2024年生物医药行业专题报告：代谢相关脂肪肝炎（MASHNASH）无药可治局面被打破，巨大市场需求待挖掘

非酒精性脂肪肝炎（NASH）： 临床需求亟待满足

非酒精性脂肪性肝炎：疾病进程逐渐恶化，纤维化难以逆转

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病（现已更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）），是指除酒精和 其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积（＞5%）为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激 性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

NAFLD活动评分(NAS)：NAS评分包括脂肪变性、小叶炎症、气球化细胞三部分，总分反映了疾病等级和纤维化的严重程度。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）：NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝 纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0-1）为早期NASH；合并显著肝纤维 化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。(现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH)）。

NASH纤维化更快，最终可能进展为肝硬化和肝癌

NASH患者发展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征：除脂肪变性和小叶炎症外，还显示 气球样肝细胞。据《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，从NAFL到NASH的 转变是相当动态的，NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH，每个阶段进展需要14年，而NASH患者每个阶段进展仅7年，其中20%的 NASH患者可被归类为快速进展者；只有 20% 的 NAFLD 患者患有 NASH，其中 20% 的人可能会在 3-4 年内发展为肝硬化； NASH 相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为~1.5%-2%。

NASH诊断：肝脏活检是金标准

NAFLD诊疗指南：2022年5月，美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国肝病学会(AASLD)共同制定和发布了非酒精性脂肪性肝病的诊断 和治疗指南。对于肥胖和（或）代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高（超过 6个月）者，临床医生应将其视为“高危”人群，并且进行NAFLD和晚期纤维化筛查。临床医生应使用肝纤维化预测模型评估NAFLD伴 肝纤维化的风险。首选的无创模型是FIB-4（fibrosis-4 index，纤维化-4指数：FIB-4 = 年龄 (岁) ×AST (U/L)/PLT (× 109/L) × ALT (U/L) 1/2）。对于FIB-4评分不确定或较高的属于“高危”群体的人群，临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量（LSM）或增强肝纤 维化（ELF）检测。

市场空间巨大，需求亟待满足

近年来，全球 NASH 患病人数呈上升趋势，由 NASH 导致肝癌的比例也持续上升，而肝癌已成为全球第四大癌症死因。据弗若斯特沙利 文报告，全球NASH 患病人数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿；2021-2030 年，全球 NASH 患病人数将持续增长，预 计 2030 年将达到 4.9 亿人。

据弗若斯特沙利文报告，全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从 2016 年的 17 亿美元增至 2020 年的 19 亿美元，复合年增长率 为 3.2%；非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势，预计 2030 年将达到 322 亿美元。

MASH药物研发： 捷报频传，首款新药迎来获批

NASH发病机制复杂，涉及多个代谢过程

NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢 器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度 复杂的过程，而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的 最大风险因素之一，此外，遗传易感性也在NASH的发展 和发病机制中也发挥了作用。导致NASH的部分机制如 下： ① 西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗，以 增加肝脏中的脂肪堆积； ② 其它NAFLD的代谢驱动因素（通常与遗传相关）包括： 肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增 加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的β-氧化减少； ③ 肠道菌群促进NAFLD的机制包括：改变能量获取、增加 支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以 促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症； ④ NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。

NASH治疗药物：后期药物设计

几种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物目前正处于后期开发阶段。靶点涉及法 尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体β (THR-β)激动剂、胰高血糖素样 肽-1受体（GLP-1R）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动 剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和 FGF21类似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂等。

NASH治疗药物：干预代谢、纤维化和炎症

在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括FXR，GLP-1R， PPAR，FGF21，THR-β等，从给药方式来看，GLP-1和FGF21的常规给药方式为注射，其余均为小分子靶向化药。

海外药企研发火热，多个靶点争锋

奥贝胆酸：两次闯关失败， NASH先驱Intercept终止相关投资

Intercept是NASH新药研发领域的元老公司，成立于2002年，一直致力于研发治疗慢性肝病的新疗法。 其的核心产品是奥贝胆酸（OCA），是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维 化与代谢通路的关键调节分子。是目前FDA批准的唯一一款用于二线治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的药物，也是全球第一个 进入III期临床的NASH药物，一度被后来者视为标杆。 2023年6月22日，Intercept Pharmaceuticals宣布奥贝胆酸治疗NASH的上市申请收到FDA的完全回应函（CRL）不支持奥贝胆 酸获得批准，第二次折戟，Intercept决定停止NASH领域所有投资。2023年9月26日，Intercept Pharmaceuticals与意大利制 药公司 Alfasigma共同宣布，Alfasigma将以总收购价约8亿美元收购Intercept。

THR-β激动剂：靶点已得到验证，首款新药获批上市

THR-β（甲状腺激素受体β亚型）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THRβ可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。而NASH患者肝脏的THR-β功能 弱于健康人，也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力，包括：调控脂肪合成、 调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢，以及调控线粒体功能，通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。目前全球治疗NASH进入临床阶段的THR-β激动剂共有10个，3月14日，Resmetirom获加速批准上市，成为FDA批准的首个治疗NASH的 创新药物。

Viking：VK2809潜在同类最佳THR-β激动剂

Viking是一家致力于开发代谢和内分泌疾病新疗法的临床阶段公司。VK2809是Metabasis/Viking Therapeutics联合开发的一款用于治疗 NASH的THR-β激动剂。2b 期 VOYAGE 研究成功实现了其主要终点，与安慰剂相比，接受 VK2809 的患者从基线到第 12 周的肝脏脂肪含 量在统计学上显着降低。对于接受 VK2809 的患者，通过 MRI-PDFF 评估的肝脏脂肪相对于基线的中位相对变化范围为 38% 至 55%。重 要的是，高达85%接受VK2809治疗的患者肝脏脂肪含量相对降低至少30%，这一降低水平与NASH组织学反应的可能性更大有关。此外还 实现了LDL-C 、甘油三酯和致动脉粥样硬化蛋白的统计学显著降低，并表现出良好的安全性。52周数据预计将于2024H1读出。

Akero:Efruxifermin进度领先，疗效惊艳

3月4日，Akero 公布了HARMONY研究96周初步积极结果，该项IIb期研究评估了其主要候选产品efruxifermin (EFX) 对肝硬化前代谢功能障碍相关脂 肪性肝炎（MASH，之前被称为NASH），纤维化2期或3期（F2-F3）患者的有效性和安全性。此次数据显示，在第96周，与安慰剂组的24%相比， Efruxifermin 50mg组的肝脏纤维化缓解率增加到75%（p<0.001），28mg组的缓解率增加到46%（p=0.07）。对第24周至第96周治疗效果的分 析表明，Efruxifermin组患者不仅实现更广泛的纤维化改善且MASH无恶化，且缓解效果是持续的，特别是50mg剂量组。

PPAR激动剂：赛格列扎印度获批治疗NASH

Saroglitazar magnesium是由Zydus Lifesciences研发的一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂，它同时具有调节PPARα和 PPARγ活性的功能。该药物于2013年9月在印度获批上市，治疗他汀类药物无法控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。2020年1月， 该药物获得了治疗2型糖尿病患者的批准。2020年3月获印度药物管理局批准用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是世界上第一款获批 治疗非肝硬化性NASH的药物。

该药物曾在美国进行的一项2期临床研究中接受检验，该研究名为EVIDENCES IV，是一项随机，双盲，含安慰剂对照组的研究，共有106名患者参与。 试验结果表明，与安慰剂组相比，saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通过MRI-PDFF定量评估患者的肝脂肪含量也达到 了统计学意义上的显著降低。

报告节选：

编辑：火腿肠