2024年慢性乙肝治愈行业专题报告：创新疗法探索道阻且长，长效干扰素基石地位稳固

乙肝诊疗率提升有望带来市场增量，功能性治愈为当前治疗理想终点

我国慢性乙型肝炎患者超 2000 万，相关政策有望推动诊疗率不断提升

乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）诱发的传染性肝炎，可通过母婴、性接触、体液等途 径传播。根据慢性乙型肝炎基层诊疗指南，慢性乙型肝炎病毒感染指乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）和/或 HBV DNA）阳性 6 个月以上，慢性乙型肝炎（CHB）指由 HBV 持续感染 6 个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。 根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022 年版)》，HBV 感染呈世界性流行，2019 年全球一般人 群 HBsAg 流行率为 3.8%，约有 150 万例新发 HBV 干扰者，2.96 亿例慢性感染者，82 万例 死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。2014年中国CDC调查结果显示， 我国 1~29 岁人群的 HBsAg 阳性率为 2.94%，5 岁以下儿童为 0.32%。据估计，目前我国全 人群 HBsAg 流行率为 5%~6%，慢性 HBV 感染者约 7000 万例，其中 CHB 患者 2000 万~3 000 万例。 HBV 相关疾病所致的医疗负担沉重，但大多数 HBV 感染者对自身感染状况知晓率仍较低， 据估计 2022 年我国慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率仅分别为 22%和 15%，导致部分患者 就医时已经进展到疾病晚期。

相关政策及指南更新有望共同推动我国乙肝诊疗率持续上升。WHO 为乙肝治疗设定的目 标是 2030 年诊断率和治疗率分别应达到 90%和 80%，目前我国距离目标仍有较大差距。 近年来，政府部门出台一系列相关政策推动病毒性肝炎的预防、筛查及治疗工作。根据 《中国病毒性肝炎防治规划（2017－2020 年）》，到 2020 年我国整体实现：儿童甲型肝 炎、乙型肝炎疫苗全程接种率继续保持在 95%以上，新生儿乙型肝炎疫苗首针及时接种 率继续保持在 90%以上，5 岁以下儿童乙型肝炎病毒表面抗原流行率继续控制在 1%以上； 大众人群病毒性肝炎防治知识知晓率达 50%以上。2023 年 11 月，国家卫生健康委医院管 理研究所等单位在全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到 2025 年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。

此外，我国慢性乙型肝炎防治指南也不断修订完善，逐步扩大筛查及建议抗病毒治疗人 群。《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》的推荐意见中较上一版指南进一步扩大了筛 查人群范围，2022 年版指南推荐意见 8 提出：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检 查或就医时，应进行 HBsAg 筛查。对一般人群均应进 HBsAg 筛查。 此外，指南建议抗病毒治疗人群进一步扩大：2019 年版指南中建议有肝硬化/肝癌家族 史且年龄>30 岁人群进行抗病毒治疗，2022 年版指南将肝癌家族史与年龄分别为两个独 立的危险因素，对有乙型肝炎肝硬化家族史、HCC 家族史或年龄>30 岁的人群，均建议抗 病毒治疗。

乙肝病毒难以彻底清除，功能性治愈为当前治疗理想终点

根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，HBV 作为一种独特的嗜肝 DNA 病毒,HBV 感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入 肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状 DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)进入细胞核 并形成病毒复制的模板 cccDNA，HBV cccDNA 与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染 色体,具有高度稳定性,cccDNA 半衰期较长,无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充,保持 一定数量的转录模板。此外，HBV 基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性 DNA 还可 整合至宿主 DNA 中,整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子,无法成为病 毒复制的模板,但因其含有 HBsAg 的启动子区域，可持续表达 HBsAg,是 HBeAg 阴性患者 HBsAg 的主要来源。HBV 独特、复杂的基因组和复制模式使病毒难以从体内彻底被清除。

CHB 治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈或 免疫学治愈)。完全治愈即血清 HBsAg 检测不到，肝内和血清 HBV DNA 清除(包括肝内 cccDNA 和整合 HBV DNA),血清抗-HBc 持续阳性,伴或不伴抗-HBs 出现。由于 cccDNA 持续 稳定存在,且目前缺乏针对 cccDNA 的特异性靶向药物,所以完全治愈难以实现。

