2024年科伦博泰生物研究报告：乘风而起的ADC新贵，牵手默沙东进军国际市场

1. 背靠科伦资源雄厚，创新驱动成就下一代 ADC 龙头

科伦博泰是四川科伦药业股份有限公司的控股子公司，是一家专注于创新药 物研发、制造及商业化的生物医药公司，作为抗体药物偶联物（ADC）先锋，科 伦博泰在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的 建立一体化 ADC 研发平台的生物制药公司之一。

1.1. 七年沉淀成功上市，“独角兽”转身潜力新股

以仿制推动创新，以创新驱动未来。2012 年限抗令出台，科伦药业提出了“以 仿制推动创新，以创新驱动未来”的研发战略，开始了“仿转创”的转型之路，随 后定位为 biotech 的科伦博泰于 2016 年应运而生。2017-2020 年间，科伦博泰先 后开启了 A167、A166、A140、SKB264 等多个项目的临床研究，为 2021-2023 年顺利融资和 BD 奠定了基调。

1.2. 背靠科伦药业，拥有全方位海量资源

公司股权结构稳定，默沙东成为第二大股东。截至 2023 年 8 月，四川科伦 药业持股 52.72%，四个员工激励平台（科伦汇才、科伦汇能、科伦汇智、科伦汇 德）合计持股 13.68%，默沙东与公司深度合作，持股 6.13%。公司控股子公司共 有三家分别为四川科纳斯制药有限公司，KLUS PHARMA（美国新泽西州）及四 川科伦博泰生物靶向药物工程研究中心有限公司。

管理层新老搭配，具有前瞻性的战略眼光。纵览公司管理层，不难发现高管 组成呈现新老搭配的模式：科伦老将+引进跨国药企新人才。科伦药业创始人兼董 事长刘革新任公司董事长，公司总经理葛均友于 2007 年加入科伦药业，2022 年 3 月获委任为科伦博泰总经理。管理层的前瞻性眼光在科伦博泰的成长道路上同 样体现得淋漓尽致，自科伦博泰成立之初，公司便布局 ADC 药物研发，为后续管 线扩容提供了强大的引擎。而涌入的新鲜血液谭向阳、金小平、郭永等人皆有跨 国药企的履职经历，在创新药物研发、商业化销售方面具有丰富实战经验，将助 力公司未来发展。

作为科伦药业的子公司，科伦博泰拥有得天独厚的优势。

1) 现金流充裕一定程度上保证研发端可持续发展：高强度研发投入是 Biotech 公司长期增长的关键驱动力。根据科伦博泰招股书显示，2021 年及 2022 年公司研发开支分别为 7.28 亿元及 8.46 亿元，而同期收入为 0.32 和 8.03 亿元。截至 2021 年 12 月 31 日及 2022 年 12 月 31 日，科 伦博泰的负债净额为 26.44 亿元及 32.26 亿元，主要来源于向科伦药业 的借款，截至 2021 年及 2022 年 12 月 31 日科伦博泰向科伦药业的借 款分别为 23.58 亿元及 27.91 亿元。

2) 广泛商业化资源嫁接高端专业业务：科伦药业拥有数十年的经验、行业 关系及广泛的网络，中国医院覆盖广，医院准入方面较强，为科伦博泰 扩充商业化基础设施及市场渠道打造了的良好条件。

2. 国际接轨的平台型公司，剑指广阔 ADC 药物市场

2.1. ADC 药物全球市场广阔，模块化设计促进多元发展

ADC 药物作为靶向癌症治疗的“生物导弹”引领癌症靶向治疗走向新时代。 抗体-药物偶联物（ADC）由抗体、接头及细胞毒性药物组成。它结合了抗体高度 特异性靶向的能力和细胞毒性药物高效杀伤的优点，能够实现对癌细胞的准确高 效消除，减少脱靶副作用。ADC 药物在多种肿瘤治疗中显示出明显的临床优势， 正在引领癌症靶向治疗走向新时代。

ADC 药物全球市场广阔，中国市场快速扩张。根据弗若斯特沙利文预测，全 球 ADC 药物市场仍在持续增长，2030 年有望达 647 亿美元。中国市场同样广阔 且处于快速扩张阶段，据弗若斯特沙利文预测，中国 ADC 药物市场 2022-2030 年 将以 72.8%的年复合增长率扩张，至 2030 年中国 ADC 药物市场有望达到 662 亿 元。

7 款 ADC 药物中国获批，市场需求尚未满足。目前全球范围内已经获批的 ADC 药物共 15 个。其中治疗血液系统肿瘤的 ADC 药物有 7 个，治疗实体瘤药物 8 个。包括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有 7 款 ADC 药物在中国获批上市，覆盖 靶点包括：CD30、HER2、CD79b、TROP2、CD22 等。

ADC 药物设计模块化，平台型公司优势明显。ADC 药物组成要素多且通用 性强，具有模块化的特点。随着不同组成部件的优化改良，ADC 药物的更新迭代 进入快速发展阶段，治疗窗口得到有效扩展，目前已经进入 4.0 时代。区别于其 他药物，模块化设计特点赋予了 ADC 药物更大的想象空间，平台型公司竞争优势 明显。

