用方案，首个 ADC+PD-1 联合疗法 Padcev + Keytruda 获 FDA 完全批准。12 月 15 日，FDA 宣布完全批准 Padcev + Keytruda 用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。 与含铂化疗方案相比，接受 Padcev + Keytruda 联合疗法患者中位 OS 为 31.5 个月（95% CI：25.4-NR），接受含 铂化疗治疗患者的中位 OS 为 16.1 个月（95% CI：13.9-18.3），与化疗组相比，联合疗法组患者的死亡风险降 低 53%（HR：0.47，95% CI：0.38-0.58，p<0.0001）。接受 Padcev 联合疗法患者的 mPFS 为 12.5 个月（95% CI： 10.4-16.6），接受含铂化疗患者的 mPFS 为 6.3 个月（95% CI：6.2-6.5），与化疗相比，联合疗法组患者的 PFS 显著延长，疾病进展或死亡风险降低 55%（HR：0.45，95% CI：0.38-0.54，p<0.0001）。安全性方面，≥3 级治 疗相关的不良事件（TRAE）发生率 55.9%，同样优于化疗组中的 69.5%。此前在 2023 年 4 月，FDA 还根据 EV103 试验的结果，加速批准 Padcev 联合 Keytruda 治疗不适合接受含顺铂化疗的 la/mUC 成人患者。目前 K 药有 9 项正在进行的试验，其中包含 5 项 K 药联合其他免疫肿瘤药物的 III 期研究，重点在 K 药与 ADC 药物联用， ADC 有望代替化疗在实体瘤前线适应症上有所突破。

Keytruda 获批适应症众多，SKB264 有望在胃癌、食管癌等通过联合用药进行突破。Keytruda 自 2014 年被 FDA 批准用于黑色素瘤以来，在众多癌种中均实现突破，目前已获批超过 30 个适应症。除了作为单药展现出良 好的效果之外，与化疗联用同样取得出色的效果，2021 年 FDA 批准 Keytruda 与铂类和氟嘧啶类化疗一线治疗 的食管癌或胃食管交界癌（GEJ），不管 PD-L1 的表达情况如何。此项获批基于 KEYNOTE-590 试验，与化疗相比，K 药联合化疗可以显著延长总生存期（中位 OS：12.4 个月 vs 9.8 个月，HR=0.73；95%CI: 0.62-0.86；p ＜0.0001）；显著延长无进展生存期（中位 PFS：6.3 个月 vs 5.8 个月，HR=0.65；95%CI: 0.55-0.76；p＜0.0001） 以及显著提高客观缓解率（ORR：45.0% vs 29.3%）、延长缓解持续时间（中位 DOR：8.3 个月 vs 6.0 个月）。

2021 年 5 月，Keytruda 在美国获得加速批准，与曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂的化疗联合用于一线治疗 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处 (GEJ)腺癌。此项获批基于 KEYNOTE-811 试验，与安慰 剂相比 Keytruda 组患者的 ORR 达到为 74%；2023 年 11 月，默沙东宣布 Keytruda 获得 FDA 批准用于联合化疗 一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。目前免疫抑制联合化疗正逐 渐在越来越多的适应症上展现出患者的获益，各类联合疗法也在向前线推进覆盖更多患者群体，作为预期实现 精准的“靶向化疗”的 ADC 药物也逐渐开始在联合治疗中崭露头角，SKB264 同样有望取代化疗药物，与 K 药 在胃癌、食管癌等适应症上再次取得突破。

四、研发管线布局全面，多种产品稳步推进

4.1 A166：已申报上市，布局 HER2+实体瘤

HER2 在多种实体瘤上过表达。HER2 是一种细胞表皮受体，在各种正常组织中低表达，但可通过肿瘤细胞 的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，引起多种癌症的发展，因此，HER2 一直是抗癌药热门研究靶 点。HER2 在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌、肺癌和非小细胞肺癌里都发现了 HER2 的异常表达，HER2 高表达的 肿瘤表现出较强的转移和浸润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