功能性治愈为目前可及的临床治疗理想终点。临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清 HBsAg 和 HBV DNA 持续检测不到,HBeAg 阴转,伴或不伴 HBsAg 血清学转换,残留 cccDNA 可 持续存在,肝脏炎症反应缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治 愈类似于急性 HBV 感染后自发性病毒清除的状态,标志着 CHB 的持久免疫学控制,是目前 国内外指南推荐的理想治疗目标。 根据官方指南，HBsAg 阴转时的年龄≥50 岁是发生肝细胞癌的危险因素之一。因此,对于 适合的优势人群应尽可能追求早期功能性治愈。与完全治愈不同,临床治愈可在优势 CHB 患者中通过优化治疗方案实现。

从 2015 年到 2022 年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但追求乙肝患者临床 治愈的治疗目标不变。根据 2022 年版指南，在一些符合条件的患者中，如：NAs 治疗后 HBV DNA 定量<检测下限、HBeAg 阴转，且 HBsAg<1500 IU/ml 时，结合患者意愿可考虑加 用 Peg IFN-α治疗，以追求临床治愈。

单药治疗难以实现功能性治愈，NAs+长效干扰素为当前最有前景治疗策略

目前批准的慢性乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂(如 Peg IFN/聚乙二醇干扰素)以及直接 作用于病毒复制周期不同靶点的直接抗病毒药物(如 NAs/核苷类似物)。有限疗程的 Peg IFN 或长期 NAs 治疗可获得持续生物化学和病毒学应答,肝脏组织学改善,可显著降低但 无法彻底消除肝细胞癌发生风险。然而现阶段单独应用 Peg IFN 或直接抗病毒药物均难 以实现 HBsAg 清除。

NAs:口服直接抗病毒药物，可有效抑制病毒复制

NAs（核苷(酸)类药物）类药物为慢乙肝一线用药，但难以实现 HBsAg 清除。根据《慢性 乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs 使用方便且耐受性良好,目前约有 80% 以上接受抗病毒治疗的患者应用 NAs 治疗，最新指南推荐慢乙肝患者（HBeAg 阳性或阴 性）首选 NAs（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦） 治疗。

一线 NAs 均可强效抑制病毒复制。恩替卡韦可改善肝脏炎症，长期治疗可改善肝硬化患 者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和 HCC 的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。 在初治慢乙肝患者中，恩替卡韦 5 年累积耐药发生率为 1.2%。富马酸替诺福韦酯（TDF） 长期治疗可显著改善肝脏组织学，降低 HCC 发生率，且耐药率极低，在临床研究中 8 年 累积耐药发生率为 0。富马酸丙酚替诺福韦（TAF）长期应用的疗效较 TDF 病毒学应答率 相似，生物化学应答率更优。艾米替诺福韦（TMF）病毒学应答率与 TDF 相似，ALT 复常 率略优于 TDF。

一线 NAs 类药物中恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦原研药专利均已 到期，上述品种目前国内均已有多款仿制药上市，仿制药目前中标价较原研药大幅降低， 患者长期使用经济负担较轻。 作为逆转录酶抑制剂,NAs 可强效抑制 HBV 复制,然而即使是一线 NAs,均不能直接抑制 ccc DNA 的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如 HBsAg 的表达。尽管长期 NAs 治疗 ccc DNA 和 HBsAg 水平逐渐下降,但 HBsAg 阴转率仅 0~3%,且 NA 治疗难以获得持久的免疫学控制, 停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高 NA 经治患 者的治疗效果并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。

长效干扰素：具有免疫调节和抗病毒双重作用，曾为丙肝治愈里程碑药物

干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因的产生并经 干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于 HBV 复制、转录等重要生物学过程,从 而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外,干扰素可通过增强 HBV 前基因组 RNA(pgRNA) 和核心颗粒的降解,或通过对 cccDNA 的表观遗传修饰来抑制 HBV 转录并减少病毒蛋白如 HBsAg 的表达。与 NAs 相比，干扰素疗程有限,血清学应答较高且应答更持久,但干扰素单 独使用仅在部分患者中有效,且耐受性相对较差。Peg IFN 单药治疗 HBsAg 阴转率为 3%~7%, 稍高于 NAs 治疗。