2.2. 平台型公司优势明显，OptiDC 成为管线扩容引擎

科伦博泰 “OptiDC”技术平台成为公司 ADC 管线扩容引擎，已经为公司验 证十多项临床或临床前候选药物，其中 4 款已经进入临床阶段。公司已开发出一 套多样化的 ADC 核心组件库，可以基于对 ADC 技术的认识，对不同靶点进行不 同的毒素、linker 组合，对药效和安全性进行平衡。公司管线中的多个产品均采用 高 DAR+中等毒性 payload 的设计思路，payload 具有较高的旁观者效应，属于第 四代 ADC 药物。

以 SKB264、SKB315 项目为例： 抗体：自主研发的新型抗体，跟靶抗原具有较高的亲和力，特异性好。 中等活性的细胞毒素+高载荷：中等毒性载荷（贝洛替康[喜树碱类抗癌药 物]衍生的拓扑异构酶 I（TOPO1）抑制剂）降低了对于表达靶抗原的正 常细胞的毒性。其高 DAR（SKB264：7.4；SKB315：7-8）相比全身化 疗能够让更多载荷分子释放到肿瘤部位，从而阻止过表达靶抗原的肿瘤 细胞修复 DNA 损伤的能力。此外，毒性有效载荷 KL610023（一种贝洛 替康衍生的 TOPO1 抑制剂）的化学结构亦有助于在循环中增强 SKB264 的稳定性。

不可逆的定点抗体偶联技术+ pH 敏感型连接子：利用公司专有的 Kthiol 药物连接子策略，改善了 ADC 的稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性。 与 Trodelvy 中马来酰亚胺与半胱氨酸的可逆连接不同，SKB264 的连接 子通过与二硫化物还原的半胱氨酸的不可逆共价结合，与作为适配体的 甲磺酰基嘧啶偶联。这可以防止有效载荷在循环中轻易从 ADC 上脱落。 一旦到达肿瘤部位，连接子中的碳酸盐切割部分便可以令有效载荷快速 释放以发挥杀伤作用。这种创新设计增强 SKB264 的靶向能力，减少其 脱靶及在靶肿瘤外毒性，因此有潜质实现更广泛的治疗窗口。

OptiDC 平台的设计优越性已经得到临床数据的验证：截至 2023 年 6 月 20 日，该平台已通过临床前研究及临床试验对超过 1200 名患者进行测试及验证。

此外，历经多年沉淀与建设，公司已建立四位一体的平台体系：新药研究平 台、临床研发平台、生产及质量平台、商业化销售平台，拥有创新药物开发的一体 化能力，能够战略性地快速推进管线进展。

2.3. OptiDC + K 药打造“王炸”，未来想象空间巨大

科伦博泰的管线临床价值及药物开发能力也得到了全球战略合作伙伴的认可。 迄今为止，公司签署了九项对外许可协议，包括与默沙东订立的三项开发用于癌 症治疗的多达九项 ADC 资产的许可及合作协议，前期及里程碑付款合共高达 118 亿美元。

与默沙东合作：从项目到平台再到资本的递进式深入合作

（1） 项目及平台合作：2022 年公司完成 3 次，至多 9 个 ADC 项目与 MSD 的授权合作。总计 118 亿美元的里程碑和首付款金额创下了中 国创新药“出海”纪录。

（2） 资本投入：在 2023 年 1 月的 B 轮融资中，默沙东向科伦博泰注资 1 亿美元，持有科伦博泰 6.95%股份，将两家企业的合作上升到新的台 阶，建立了更加深度的捆绑，同时也彰显出默沙东对科伦博泰未来发 展的信心。