HER2 ADC 研发火热，A166 有望成为中国首款用于 HER2+ BC 的国产 ADC。目前国内有已三款 HER2 ADC 获批，分别是罗氏 T-DM1、荣昌生物维迪西妥单抗及第一三共的 Enhertu，其中 T-DM1 以及 Enhertu 均获 批乳腺癌相关适应症，维迪西妥单抗获批尿路上皮癌及胃癌相关适应症。在研管线中布局 HER2 ADC 的还包括 科伦博泰、恒瑞医药、石药集团等，A166 是科伦博泰进度最快的 ADC 产品，上市申请于 23 年 5 月获受理，用 于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，也有望成为 中国首款用于 HER2+ BC 的国产 ADC。 A166 通过差异化设计取得优势。A166 采取高毒性载荷低 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细 胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶 联，确保 HER2 靶点的有效识别和结合。而高细胞毒性有效载荷即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作 用。公司通过位点特异性偶联技术实现了均一性的低 DAR 偶联，这种设计有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低 血液循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安全性，同时保持强大的抗肿瘤效力。

通过非头对头对比展现良好疗效及安全性。根据公司此前的 I 期数据，入组 58 名平均经过 4 线治疗的晚期 HER2+乳腺癌患者，在 RP2D（4.8mg/kg Q3W）时，ORR 可以达到 73.9%，mPFS 达 12.3 个月。同时，相比赫 赛莱及 Enhertu 等展现出差异化安全性，在非头对头试验比较中 A166 血液，胃肠道及肺毒性发生率较低。 尽 管 A166 有较高的眼部及周围神经相关毒性发生率，但毒性可逆，通常可以得到良好控制。

公司正在开展多适应症临床开发计划，探索 A166 治疗多种晚期 HER2+实体瘤的潜力。目前正在进行关键 II 期试验，以评估 A166 作为晚期 HER2+ BC 三线及以上治疗的潜力。达到关键性 II 期试验的主要终点后，公 司已于 2023 年 5 月提交了 NDA 以取得附条件批准，目前正在进行优先审评；并于 2023 年 6 月开始确证性 III 期试验，以探索将 A166 作为晚期 HER2+ BC 的二线及以上治疗。同时公司正在进行两项 Ib 期试验，以评估 A166 分别用于晚期 HER2+GC 及晚期 HER2+CRC 患者，预计于 2024 年上半年完成。

4.2 SKB315：差异化设计的 CLDN18.2 ADC

CLDN18.2 在胃癌、胰腺癌中存在过表达。CLDN18.2 是一种细胞连接蛋白，其表达严格限于胃黏膜或胃壁 的最内层，在正常情况下，很大程度上无法与靶向抗体接触。然而，在癌症发展过程中细胞连接被破坏，使肿 瘤细胞表面的 CLDN18.2 表位暴露出来，成为特定的靶点。除 GC 外，CLDN18.2 被发现在其通常不表达的各类器官肿瘤（如胰腺癌及食道癌）中过度表达。CLDN18.2 的肿瘤选择性特点及其在部分最具侵袭性癌症中的分布 使 CLDN18.2 成为这类肿瘤靶向药研发的热门靶点。

目前全球尚无 CLDN18.2 ADC 获批，多数处于早期阶段。全球共有 15 款 Caudin18.2 ADC 进入到临床 阶段，目前尚无上市产品。2022 年，公司已将 SKB315 的全球权益授权给 MSD，未来在默沙东的助力下有望 更快走向全球商业化。CLDN18.2 ADC 市场规模与胰腺癌和胃癌潜在患者人数直接相关，预计全球范围内， 2022 年 CLDN18.2 ADC 的潜在患者总人数为 170 万人，并预计于 2030 年达到 210 万人。