干扰素最早于 20 世纪 80 年代用于治疗丙肝，但干扰素α对于丙肝的治愈率很难突破 40%。 20 世纪 90 年代，利巴韦林被用于治疗丙肝，相较于单药治疗，多个大型中心证实了联用 疗法的卓越疗效，联用疗法逐步成为丙肝的治疗标准疗法。长效干扰素为丙肝治疗的又 一个里程碑，聚乙二醇干扰素显示出更优的依从性及更高的抗病毒功效，直到西美瑞韦、 达拉他韦以及索磷布韦等直接抗病毒药物问世之前，2001~2011 年，长效干扰素+利巴韦 林一直是丙肝的治疗标准疗法。

长效干扰素+利巴韦林曾是丙肝治愈最优手段，派罗欣上市后迅速达峰。我国丙型肝炎 防治指南(2022 年版)中，关于丙肝治疗终点的定义为抗病毒治疗结束后 12 周，血清或血 浆 HCV RNA 检测不到（SVR12）。根据派罗欣临床试验结果，针对未经干扰素治疗的丙肝患者，在使用派罗欣（一周一次）或短效干扰素（每周三次）治疗48周并随访24周后， 使用派罗欣的患者实现持续的病毒学应答的比例显著高于短效干扰素。派罗欣单药治疗 实现持续病毒学应答的比例为 26~38%，而短效干扰素仅 15~22%。

当使用派罗欣+利巴韦林进行联合治疗时，患者实现持续的病毒学应答比例较长效干扰素 单药使用有了更近一步的提升。根据临床试验结果，联合治疗方案（派罗欣每周一次， 口服利巴韦林 1000mg/1200mg 每日两次）在 48 周治疗结束并随访 24 周后实现了 53%~70% 的持续病毒学应答。 2002 年 10 月，罗氏公司宣布 FDA 批准长效干扰素α-2a（Pegasys/派罗欣）作为治疗丙 型肝炎的单一疗法；2002 年 12 月，FDA 进一步批准罗氏公司长效干扰素α-2a 与利巴韦 林（Copegus）联合用于治疗丙型肝炎。2005 年，派罗欣先后被 EMA 和 FDA 批准用于治疗 慢性乙型肝炎，为全球首个获批用于治疗慢性乙型肝炎的长效干扰素。

派罗欣上市之后，销售额迅速达峰，2007 年派罗欣全球销售额为 16.4 亿瑞士法郎（按当 前汇率约合 18.6 亿美元），到 2008 年，派罗欣已占据全美丙肝适应症近 70%的处方份额。 随着在全球获批国家增加以及在乙肝适应症上的应用深入，派罗欣自 2002 年获批上市后 前十年派全球销售额整体持续维持稳步增长（固定汇率），2004~2014 年间全球单药销售 额累计约 160 亿瑞士法郎（按当前汇率约合 182 亿美元）。

长效干扰素+NAs：现阶段获批的治愈率最高的乙肝治疗方案

根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs 和 Peg IFN（聚乙二醇干 扰素）两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应,是现阶段 最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中,NAs 和 Peg IFN 联合治疗方案积 累了诸多成功实现 HBsAg 阴转以及 NA 安全停药的案例和经验。10 余年来,国内外肝病学者就联合策略陆续进行了大量探索,尤其是中国学者针对 NAs 和 Peg IFN 联合个体化治 疗策略不断进行优化,在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随机 对照临床研究。

针对 NAs 经治的慢乙肝患者，NAs 序贯/联合长效干扰素治疗方案治愈率达 33.2%。珠峰 项目 4 年阶段性数据显示 NAs 经治的慢乙肝患者经基于 Peg IFNα治疗 48 周的 HBsAg 清 除率达 33.2%。2022 年指南新增推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，如 NAs 治疗 后 HBV DNA 定量<检测下限、HBeAg 阴转，且 HBsAg<1500IU/mL 时，结合患者意愿可考虑 加用 PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。