OptiDC + K 药：延长 K 药生命周期的重要布局

K 药将在 2028 年迎来关键专利到期。公司与默沙东的合作是默沙东为了寻 找联合疗法延长 K 药生命周期的重要布局，也是科伦博泰国际化的重要机遇。

3. ADC 管线：覆盖核心靶点，蕴藏爆款产品

凭借多技术平台的强大实力，目前公司拥有众多差异化且具有临床价值的资 产管线，整体格局呈现以 ADC 药物为核心，大分子小分子双线并行的格局。

公司 ADC 管线具有以下四大特点： （1）覆盖 ADC 核心靶点。目前公司已有 4 款的 ADC 药物进入临床阶段， 分别是 SKB264、A166、SKB315、SKB401，覆盖 ADC 药物核心靶点 TROP2， HER2，CLDN18.2，Nectin-4。TROP2、HER2 以及 Nectin-4 等皆为经临床验证 的靶点，成药几率较高。而 CLDN18.2 是一种泛癌靶点，在胃癌、胰腺癌等癌种 中均有高表达，有望在免疫治疗效果不佳的“冷肿瘤”中大展拳脚。 （2）候选药物储备充足。除了已经进入临床阶段的 4 款 ADC 药物之外，公 司临床前还有至少 6 款 ADC 药物储备，目前尚未披露靶点，未来值得期待。 （3）与默沙东深度捆绑。目前公司已公开 ADC 药物中仅 A166（HER2 ADC） 未与默沙东建立 BD 合作，其余项目均授权默沙东，其中 SKB315 的全球权益由 默沙东持有。与默沙东的合作使得公司 ADC 药物的国际化赢在起跑线，SKB264 目前在美国已启动了 3 项 III 期临床试验。 （4）积极探索联合疗法。从公司 ADC 管线布局不难看出，公司目前围绕核 心产品 SKB264（TROP2 ADC）积极寻求联用其他药物的可能性，除了押宝 PD1/L1 的联用（SKB264+A167 or K 药）外，公司还布局了与联合靶向药物治疗的 临床项目（SKB264+奥希替尼），在 ADC 联用赛道公司处于行业前列。

3.1. SKB264（TROP2）：TNBC+NSCLC 中美双开，有望撬动百亿市场

3.1.1. 靶点市场潜力巨大，三足鼎立的研发格局

滋养层细胞表面抗原 2（Trop2），也称为肿瘤相关钙信号换能器 2 （TACSTD2），是一种细胞表面糖蛋白，可传导细胞内钙信号和细胞外信号通路， 在肿瘤细胞增殖、凋亡和侵袭中起重要作用，从而影响癌症患者的预后和治疗。 它在许多正常组织中表达，但在多种肿瘤中过度表达，例如胰腺癌，卵巢癌，前列 腺癌和乳腺癌等，是一个泛癌靶点，市场前景巨大。

根据弗若斯特沙利文预测，全球 TROP2 ADC 市场规模预计将由 2022 年的 7 亿美元增长到 2030 年前的 259 亿美元，年复合增长率为 57.6%。中国 TROP2 ADC 市场预计由 2023 年的 2 亿元增长到 2030 年前的 236 亿元，年复合增长率 为 103.0%。

目前 TROP2 ADC 全球仅吉利德旗下 Trodelvy 一个药物获批，2022 年全球 收入 6.8 亿美元。Trodelvy 在美国获批了三个适应症晚期 TNBC（3L+）、晚期 UC （2L）以及 HR+/HER2-BC（3L+），并于 2022 年 6 月，获国家药监局批准在中 国上市，治疗不可切除晚期转移性 TNBC（3L+）。

三足鼎立的 Trop2 ADC 研发格局。目前中国 III 期及以上在研 Trop2 ADC 共 三个，分别为吉利德 Trodelvy、科伦博泰 SKB264 和第一三共的 DS-1062，其余 药企的进度距离三者相差较远，国内进入 II 期阶段的仅恒瑞 SHR-A1921。

SKB264 是公司的核心 ADC 产品，拥有高 DAR 值（7.4），毒素选择了新型 波里替康衍生的拓扑异构酶 I（TOPO1）抑制剂，具有中等的细胞毒性。专有的 Kthiol 设计策略通过使用一种全新碳酸盐连接，利用酸性肿瘤微环境选择性地向 肿瘤组织释放细胞毒性载荷。 其全球 1/2 期试验所得出的初步临床数据显示 SKB264 在多类经过大量预治 疗的晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的疗效及潜在的良好安全性。目前 SKB264 已 被 CDE 授予 3 项突破性疗法认定，分别用于三阴乳腺癌、EGFR 突变非小细胞肺 癌和 HR+HER2-乳腺癌。

SKB264 差异化的分子设计富有竞争力： 对比 Trodelvy：由于不可逆的连接子 mAb 偶联及差异化的有效载荷结构， SKB264 的血浆稳定性得到改善。 对比 DS-1062：由于 CL2A 连接子的亲水性更强，即使 DAR 值较高，SKB264 仍具有良好的 ADC 亲水性。SKB264 与 KL610023 相关的 ILD 毒性风险极小。

TNBC、NSCLC 布局较为集中。观察三家的适应症布局情况，TNBC、NSCLC 两大适应症三家布局较为集中，采取的临床策略较为相似，后线布局单药治疗， 一线推进联合治疗，且联用疗法多为与 PD-（L）1 药物联用，后续临床推进速度 与疗效在竞争中至关重要。

3.1.2. 三阴性乳腺癌：单药治疗 3L，联用冲击 1L

Trop2 在大约 78.1%的 TNBC 患者中过度表达，为 TNBC 靶向治疗带来新的 希望。吉利德的 Trodelvy 分别于 2020 年 4 月和 2022 年 6 月在美国与中国获批 治疗不可切除局部晚期或转移性的三阴性乳腺癌，开启了 Trop2 ADC 治疗三阴性 乳腺癌的大门，证明了 Trop2 靶点在三阴性乳腺癌治疗中的可行性与优越性。2023 年美国《NCCN 指南》中推荐在接受至少两种既往治疗(至少有一种转移性疾病疗 法)的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者中使用 Trodelvy（1 类首选方案）。