4.3 A167：即将获批上市，与 ADC 联合用药前景广阔

A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗。2021 年公司向国家药监局提交 NDA 申请，预计将于 23 年底或 2024 年上半年获得附条件批准，适应症为 3L 及以上复发/难治性鼻咽癌（RM-NPC）。A167 具有良好的抗肿瘤 疗效及安全性，在 RM-NPC 患者的关键性 II 期试验中的 ORR 为 26.5%与已批准的 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗 (28.3%)及特瑞普利单抗（23.9%）效果相当。 积极探索 A167 与 ADC 药物的联合疗法。PD-(L)1 单抗与其他癌症疗法的组合策略与单药疗法相比，有可 能改善临床效果。A167 可以与其他如 SKB264 制定联用策略，特别是 ADC 和抗体对肿瘤的靶向杀伤，有望产 生刺激性信号，将 T 细胞吸引到肿瘤部位，从而有利于 A167 抑制 PD-(L)1 检查点，使肿瘤细胞受到免疫攻击。 公司已经开始探索 SKB264 和 A167 在 TNBC 和 NSCLC 的联合用药的可行性。根据一项于中国进行中的 II 期 试验的初步结果，A167 联合 SKB264 治疗展示出令人乐观的初步疗效，其中一线晚期 TNBC 患者的 ORR 达到 85.7%。

4.4 A400：第二代选择性 RET 抑制剂效果更优

A400 有望成为治疗 RET+实体瘤的中国首款国产第二代选择性 RET 抑制剂。RET 突变最常见于 NSCLC 及 MTC 中。目前两款第一代选择性 RET 抑制剂已在中国获批用于 RET+实体瘤的治疗，但疗效有限，部分原 因是使用后会产生获得性 RET 耐药性突变，且出现如高血压和血液学毒性等安全性问题。A400 采用新型分子 结构设计，可以在解决选择性 RET 抑制剂耐药性的同时保持靶点选择性、疗效和安全性。临床前研究证明 A400 对多种 RET 变异及 CNS 渗透有强效，根据其正在进行的 I/II 期试验初步结果，A400 在晚期 RET+实体瘤患者 中表现出良好的抗肿瘤疗效。

A400 具有良好的抗肿瘤疗效，有望克服第一代选择性 RET 抑制剂的耐药性。根据 I/II 期试验初步临床数 据，A400 在晚期 RET+实体瘤患者中表现出良好的疗效，尤其对一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC，其 RP2D (90 mg)的 ORR 分别为 74%及 66.7%。根据公开的最新非头对头数据，A400 在接受一线治疗及二线以上（从未 采用过选择性 RET 抑制剂）治疗的晚期 RET+ NSCLC 患者中表现出初步 ORR 疗效，与采用第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼及塞普替尼的疗效相当或更优。

4.5 公司积极推动多款在研产品

A140:西妥昔单抗类似物。2022 年，西妥昔单抗在亚太地区的年销售额约为 4.41 亿欧元。2017 年，西妥昔 单抗中国专利保护到期，2018 年西妥昔单抗通过价格谈判获纳入国家医保目录。虽然我国多家生物技术公司目前正在开发西妥昔单抗生物类似药，截至目前尚未有产品获得批准。2023 年 9 月科伦博泰递交西妥昔单抗 A140 的上市申请，A140 有望成为中国首款获批的西妥昔单抗生物类似药。

SKB337: PD-L1/CTLA-4 双抗。SKB337 是一款差异化的 PD-L1/CTLA-4 的双抗，SKB337 与 CTLA-4 相比 对 PD-L1 具有更高的亲和力。PD-L1 经常在肿瘤微环境中的肿瘤细胞及免疫抑制细胞上过度表达，该药物差异 化设计可能会丰富肿瘤部位的 SKB337，并降低与 CTLA-4 阻断相关的肿瘤外毒性。SKB337 于 2021 年 2 月获 得国家药监局的 IND 批准，目前正在开展对于晚期实体瘤患者的剂量递增的临床一期试验。 A289:LAG-3 单抗。A289 是一款 LAG3 单抗药物。A289 与已经上市的 LAG-3 单抗瑞拉利单抗相比具有有 利抗原亲和力、抗原特异性及热稳定性的优势，同时在抗体重链中引入了特定突变（L234A、L235A 及 G237A）， 以消除细胞毒性 ADCC 及 CDC 功能，从而降低 A289 引起不必要的免疫介导副作用的可能性。公司于 2021 年 5 月启动临床 I 期试验，预计 2023 年完成。