HBeAg 阴性慢性 HBV 感染也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态,根据国 际流行病学传染病学杂志，我国非活动性 HBsAg 携带状态（IHC）患者的比例约 36.08%， 以此推算中国 IHC 人群约 3096 万。近年来，针对非活动性 HBsAg 携带状态患者治疗的研 究不断深入，基于聚乙二醇干扰素实现临床治愈的循证医学证据逐渐丰富。因患者的基 线 HBsAg 水平以及治疗方案、疗程的不同，各项研究报道的临床治愈率有所差异，但总 体的临床治愈率均较高。

慢乙肝患者临床治愈后的持久性佳。两项来自我国的研究均表明基于 PEG IFNα治疗获 得临床治愈后复发的患者，接受 PEG IFNα再治疗的 HBsAg 清除率达 85%以上。

各类慢乙人群临床治愈研究不断深入，抗病毒治疗人群持续拓展。2022 年指南首次明确 不确定期患者人群定义，指出这部分患者疾病进展风险相对较高，建议抗病毒治疗。目 前对于各类慢乙肝人群临床治愈的一系列研究探索正在不断深入，主要包括珠峰（核苷 经治）、绿洲（慢乙全人群）、星光（非活动期）、容愈（非活动期）、领航（不确定期）、 启航（免疫耐受期）、萌芽（儿童患者）等。目前对于各类慢乙肝人群临床治愈的一系列 研究探索正在不断深入，多项研究证实核苷经治人群、非活动性 HBsAg 携带状态人群、 儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素α（Peg IFNα）治疗的临床治愈率均可 达 30%以上甚至更高。

创新疗法探索道阻且长，乙肝治愈用药短期格局难以颠覆

现阶段创新药物一般靶向乙肝病毒生命周期的某一步骤，主要包括进入抑制剂、干扰 cccDNA 的形成、逆转录酶抑制剂、分泌抑制剂、衣壳组装调节剂及 siRNA/ASO 等。 根据美国肝病研究协会 (AASLD) 和欧洲肝脏研究协会 (EASL)于 2023 年发布的《治愈慢 性乙型肝炎和丁型肝炎的临床试验的治疗终点和研究设计指南》，对于慢性乙型肝炎新型 疗法，推荐终点为实现功能性治愈：HBsAg 消失，且在停止治疗 24 周时使用常规检测方 法检测不到 HBsAg（检测限 0.05IU/mL）且 HBV DNA 低于 LLOQ（即<10IU/mL）。

针对创新药物和已获批药物（NAs 和长效干扰素）是否应当进行联合开发这一问题，指 南指出长效干扰素与其他药物联合使用可提供额外的治疗益处，以增强 HBsAg 的清除。 长效干扰素与新药联合的治疗方案主要包括：（1）在治疗早期便开始使用长效干扰素， 以获得促进 cccDNA 沉默的协同作用并降低 HBsAg 水平（2）在长效干扰素治疗之前便通 过新疗法降低 HBV DNA 和 HBsAg 水平。指南建议：根据新药的作用机制，将新药与已获 批药物（NAs 和长效干扰素）联合评估作为有限治疗可能是合适的。

小核酸：初露峥嵘，引领乙肝功能性治愈新药研发

小核酸药物可实现 HBsAg 的迅速降低，联合治疗方案应用前景良好。血清中 HBsAg 检测 不到（定义为 HBsAg<0.05 IU/mL）检测不到是乙肝功能性治愈的重要标准，小核酸药物 可直接作用于 HBV RNA，根据部分在研小核酸药物已读出的临床实验数据，bepirovirsen、 VIR-2218 等小核酸药物可快速降低慢乙肝患者的 HBsAg 水平，但患者 HBsAg 水平往往在 停药后出现反弹。目前多个在研小核酸药物临床试验方案设置了联用/序贯 NAs 或长效干 扰素的对照组，以期进一步改善患者的临床获益。