2023 年 CSCO 指南中推荐戈沙妥珠单抗作为紫杉醇治疗失败后的二级推荐。

近 10 年来，三阴性乳腺癌分子亚型的比例逐年上升，根据医药魔方预测 2030 年我国女性乳腺癌新发病例约为 41 万人，其中三阴性乳腺癌在乳腺癌中的占比约 17%。美国 2030 年女性乳腺癌新发病例大约 36 万人，三阴性乳腺癌占比 8.4%。

目前公司的 SKB264 共有两个三阴性乳腺癌适应症在研项目，其中单药三线 治疗 TNBC 的上市申请已经获 CDE 受理，联合/不联合 A167 一线治疗 TNBC 处 于临床 II 期。 在 59 例经治的 mTNBC 患者中，客观缓解率（ORR）为 42.4%，疾病控制 率(DCR)为 76.3% ，中位持续缓解时间(mDoR)为 11.5 个月，中位无进展生存期 (mPFS)为 5.7 个月，中位总体生存期（mOS）长达 16.8 个月，12 个月和 24 个 月 OS 率分别为 65%和 39.5%，近 40%的患者可生存超过 2 年。在 TROP2 高表 达（H-score>200，n=32）的患者亚组中，ORR 为 53.1%，mDoR 为 11.1 个月， mPFS 为 5.8 个月，mOS 尚未达到，而 12 个月及 24 个月 OS 率分别为 65.3% 及 57.3%。非头对头数据比较在 ORR 与 mPFS 上优于 Trodelvy 和 DS-1062。疗 效优异的同时，安全性整体良好，评分大于 3 的不良反应发生率为 59.3%，小于 Trodelvy（64%）。 同时 SKB264 与 A167（PD-L1）联合使用一线治疗三阴性乳腺癌的 II 期临床 也释放出早期的积极信号。截至 2022 年 12 月，联合治疗组 7 名可评估患者中 ORR 为 85.7%，DCR 为 100%，疗效优异，非头对头对比 DS-1062 与度伐利尤 单抗（PD-L1）披露的 I/II 期数据，ORR 更高。

3.1.3. 非小细胞肺癌：EGFR 野生型+突变（TKI 无效）双管齐下

肺癌(LC)是全球第二大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因。根据医药魔方 预测，我国肺癌新发人数将在 2030 年达到约 162 万人，2030 年美国肺癌新发人 数约 26 万人。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见亚型，占全球肺癌患者数的 85% 以上。约 55%的 NSCLC 患者在诊断时已为晚期。

随着药物研发的不断突破，靶向治疗和免疫治疗已经成为非小细胞肺癌治疗 的标准方案。免疫疗法在治疗驱动基因突变阴性的患者中发挥重要作用。

而对于携带驱动基因突变的患者可选择对应的靶向药物。驱动基因阳性最常 见的类型为 EGFR 突变，在中国约占非小细胞肺癌 52%，EGFR 突变主要是指 EGFR 基因第 18~21 号外显子上酪氨酸激酶区域发生的突变，其中第 19 号外显 子的非移码缺失突变和 21 号外显子的 L858R 错义突变为常见突变。 EGFR-TKI 主要通过与 EGFR 酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性 结合，从而阻断 EGFR 信号通路的传递，EGFR 突变型的晚期患者一般一线使用 靶向疗法。当患者经 EGFR-TKI 治疗前后发生 EGFR 基因其他位点的二次突变或 EGFR 旁路激活等情况时，均可导致对 EGFR-TKI 治疗耐药，在 TKI 耐药后尚缺 乏有效的治疗药物。

据《Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer》文献报道，约 64%至 75%的 NSCLC 患者中存在 Trop2 过度表达，靶向 Trop2 治疗 NSCLC 具有巨大潜力。SKB264 在 NSCLC 适应症 上临床布局最多，EGFR 野生型及突变型都有涉足，足见公司想要拿下 NSCLC 适 应症的决心。 2023 年 ASCO 大会上 SKB264 治疗非小细胞肺癌的 I/II 期数据惊艳亮相，在 EGFR 野生型亚组中 ORR 为 26%，DCR 为 89%，mPFS 为 5.3 个月。在 TKI 耐 药 EGFR 突变体 NSCLC 亚组中 ORR 为 60%，DCR 为 100%，mPFS 高达 11.1 个月，SKB264 治疗 TKI 耐药 EGFR 突变型 NSCLC 的疗效尤其优异，且安全性 良好未观察到副作用导致的停药和致死事件。对比 Trodelvy 和 DS-1062，SKB264 在治疗非小细胞肺癌中展示了初步的优势，有成为 BIC 的潜力，未来值得期待。

2023 年 7 月 3 日，阿斯利康和第一三共联合宣布，Dato-DXd（datopotamab deruxtecan，DS-1062）用于既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌(NSCLC)患者的 III 期 TROPION-lung 01 研究达到无进展生存期（PFS） 主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）的数据尚未成熟，留给 SKB264 更大 的想象空间。 SKB264 治疗 TKI 耐药 NSCLC 的疗效不仅在 Trop2 ADC 对比具有优势，在 与其他类型药物的非头对头比较中也更胜一筹，mPFS 显著优于其他产品。

