2024年医药行业创新药靶点专题报告：TSLP，自免滚烫，Deal火热

TSLP靶点介绍

TSLP简介

TSLP (Thymic stromal lymphopoietin，胸腺基质淋巴生成素)最初是从小 鼠胸腺基质细胞系中分离出来，是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归 属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。TSLP主要在活化的肺 和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细 胞以及其他免疫细胞也可能分泌TSLP。

TSLP在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型（sf TSLP），由63个氨基酸组成，与TSLP稳态功能有关。而长型（lf TSLP） 则由159个氨基酸组成，可通过Toll受体（TLR2、TLR3、TLR6）配体、 促炎性细胞因子（IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF和IL-1β）、特异性细胞因子 环境（TNF-α + ，IL-4 + ，IL-13+）以及单独的TNF-α诱导上调，长亚型的表 达可产生炎症作用，与多种变应性疾病、慢性炎症、自身免疫性疾病及癌 症有关。TSLP的细胞靶点已经确定，包括免疫细胞（树突状细胞、2型先 天性淋巴细胞、T细胞和B细胞、NKT（自然杀伤细胞）和Treg（调节T） 细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、肥大细胞 和巨噬细胞）和非免疫细胞（血小板和感觉神经元）。

TSLP最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细 胞食管炎有关。Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性 疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜泻）和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风 湿性关节炎）有关。

TSLP-哮喘

哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的疾病。对于绝大部分患者来说， 哮喘会干扰日常活动，哮喘发作亦可能威胁生命。哮喘存在遗传 倾向，其与免疫反应的超敏反应有关。哮喘患者尤其是重症患者 的气道活检研究显示，气道上皮和固有层中TSLP和Th2细胞因 子的表达显著增加。

轻度哮喘患者受到过敏原激发，导致支气管上皮和支气管粘膜下 层中IL-25、IL-33 和TSLP的表达显著增加，TSLP和IL-33的免 疫反应与内皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞和成纤维细胞共定位， 而IL-25的免疫反应主要与嗜酸性粒细胞以及内皮细胞、肥大细 胞和成纤维细胞共定位。

分类别看：抗IgE（免疫球蛋白E）抗体可抑制IgE介导的肥大细 胞和嗜碱性粒细胞活化；抗IL-5和IL-5受体抗体可抑制嗜酸性粒 细胞的活化；抗IL-4Ra抗体可抑制B细胞类别转换、粘蛋白生成 和气道重塑；抗TSLP抗体可广泛抑制所有这些炎症级联反应以 及气道高反应性。TSLP是ILC（先天淋巴细胞）功能的重要调节 剂。病毒性呼吸道感染诱导TSLP的表达和随后ILC2s的激活，这 种相互作用可能与皮质类固醇耐药性哮喘患者特别相关。TSLP 可能影响对皮质类固醇反应的一种潜在机制，是通过上调ILC2 中抗凋亡蛋白，从而阻止类固醇诱导的该细胞群凋亡。

TSLP-特应性皮炎和慢性鼻窦炎

遗传学研究表明，TSLP的遗传变异与AD的严重程度和持续性有关。 特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一种慢性湿疹性皮肤病， 常发生于出生后的最初几周至几个月内，与个人和/或家族史密切 相关。TSLP变体rs1898671已被证明与白人儿童AD发作持续时间 显著相关。

TSLP可直接或间接引发特应性皮炎症状。AD最令人烦恼的症状是 慢性瘙痒。TSLP可能通过激活分泌炎症介质（如 IL-4、IL-13 和 IL-31）的免疫细胞，刺激感觉神经元，间接引起瘙痒。此外， TSLP还被证明作用于非特异性阳离子通道 TRPA1（瞬时受体电位 阳离子通道A1）阳性的感觉神经元亚群，以直接引发瘙痒。特应 性皮炎的免疫发病机制：过敏原通过被破坏的表皮屏障进入皮肤， 刺激角质形成细胞表达细胞因子TSLP，从而引发ILC2（2型固有 淋巴样细胞）和Th2（辅助性T细胞）细胞介导的炎症。

流行病学

哮喘：人群庞大，市场可观

患病人群：据弗若斯特沙利文预测，2015-2019年中国的患病人数由0.59 亿例增至0.64亿例（CAGR1.8%），并预计2024年达到0.70亿例（2019- 2024年CAGR2.1%），2030年进一步增至0.78亿例 （2024-2030年 CAGR1.7%）。全球来看，预计患病人数2024年及2030年分别达到8.01 亿例及8.58亿例，存在大量的治疗需求。

市场规模：随着患者群体的预期增长，预期未来十年全球获批准处方哮喘 药物市场将逐步增长。据弗若斯特沙利文预测：由于中国创新药物的可负 担性和可获得性增强，近几年中国市场将由2019年的32亿美元迅速增至 2024年的56亿美元(CAGR11.8%)，且预期于2030年将进一步增至97亿美 元(2024-2030年CAGR9.5%)。全球市场将于2024年及2030年分别达到 385亿美元及500亿美元，市场潜力同样可观。

特应性皮炎：需求旺盛，更快增长

患病人群：特应性皮炎是最常见的慢性炎症性瘙痒疾病之一，按弗若斯特 沙利文统计，中国的特应性皮炎患者总数于2019年已达到0.66亿例（2015- 2019年CAGR2.8%），估计于2024年将达到0.74亿例，并将于2030年进一 步增至0.82亿例。全球特应性皮炎患者2019年已达到6.49亿例，且估计 2030年将进一步增至7.55亿例。