A296:第二代小分子 STING 激动剂。A296 是一种新型第二代小分子 STING 激动剂，采用新型非环二核苷 酸（CDN）混合双分子结构设计，用于治疗实体瘤。STING 是一种模式识别受体，通过介导促炎 I 型干扰素（IFNI）反应在激活免疫中发挥核心作用。多项已发表的临床前研究表明，STING 激动剂与免疫检查点抑制剂联合使 用时可以增强免疫治疗效果，表明 STING 激动剂具有新型免疫治疗策略的潜力。包括 A296 在内，中国有 4 款 STING 激动剂处于临床 1 期。公司设计了具有新型非 CDN 混合双分子结构的 A296，以提高药物活性、稳定性 及溶解度。公司于 22 年 4 月及 7 月分别在中国启动 1a 期试验及 1 期试验，预计将于 2025 年上半年完成 1a 期 试验，并于 2026 年上半年完成 1 期试验。 A223:JAK1/2 抑制剂。A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。 JAK- STAT 通路 是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免疫应答及协调造血的关键信号途径。目前全球已经有 12 款 JAK 抑制剂上市，国内有 5 款产品获批，但是目前获批准的 JAK 抑制剂存在重大安全性问题，FDA 发出了黑框警 示，包括严重感染、死亡、恶性肿瘤、血栓形成和重大不良心血管事件。 A223 配置保留靶点选择性及优化药 理特性的结构设计，在三项已完成的试验和两项正在进行的试验中展现出较好的安全性，其中大多数 TEAE 为 轻度或中度。 根据 2 期试验的初步临床数据，A223 在中重度 RA 患者中显示出良好的抗风湿疗效，接受 12 周 2mg 的 A223 与安慰剂组之间产生巨大且统计意义重大的 ACR20 差异为 35.1% （63.6% vs 28.6%）及 ACR50 差 异为 33.7% （39.4% vs 5.7%）。

A227:外周限制性 KOR 激动剂。A277 是一种新型外周限制性 KOR 激动剂，可选择性激活 KOR。 A277 被 专门设计成可限制其进入中枢神经系统，并有选择地限制其作用于脑外感觉神经及若干免疫细胞上的 KOR，从 而可最大程度减少阿片类药物诱发药物依赖、呼吸抑制及与中枢作用 KOR 激动剂有关的焦虑和幻觉。 A277 在 已完成的 1b 期临床试验中表现出潜在的疗效及安全性。公司于 2022 年 9 月在中国启动针对患有中重度瘙痒的 维持性血液透析患者的 2 期试验，预计将于 2024 年上半年完成试验。 SKB378:TSLP 单抗。SKB378 可能是一款 TSLP 单抗，用于治疗中重度哮喘患者。TSLP 是一种重要的细胞 因子，与哮喘的病理生理学有关。 哮喘可大致分为两种临床炎症表型，即嗜酸性和非嗜酸性，分别以具有不同 免疫反应模式的 2 型和非 2 型炎症为特征。 根据最近发表的研究，鉴于 TSLP 在两种类型的哮喘中的主要作 用，靶向 TSLP 并无表型限制，是一种前景良好的治疗哮喘的策略。公司于 2022 年 8 月在中国的健康受试者中 启动临床 1 期试验。

SKB336:FXI/FXIa 单抗。SKB336 是一种新型 FXI/FXIa 单抗，可作为预防及治疗全膝关节置换术（TKA） 后的静脉血栓栓塞症（VTE）的血栓栓塞性疾病的抗凝剂。FXI/FXIa 已成为具有潜力的抗凝靶点，在已发表的 临床前研究中，FXI/FXIa 缺乏会导致凝块不稳定并防止血管闭塞，这表明靶向 FXI/FXIa 可能是预防及治疗血栓 栓塞性疾病（如 TKA 后的 VTE）的安全有效策略。公司于 2021 年 7 月就预防及治疗血栓栓塞性疾病获得国家 药监局的 IND 批准，在 2021 年 7 月在健康受试者中启动 1a 期临床试验，并于 2022 年 11 月完成该试验。

编辑：火腿肠