3.1.4. 海外 III 期启动，有望撬动百亿市场

截至 2023 年 12 月 15 日，默沙东已启动了 3 项 III 期临床试验以评估其在不 同类型肿瘤中的治疗效果，探索 MK-2870 的应用潜力： 1) MK-2870-004（n=556）：MK-2870 单药对比多西他赛或培美曲塞在携带 EGFR 突变或其它基因突变的经治晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者中 的有效性和安全性。 2) MK-2870-005（n=710）：MK-2870 单药对比化疗（多柔比星+紫杉醇） 在接受过铂类化疗和免疫疗法治疗的子宫内膜癌患者中的有效性和安全 性。 3) MK-2870-007（n=614）：MK-2870 联合 K 药对比 K 药单药一线治疗 PDL1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。

Trop2 ADC+PD1 研发三足鼎立，决赛场上终现中国选手身影

TNBC：默沙东 PK AZ，三大 Trop2 ADC 正面交锋。 Trodelvy 目前已经获得 NCCN 推荐用于三阴性乳腺癌全人群的二线治疗，而 K 药+化疗也获得了 NCCN 一线推荐，治疗 PD-L1 阳性患者（CPS≥10），在 TNBC 中 K 药+Trop2 ADC 具有巨大的潜力，有望复刻 K 药+Padcev（Nectin-4 ADC） 联合治疗获批的成功。目前 Trodelvy 与 K 药联用一线/辅助治疗 TNBC 的 III 期临 床正在展开，DS-1062（第一三共）与度伐利尤单抗（阿斯利康）新辅助治疗 TNBC 的 III 期也在进行中。目前默沙东暂未披露 SKB264 针对 TNBC 的临床方案，但 从目前的竞争格局及国内的临床进展来看，三大 Trop2 ADC 的正面交锋即将拉开 序幕。 NSCLC：PD-1+Trop2 ADC 冲击一线，默沙东的对手只有自己 SKB264 国内非小细胞肺癌进度靠前的为单药治疗 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC（III 期）及与 PD-1 联用一线治疗 EGFR 野生型（II 期）。从 I 期的非头对 头数据显示，单药治疗 EGFR-TKI 耐药的 mPFS 显著高于 Trodelvy，在 EGFRTKI 耐药的非小细胞肺癌中具有较大潜力。 在于 PD-1+Trop2 ADC 治疗非小细胞肺癌赛道，K 药目前已经开启了和 DS1062 的两项 III 期临床研究，但是 I 期的数据显示 DS-1062+K 药±化疗在治疗中 发现了较严重的毒副作用。基于此，K 药+Trodelvy 联用一线治疗 NSCLC 的 III 期 已经计划开启，同时 K 药与 SKB264 联用一线治疗 PD-L1 TPS≥50%的转移性 NSCLC 已经启动。

3.2. A166（HER2）：有望成为首款治疗 HER2+乳腺癌的国产 ADC

A166 是公司已经处于 NDA 申报阶段的 HER2 ADC，采取高荷载低毒性 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在 低 DAR 的条件下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2 单 抗进行定点偶联。A166 已达到其针对晚期 HER2+ BC 的关键性 II 期试验的主要 终点，公司于 2023 年 5 月向国家药监局提交 NDA。

2023 CSCO 指南 HER2 阳性复发转移乳腺癌治疗方案推荐中，曲妥珠单抗 治疗失败分层中德曲妥珠单抗（T-DM1）及恩美曲妥珠单抗（T-Dxd）分别获得 I 级和 II 级推荐，在 TKI 治疗失败分层中都为 II 级推荐， HER2 ADC 在 HER2 阳 性复发转移乳腺癌治疗中扮演着重要的角色。

HER2 ADC 目前竞争较为激烈，国内 HER2+乳腺癌适应症已经有德曲妥珠 单抗（DS-8201）和恩美曲妥珠单抗获批上市，除公司外，处于 III 期临床阶段的 还有石药集团的 DP303c，复星集团的 LCB14-0110 以及恒瑞医药的 SHR-A1811。 国产唯一获批 HER2 ADC 维迪西妥单抗治疗 HER2+乳腺癌处于 II/III 期临床。

A166 核心竞争优势：

在竞争激烈的 HER2 ADC 赛道，差异化的设计成为突破重围的关键所在。 强力有效载荷的位点特异性低 DAR 偶联。A166 拥有高细胞毒性有效载 荷，即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用。再加上通过我们 的位点特异性偶联技术实现了一致低 DAR（=2），这种设计有潜力通过 提高 ADC 稳定性和降低血液循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安 全性，同时保持强大的抗肿瘤效力。