小核酸药物依据作用机制、结构主要分为反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides， ASO）和小干扰 RNA（Short interfering RNA，siRNA）两类。ASO 一般是长度为 18-30 个碱基的单链核苷酸，可以干扰 mRNA 的剪接或是招募 RNA 酶 H1 对 mRNA 进行切割。

siRNA 一般是长度为 20-25 个碱基对的双链 RNA 分子，可以与一系列蛋白酶形成 RNA 沉默 诱导复合体（RNA-induced silencing complex, RISC），RISC 可特异地实现目标 mRNA 的 降解。

Bepirovirsen 治疗结束后 HBsAg 清除率优异，但停药后复发率高。小核酸药物可以通过 碱基互补配对与乙肝病毒基因组转录形成的 mRNA 特异性结合并抑制其翻译或诱导其降解。 由 GSK 开发的 GSK3228836（bepirovirsen）是目前进度最快的治疗乙肝的小核酸药物， 目前已进入临床 3 期。

根据 GSK 公布的 2b 期临床试验（B-Clear）数据，在治疗启动后的前 12 周，使用 bepirovirsen 的慢乙肝患者（Arm 1-3）HBsAg 水平较同时期使用安慰剂的对照组（Arm4） 在治疗期间快速降低，Arm 4 患者在后 12 周开始使用 bepirovirsen 后同样观察到乙肝表 面抗原水平的迅速降低。试验结果显示，使用 bepirovirsen 前 12 周里，4 组患者 HBsAg 水平分别降低了 2.1、2.2、1.6、2.6 log10IU/ml，且 bepirovirsen 治疗结束后合计 68% 的患者实现 HBsAg 水平低于 100IU/ml。

NA 经治患者在使用 bepirovirsen 连续治疗 24 周后，有 26%的患者实现了 HBsAg 水平低 于检测限。但在治疗停止后，患者整体的 HBsAg 又逐步升高，到治疗结束后第 24 周，仅 剩 12%的 NA 经治患者 HBsAg 水平维持在检测限之下，先前实现 HBsAg 清除的患者多数在 停药后复发。

加用长效干扰素较 bepirovirsen 单药治疗可降低复发率。GSK 在 bepirovirsen 单药治疗 的基础上，进一步探索了序贯使用长效干扰素维持疗效、降低复发率的效果。根据 GSK 公布的 2b 期临床试验（B-Together）数据，在 bepirovirsen 治疗结束后序贯使用长效 干扰素 12 周，近 60%的患者在使用长效干扰素期间维持 HBsAg 清除及 HBV DNA 持续低于 检测限；在长效干扰素治疗结束后，仍有一组患者（Arm 2）疗效持续维持。整体上看， 序贯使用长效干扰素 12 周较 bepirovirsen 单药治疗可降低患者复发率。

联用长效干扰素较 VIR-2218 单药治疗可提升治愈率、降低复发率。VIR-2218 是腾盛博 药自 Vir Biotechnology 引进的 siRNA 药物，目前腾盛博药和合作伙伴正开展多项 II 期 临床，根据已有的临床试验结果：VIR-2218 与长效干扰素联用可实现达到更低的 HBsAg 水平，且联用长效干扰素可显著降低停药后 12 周时患者的复发率。 2 期临床试验设置了 5 个组别，其中仅第一组为 VIR-2218 单药治疗，其余 4 个对照组均 设置了不同疗程的长效干扰素联用，第 48 周观察到 5 个组别中仅 VIR-2218 单用未实现 任何一例 HBsAg 清除，其余 4 个组别中最高实现了 30.8%（4/13）的 HBsAg 清除率,平均 HBsAg 降低了 2.9log10 IU/ml，该组用药方案为：从第 0 天开始每四周皮下注射 VIR2218 以及每周注射长效干扰素，VIR-2218 最多不超过 13 剂次。此外，根据 MARCH 研究 （2 期），对比 VIR-2218 与治疗性单抗 VIR-3434 及长效干扰素联用 24 周后，相较于 VIR3434 单用（20 周）及 VIR-2218+VIR-3434 联用（20 周）疗效发现：VIR-3434 单药治疗 未能实现 HBsAg 清除，而二联疗法及三联疗法在治疗结束后 HBsAg 清除率分别为 15%和 14.3%；停药后 12 周，联用长效干扰素组仍有 9.5%患者维持 HBsAg 清除，而未联用长效 干扰素组患者均复发。