市场规模：据弗若斯特沙利文预测，由于度普利尤单抗于2020年在中国新 获批上市，预期未来数年中国的特应性皮炎药物市场将迅速增长。中国的 特应性皮炎药物市场预计由2019年的6亿美元增至2024年15亿美元 （CAGR22.6%），2030年增长至43亿美元（2024-2030年CAGR18.6%）。 全球受度普利尤单抗的销售以及其他即将上市的生物药推动，预计市场规 模在2024年将达到173亿美元(2019-2024年CAGR17.0%)，2030年达到234 亿美元(2024-2030年CAGR5.1%)。

慢性鼻窦炎：更大人群，更新市场

患病人群：据弗若斯特沙利文预测，中国的慢性鼻窦炎患者人数于2019 年达到1.17亿例，预计到2024年及2030年将分别增至1.27亿及1.37亿例。 全球的慢性鼻窦炎患者人数2019年达10亿例，预计2024年及2030年将分 别进一步增至11亿例及12亿例。

市场规模：全球慢性鼻窦炎药物市场受庞大的潜在患者群体所推动，弗 若斯特沙利文预计，2019年中国的获批准处方慢性鼻窦炎药物市场将达 到3.93亿美元（2019-2024 年 CAGR10.3%）。预计到2024年及2030年， 中国的慢性鼻窦炎药物市场将达到 6.42 亿 美元及 15.24 亿 美 元 （CAGR15.5%）。全球市场规模将由2024年的60亿美元进一步增至 2030 年 的 100 亿 美 元 （ 2019-2024 年 CAGR9.4% ； 2024-2030 年 CAGR8.9%）。

竞争格局

Tezepelumab：首个且唯一上市TSLP单抗

首个TSLP单抗 Tezepelumab 海外销售额快速攀升，目前在中国正处于III期临床阶段。阿斯利康和安进联合 开发的 Tezepelumab 于2021年12月获 FDA 批准上市，是全球唯一一款获批上市的 TSLP 单抗。之后陆续 在欧盟、日本被批准用于治疗重度哮喘。因其突破了治疗嗜酸性哮喘的局限，是唯一一个没有表型或生物标 志物限制的生物制剂，Tezepelumab 在上市后销售额快速攀升，2022年销售额1.70亿美元，2023年销售额 5.67亿美元，同比增长约4亿美元。我们认为，由于 Tezepelumab 作用靶点是多种炎症途径，其治疗人群将 远大于其他已上市的生物疗法，且随着其他适应症的拓展，销售空间有望进一步扩大。

Tezepelumab适应症广阔，多项临床III期。Tezepelumab已开展了哮喘，慢性鼻窦炎伴鼻息肉，嗜酸性粒细 胞性食管炎，慢性自发性荨麻疹，慢性阻塞性肺病，特应性皮炎及过敏等多个适应症的临床试验，其中针对 哮喘以及特应性皮炎的相关试验数据已经公布。

Tezepelumab显著降低重度哮喘患者年加重率

Tezepelumab针对广泛重度哮喘患者疗效显著。Tezepelumab在整个患者群体 中，与安慰剂+标准护理（SoC）相比，Tezepelumab +SoC治疗在52周期间 治疗导致哮喘加重年率为0.93，而安慰剂组为2.10，患者急发作率降低了56%。 在血液中嗜酸性粒细胞计数低于300个/微升的患者中，Tezepelumab组的哮喘 加重年率为1.02，安慰剂组为1.73，表明Tezepelumab使AAER降低了41%。 重要的是，在另外两个亚组中也观察到有临床意义的AAER减少：基线嗜酸性 粒细胞计数<150个细胞/微升的患者中减少幅度为39%，基线嗜酸性粒细胞 >300个细胞/微升的患者中的数值为70%。

Tezepelumab在特应性皮炎治疗中疗效初显，期待III期验证。Tezepelumab的 Ⅱa期试验表明，与安慰剂组相比，Tezepelumab治疗组的临床改善率更高，但 无统计学意义，16周治疗后IGA应答率显著提升，预计在特应性皮炎中需要较 长时间用药才能产生治疗效果。

TSLP项目交易情况

TSLP：GSK收购Aiolos生物引关注，TSLP热度高涨

TSLP相关药物deal较多，也较重磅。2024年1月9日GSK和Aiolos生物达成协议以10亿美元的预付款和高达4亿 美元的特定成功监管里程碑付款收购Aiolos。而Aiolos 的核心产品AIO-001即为从恒瑞医药License in的1类新药 TSLP单抗SHR1905注射液，此次并购事件引发市场关注。这项交易展现出TSLP靶向药物以及长效抗 TSLP 单 克隆抗体 AIO-001 的巨大潜力。

2023年8月恒瑞医药与美国One Bio公司（后改名为Aiolos Bio）达成协议，将其项目有偿许可给One Bio，首付 款和近期里程碑总计2500万美元。此外，基于SHR-1905在美国、日本和约定的欧洲国家分别首次获批上市及 实际年净销售额情况，Aiolos 将向恒瑞支付累计不超过10.25亿美元的研发及销售里程碑款。

在此之前，TSLP靶点药物在全球范围内已达成多个交易/授权合作项目。例如，康诺亚将授予石药集团CM326 独家许可，在中国（不包括香港、澳门及台湾地区）进行该产品于该领域开发与商业化。康诺亚将获得石药支 付的人民币1亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币1亿元开发里程碑付款。未来康诺亚将根据该产品于 该地区达成的销售额获得销售里程碑付款和销售提成。

报告节选：

编辑：火腿肠