具有一定临床优势，在 HER2 ADC 中具有较强竞争力。A166 末线治疗 HER2+乳腺癌的 I 期临床数据显示，在 58 名接受过 HER2 靶向治疗的 入组患者中，6.0mg/kg 剂量组的 ORR 为 73.91%，在疗效优异的同时安 全性较好，副作用导致的停药事件发生率显著小于恩美曲妥珠单抗和德 曲妥珠单抗，此前 FDA 发布了赫赛莱（恩美曲妥珠单抗）对于肝脏、心 脏及胚胎毒性及 Enhertu（德曲妥珠单抗）对于间质性肺病及胚胎毒性的 黑框警告。该等限制表明可延长复发性或难治性患者生存期的更安全的 疗法存在庞大的需求缺口，A166 获批之后有望填补。

根据弗若斯特沙利文数据显示 2022 年中国 HER2 市场规模为 6 亿元，中国 HER2 ADC 市场规模有望在 2030 年达到 84 亿元。

3.3. SKB315（CLDN18.2）:胃癌治疗潜力靶点，默沙东获得全球权益

Claudin18.2 属于一种细胞连接蛋白，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌 (42%~86%)、胰腺癌(60%-90%)、食道腺癌 (30%)和黏液性卵巢囊腺瘤(91%)等。

Zolbetuximab 发表三期数据，验证 CLDN18.2 成药性。根据医药魔方报道， Zolbetuximab 是安斯泰来子公司 Ganymed 自主研发的一种靶向 CLDN18.2 的 first-in-class 单抗。SPOTLIGHT 研究是旨在评估 zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 一线治疗 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性 G/GEJ 腺癌 患者的疗效和安全性。结果显示，相比于安慰剂组，zolbetuximab 与 mFOLFOX6 联合用药将疾病进展或死亡风险降低了 24.9%，达到主要研究终点。治疗组的中 位 PFS 为 10.61 个月，安慰剂组为 8.67 个月。治疗组和安慰剂组的中位 OS 分 别为 18.23 个月和 15.54 个月，死亡风险降低了 25.0%。2024 年 1 月，FDA 表 示，由于第三方生产工厂存在未解决缺陷，不能在 2024 年 1 月 12 日的 PDUFA 日期前批准 zolbetuximab 上市，但 FDA 尚未对 zolbetuximab 的临床数据提出 任何担忧，也未要求进行额外的临床研究。 国内 CLDN18.2 ADC 管线目前均处于早期阶段，进度靠前的为礼新医药的 LM-302 及荣昌生物的 RC118，其余 10 家公司的项目均位于临床 I 期，各药企适应症布局均围绕胃癌、胰腺癌等癌种。

公司的 SKB315 具有专有、内部开发的人源化 CLDN18.2 单抗，连接子采用 的是 pH 敏感的可裂解连接子，采用高 DAR 搭配中等毒性毒素的设计。

3.4. SKB401（Nectin-4）：EV+K 药获批一线，Nectin-4 抢夺尿路上皮 癌百亿市场

Nectin-4 是属于 Nectins 家族的跨膜细胞粘附分子，也称为脊髓灰质炎病毒 受体相关（PRR）蛋白。在生理发育过程中，Nectin-4 在胚胎和胎盘的胎儿发育 过程中特异性表达，在成年后表达下降。Nectin-4 目前已经被确定为癌症复发和 转移的标志物，与多种癌的预后不良有关。

Nectin-4 作为一个包括尿路上皮癌在内的多种实体中高度表达的治疗靶点。 经发现，Nectin-4 在尿路上皮癌患者的 93%样品中高度表达。据医药魔方，全球 每年约有 57.3 万名患者确诊患有膀胱癌，约 21.2 万名患者死于膀胱癌。尿路上 皮癌占所有膀胱癌病例的 90%，且也会发生在肾盂、输尿管及尿道部位，约有 12% 的病例在被发现时为局部晚期或转移性尿路上皮癌。 近年来，免疫疗法的引入极大地改变了晚期尿路上皮癌的治疗格局。几种免 疫检查点抑制剂现已成为标准治疗，作为铂类一线化疗疾病控制后的维持治疗、 后续治疗或铂类不可接受患者的前期治疗。

维恩妥尤单抗（Padcev）是一种同类首创的、直接作用于 Nectin-4 ADC。2019 年 12 月在美国上市。2021 年 7 月，FDA 授予其常规批准，并扩大适应症，用于 治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮 癌成人患者。2023 年 4 月，FDA 加速批 Padcevl 联合 K 药一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。这是首个针对该类 患者人群获 FDA 批准的 PD-1 抗体与 ADC 构成的组合疗法。 Padcev 获批以来销售额一路走高，年销售额从 2020 年的 2.2 亿美金增长到 2022 年的 4.5 亿美金，获批一线治疗后销售额有望进一步增长。 从药物市场规模来看，根据弗若斯特沙利文数据显示，预计 2025 年全球尿 路上皮癌治疗药物的市场规模将增至 69 亿美元，2020-2025 年复合年增长率为 21.2%；在中国，预计 2025 年将增至 9.0 亿美元，2020-2025 年复合年增长率 为 39.7%。

目前全球 Nectin-4 ADC 在研药物共有 11 个，其中 4 个处于 I/II 期临床，7 个 处于 I 期临床，研发进度差距不大，临床疗效及与 IO 联用成突围关键。