根据目前研发进度靠前的部分小核酸药物的临床实验方案，联用 NAs、长效干扰素或者 其他创新药物进行联合治疗是重要趋势，联用方案相较于单药治疗一般均可获得更高的 临床治愈率，尤其是联用或者加用长效干扰素已经在多款小核酸药物临床试验中展现出 降低复发率的疗效。但根据已读出的临床实验数据，小核酸药物单用及联用方案目前实 现的停药后 12~24 周的临床治愈率仍较为有限，治疗疗程及用药方案有待进一步探索。

衣壳组装调节剂（CAMS）：可高效实现 HBV RNA 和 DNA 的清除，临床地位尚不明确

衣壳组装调节剂对 pgRNA 和 HBV DNA 的清除效果较好，但难以实现 HBsAg 的清除，且停 药后 pgRNA 易出现反弹。衣壳组装调节剂通过与病毒核心二聚体结合干扰衣壳组装并破 坏 pgRNA 的封装以及 HBV DNA 的复制抑制病毒的产生，由于衣壳组装调节剂对细胞核内 已存在的 cccDNA 及 cccDNA 转录本的含量没有影响，因此难以实现翻译自整合 HBV 基因 组的 HBsAg 的清除。

治疗性疫苗：可有效激活宿主免疫反应，但对病毒的抑制效果尚待进一步验证

治疗性疫苗单药对病毒的抑制效果有限，需寻求联用。研究表明 HBV 特异性 CD4 和 CD8 T 细胞功能障碍和衰竭是慢性乙肝患者免疫反应的特点，并且血清中高 HBV DNA、HBsAg 和 HBeAg 水平是维持慢性 HBV 感染者 HBV 特异性免疫耐受的重要因素，为此研发人员希望借 助疫苗等手段以增强患者的免疫。

进度最快的 NASVAC 长期随访结果显示降低 HBsAg 效果有限。根据一项基于 CVP-NASVAC 治疗性疫苗的使用后长期随访结果，前 10 次给药之后经过 48 个月，患者 HBsAg 水平较 基线降幅仅 39.9%（降低 0.426 Log10IU/ml），其中 12.7%（8/63）的患者实现了 HBsAg 清除。

BRII-179 是腾盛博药自 Vir Biotechnology 引进的一款重组疫苗，目前已经进入 2 期临 床。根据已经公布的临床试验结果，小核酸药物 BRII-835（VIR-2218）+BRII-179±长 效干扰素的联合疗法相较于单药治疗，在治疗 40 周后实现了 5%的临床治愈率（二联疗 法、三联疗法各实现一例）。

免疫检查点抑制剂：小核酸药物潜在的良好合作伙伴

免疫检查点抑制剂是小核酸药物潜在的联用对象。PD-1、CTLA-4 等免疫负调节因子上调 是慢性乙肝患者免疫反应的特点之一，因此免疫检查点抑制剂被视为逆转 T 细胞耗竭的 重要策略，此前已有多款药物进入临床阶段。

使用 ASC22 治疗 24 周后实现 HBsAg 清除率达 21%。ASC22 是歌礼制药自主研发的可皮下 注射的 PD-L1 单抗，在同类药物中进度最快。IIb 期数据显示，在 19 名 NAs 经治，HBV DNA<20 IU/mL、HBsAg<104 IU/mL，ALT≤2×ULN（正常上限值），HBeAg 阴性的慢乙肝患者 中，使用 ASC22 联合 NAs 治疗 24 周 HBsAg 转阴率为 21%，且药物相关不良反应多为 1 级 和 2 级，仅在 2 例患者中观察到 3 级以上不良反应。