4. 非 ADC 产品：兼具短期兑现与长期成长

抗体类药物上市在即，短期收获现金流。 公司目前临床在研的单/双抗类药物共有 4 个，一款双抗药物（PD-L1/CTLA4）， 3 款单抗（PD-L1、EGFR 及 LAG3）。其中 A167（PD-L1）和 A140（EGFR）位 于 NDA 阶段，两款药物有望为公司收获持续现金流。

小分子产品差异化布局，潜力十足未来可期。 公司目前有 6 款小分子类药物，包括 A400（选择性 RET 抑制剂）、 A223 （JAK1/2 抑制剂）、 A296（STING 激动剂）、A277（KOR 激动剂）等，适应症 涉及肿瘤与非肿瘤领域，具有较好成长性。

4.1. A400（RET）：高选择性 RET 抑制剂，克服耐药透脑性强

RET 是一种位于染色体 10q11.2 上的原癌基因。它编码一种跨膜糖蛋白受体 酪氨酸激酶，该激酶与来自神经胶质源性神经营养因子（GDNF）家族的配体相互 作用，在肠神经系统和肾系统的发育和功能中起着重要作用。

RET+NSCLC 约占 NSCLC 病例总数的 1 至 2%。根据弗若斯特沙利文的资 料显示，中国 RET+NSCLC 的发病数由 2017 年的 13,600 例增至 2022 年的 15,900 例，预计将于 2030 年达到 20,000 例。随着 2021 年国家药监局批准首款 选择性 RET 抑制剂，中国的选择性 RET 抑制剂市场预期将由 2022 年的人民币 3亿元增至 2030 年的人民币 18 亿元，自 2022 年起年复合增长率为 22.9%。 2021 年 3 月，普拉替尼（BLU-667）获得中国 NMPA 批准，作为国家一类新 药用于接受过含铂化疗的 RET 融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为 中国第一个获批的高选择性 RET 抑制剂。目前国内仅获批塞普替尼与普拉替尼两 款高选择性 RET 抑制剂。2022 年 3 月，礼来制药与信达生物进一步深化肿瘤领 域的战略合作，其中包括信达获得塞普替尼在中国的独家商业化权利，全权负责 塞普替尼的定价、进口、营销、分销和销售推广。

目前国内在研的未上市选择性 RET 抑制剂共 6 个，除了首药控股的 SY-5007 位于 III 期临床，其他在研产品均处于 I/II 期，科伦博泰 A400 I/II 期临床开启时间 最早，进度位于前列。

A400 是新一代高选择性 RET 抑制剂，对 RET 的抑制作用远高于 VEGFR、 JAK1 和 JAK2。A400 采用新型专利分子结构设计，解决选择性 RET 抑制剂耐药 性，同时保持靶点选择性、疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。临床前研 究证明 A400 对多种 RET 变异及 CNS 渗透有强效。 2023 年 ASCO 大会上公司公布了一项针对 RET 基因改变的晚期实体瘤患者 的 I/II 期临床研究的临床结果。59 例 RET 阳性 NSCLC 患者接受不同剂量 A400 治疗(40mg-120mg)且疗效可评估（: 1）33 例既往接受过系统治疗，在经治人群中， A400 的 ORR 达到 69.7%，DCR 为 97%。（2）26 例既往未接受过系统治疗的患 者，15.4%的患者基线存在脑转移，A400 治疗一线人群的 ORR 可达 80.8%，DCR 为 96.2%。据肿瘤资讯，二代 RET-TKI A400 具备以下亮点：

第一个亮点是高选择性。A400 是高选择性的 RET-TKI，针对 RET 的选 择性比一代 RET-TKI 更强。I 期研究数据显示，心血管不良事件（包括高 血压、QT 间期延长）、血液学不良事件（包括淋巴细胞计数减少、血小 板减少）发生率低且均无 3 级以上 TRAEs。

第二个亮点是克服耐药。第一代选择性 RET-TKI 可出现溶剂前沿突变， 例如 G810 系列的突变。A400 的临床前研究及临床数据均显示了其对溶 剂前沿耐药突变有很好的覆盖作用。入组患者既往接受过多靶点 TKI 类 药物或是第一代选择性 RET-TKI 药物的治疗。大部分患者在使用 A400 之后达到部分缓解（PR）。数据显示，7 例既往接受了第一代选择性 RETTKI 治疗的患者中有 5 例靶病灶缩小超过 30%，显示出 A400 有克服一代 RET-TKI 耐药的潜力。

第三个亮点是透脑性强。A400 的 I 期研究结果显示，6 例患者基线有可 测量的脑部病灶，5 例患者脑部病灶缩小超过 40%，获得 PR，其中 3 例 脑部病灶完全消失，达到完全缓解。 A400 (KL590586) (RET 小分子激酶抑制剂)项目合作方英国 Ellipses Pharma 已在美国启动一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（EP0031-101），并于 2022 年 11 月完成首例 患者给药。