临床前研究证实靶向其余免疫抑制相关靶点的药物也具备乙肝治愈潜力： CTLA-4: 在 HBV 感染模型小鼠和慢性 HBV 感染患者中，使用 ipilimumab 可以抑制 Treg 细 胞，进而恢复滤泡 T 细胞(Tfh 细胞) 清除 HBV 的能力。 TIGHT: 通过阻断小鼠体内的 TIGIT 相关通路可以使小鼠肝脏中 CD8+T 细胞数目增多，此 外，转移和进展的乙肝病毒相关性肝细胞癌患者的外周血中 PD-1+TIGIT+CD8+T 细胞数量 明显升高，且与总生存率和无进展生存率呈负相关。 Tim-3：在慢性HBV感染过程中，Tim-3在多种免疫细胞中的表达量会显著增加，且与ALT 水平呈正相关。 lag-3：处于免疫耐受期的慢性乙肝患者的 lag3+CD8+T 细胞的含量显著高于处于免疫清 除期和低复制期的患者，且患者外周血中 lag3+CD8+/CD4+T 细胞的数量与血清 HbeAg 含 量呈正相关。

其他处于临床阶段的乙肝疗法

T 细胞衔接器：IMC-l109V 是 Immunocore 开发的一款双抗，可诱导患者体内的 T 细胞清 除被病毒感染的肝细胞，目前正开展治疗乙肝的 I/II 期研究，从早期数据来看，3 名基 线 HBsAg 小于 2200IU/ml 的患者接受极低剂量 IMC-l109V（0.8 mcg 单剂量）3 至 15 天 后，血清 HBsAg 水平短暂下降了 11-15%，3 周内恢复到基线水平，实验还观察到患者 ALT 的抬升，该药物整体耐受性良好。

核酸聚合物：REP 2139 和 REP 2165 是 Replicor 开发的两款核酸聚合物，可以阻断 HBV 亚病毒颗粒的组装和分泌，目前正开展多项 2 期临床。根据 2 期临床试验 REP401 结果， 在 HBeAg 阴性患者中使用 REP 2139/REP 2165 并结合长效干扰素及 TDF 进行三联治疗 （48/72 周），治疗结束后有 60%的患者实现了 HBsAg 清除；治疗结束后 24 周，仍在随访 的 34 名患者中，HBsAg 维持清除状态的患者比例仍保持在 53%。

Toll 样受体激动剂：对 HBsAg 的清除效果有限。Toll 样受体（Toll-like receptor， TLR）是先天免疫中一类十分重要的模式识别受体，在巨噬细胞和树突细胞中表达，TLR 参与调控 NF-κB 信号通路，可促进多种细胞因子和趋化因子的分泌。目前多款 TLR 受体 激动剂在开展治疗乙肝的临床研究，从已有数据来看，Toll 样受体激动剂对患者 HBsAg 的清除效果有限。 进入抑制剂：突破丁肝治疗难题，未来有望应用于乙肝治疗。进入抑制剂率先在丁肝治 疗领域取得突破，对乙肝的疗效有待进一步验证。NTCP 指 Na+-牛磺胆酸共转运多肽，表 达于人肝脏细胞的表面，是负责胆汁酸转运的重要载体，已被证明 NTCP 是乙肝病毒和丁 肝病毒的共同受体，在 HBV 和 HDV 病毒侵染细胞的过程中发挥着重要作用，阻断 NTCP 与 病毒的结合被视为一个潜在的药物研发方向。由吉利德开发的 Bulevirtide 已获批用于 丁肝患者的治疗，对于乙肝的疗效尚在探索阶段。

基因编辑：未来实现乙肝完全治愈最值得期待的治疗方案。cccDNA 是导致乙肝无法被完 全治愈的元凶，现有疗法均无法清除 ccc DNA，基因编辑是一种可以准确改变目标 DNA 序 列的生物学手段。Beam therapeutic 正在临床前探索使用碱基编辑器清除 ccc DNA 的可 能性，碱基编辑器可在不造成 DNA 双链断裂的情况下实现单碱基替换，安全性更好，在 人源化小鼠模型中进行的实验证明，碱基编辑器可使小鼠血清中 HBsAg 和 HBV DNA 含量 在 7 周内持续降低约 90%。

编辑：火腿肠