4.2. A223（JAK1/2）：强势进军自免领域，疗效初步得到确证

Janus 激酶（JAK）属于细胞内非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由四个 JAK （JAK1-3 和 TYK2）组成。各种 I 型和 II 型细胞因子与 JAKs 相关的特异性受体 亚基的结合，导致特异性下游细胞内信号的激活。

国内外 JAK 抑制剂研发热情一直高涨。截至目前，全球范围内共有 11 款 JAK 抑制剂获批上市，其中 5 款为第一代 JAK 抑制剂，6 款为第二代 JAK 抑制剂。

JAK 抑制剂安全性问题值得关注。

第一代 JAK 抑制剂，选择性普遍不高，全面抑制 JAK 家族会带来多种副 作用。第二代 JAK 抑制剂提高对特定 JAK 激酶亚型的选择性抑制，避免 由于抑制其他亚型激酶带来的毒副作用。

2019 年 2 月和 7 月，托法替布曾遭到 FDA 两次警告，称其可能会增加 患者血栓和死亡的风险，因此对其说明书加上黑框警告。FDA 认为另外 两款 JAK 抑制剂巴瑞替尼和乌帕替尼可能具有与托法替布相似的潜在安 全性风险，因此对这两款 JAK 抑制剂给予了黑框警告。 目前共有 5 款 JAK 抑制剂在国内获批上市分别为乌帕替尼、巴瑞替尼、托法 替布、芦可替尼、阿布昔替尼，适应症覆盖类风湿性关节炎、克罗恩病、特应性皮 炎、溃疡性结肠炎、斑秃等多种自身免疫性疾病。

据弗若斯特沙利文数据，2019 年全球 JAK1 抑制剂市场规模约为 55 亿美元， 预计 2030 年市场规模将增至 305 亿美元，JAK1 抑制剂市场前景巨大。

A223 为选择性抑制 JAK1 及 JAK2 两种主要类型 JAK 的小分子。 JAK－信 号转导及转录激活物(STAT)通路是细胞因子转导细胞外信号以诱导炎症、控制免 疫应答及协调造血的关键信号途径。目前 A223 进入临床阶段的适应症为类风湿性关节炎及斑秃，类风湿性关节炎已完成 II 期入组。 类风湿关节炎（RA）是一种常见的全身性自身免疫性疾病，随着疾病的发展， 可能会出现逐渐的骨侵蚀及关节破坏，严重影响患者的生活质量。根据弗若斯特 沙利文，中国 RA 的患病人数由 2017 年的 580 万人上升至 2022 年的 600 万人， 并预计于 2030 年将达到 640 万人。 RA 目前尚无治愈方法。在中国 RA 治疗原则旨在通过长期使用抗风湿性疾病 药物(DMARD)来降低疾病活性或得到缓解，并控制关节损伤和疼痛。与靶向单个 细胞因子的生物 DMARD 相比，JAK 抑制剂可以同时中断多种细胞因子的下游信 号传导。此外，DMARD 可能引起不良免疫反应，并且需要静脉输液或皮下注射 给药。小分子 JAK 抑制剂口服给药的方式在治疗 RA 中具有提高患者依从性的优 势。 目前我国获批用于治疗类风湿性关节炎的 JAK 抑制剂有三个（乌帕替尼、巴 瑞替尼、托法替布），另外吡西替尼处于申请上市阶段，恒瑞医药的艾玛昔替尼、 福祈制药的 WXFL10203614 处于 III 期。

根据公司招股书披露，A223 治疗中重度 RA 的 II 期临床已经取得初步结果。 与我国已经获批治疗中重度 RA 的巴瑞克替尼非头对头比较显示， 2 mg A223 治 疗效果要优于 4 mg Olumiant，其中大多数 TEAE 属于轻度或中度，并未发生与 已获批 JAK 抑制剂有关的黑框警告安全问题，在治疗中重度 RA 中具有相当大的 潜力。

4.3. A167（PD-L1）+A140（EGFR）获批在即，红海市场抢一杯羹

鼻咽癌免疫治疗以 PD-D/L1 类为主，A167（PD-L1）用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌的上市申请已于 2021 年 11 月获受理。 公司 A167（PD-L1）目前三线治疗复发性鼻咽癌（RM-NPC）已于 2021 年 11 月提交 NDA，同时一线治疗 RM-NPC 的 III 期临床也正在开展。NPC 是一种 发生于鼻咽部的头颈部癌症。放疗是鼻咽癌最关键的根治性治疗手段。然而，在 根治性放疗后约 10%-20%患者会出现局部复发。

根据公司招股书，中国 EGFR 单抗市场由 2017 年的人民币 8 亿元增至 2022 年的人民币 41 亿元，复合年增长率为 37.3%，根据弗若斯特沙利文预测中国 EGFR 单抗市场预计将于 2030 年达到人民币 106 亿元。目前国内治疗结直肠癌 获批的 EGFR 抗体类药物仅有西妥昔单抗，处于 III 期及以上的产品共有 5 个，公 司 A140 进度靠前。

编辑：火腿肠