2024年医药行业AACR：ADC仍是重要热点，中国药物创新度提升

恒瑞医药： 解决ADC耐药的SHR-4602的临床前特征

研究背景： HER2靶向ADC（如DS-8201）在HER2表达或突变的癌症患者中展现出临床效果。尽管如此，多数患者仍 然由于多种因素导致疾病进展。SHR-4602是一种在体外和体内展现出抗肿瘤活性的新型HER2 ADC，能克服肿瘤细胞 针对包括DS-8201类似物和SHR-A1811在内的HER2 ADC的抗药性。方法： 采用稳定的酶可切割连接技术，结合pertuzumab和ER300（艾瑞布林）制备HER2 ADC。通过实验评估体外生 物学和抗肿瘤活性，在BALB/c裸鼠的JIMT-1异种移植模型中评估体内抗肿瘤效果。 结果： SHR-4602对人类和恒河猴HER2有单纳摩尔级别的结合亲和力，对大鼠HER2无结合活性。在不同HER2表达水 平的癌细胞系中显示出抑制活性，IC50在0.007 nM至8.21 nM范围。SHR-4602在NCI-N87细胞中高效内化并释放ER300， 通过微管的动力学抑制、G2/M阻滞和诱导凋亡等机制发挥细胞毒性。在HER2阳性/阴性细胞共培养中显示出旁杀伤效 应。在SHR-A1811和DS-8201类似物均耐药的JIMT-1异种移植模型中展现出显著抗肿瘤效果。 结论： SHR-4602作为新一代HER2靶向ADC，向HER2表达肿瘤细胞内传递强效细胞毒素，对当前抗HER2疗法无效的 肿瘤可能更有效。SHR-4602目前处于I期临床开发阶段，用于治疗晚期恶性实体瘤（NCT05819684）。

信达生物： IBI3001（EGFR/B7-H3双抗 ADC）临床前特征

概述：B7-H3和EGFR均为实体瘤中经临床验证的肿瘤靶点。设计：公司先前在IBI334（B7-H3/EGFR-bsAb）的研究中证明：（1）B7-H3和EGFR在多种实体瘤中共表达；（2） B7- H3辅助的EGFR信号传导抑制显著高于Zalutumumab（EGFR-mAb）和Amivantamab（c-met/EGFR-bsAb）；（3）IBI334 在食蟹猴中以120mg/kg/周具有良好的安全性。在这种优化的双特异性抗体的基础上，公司使用经临床验证的SyntecanE （来自Synaffix）平台将IBI334与依喜替康进行特异性偶联（DAR=4）。 结果：双特异性ADC IBI3001具有多种作用机制：（1）增强EGFR信号传导阻断；（2） EGFR-和B7-H3-辅助的有效载 荷内化和细胞毒性；（3）ADC对旁观者的杀伤作用。更重要的是，优化的B7-H3臂不仅增强了EGFR信号传导阻断，而 且降低了EGFR对靶点的毒性。IBI3001在所有B7-H3Low EGFRLow、B7-H3High EGFRLlow、B7-H3Llow EGFRHigh和B7- H3HIGh EGFRHigh 癌症细胞中显示出强大的体外细胞毒性，包括多种实体瘤：肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈 癌和胃癌。此外，它具有强烈的旁观者效应，杀死EGFR+B7-H3+癌症细胞和EGFR-B7-H3-癌症细胞。所有体外研究均在 NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和NCI-1975（肺癌）异种移植物模型中通过强大的肿 瘤生长抑制进行了体内进一步验证。IBI3001在BALB/c小鼠中具有良好的PK特性，半衰期为282小时，在食蟹猴中耐受 性良好，最高可达90 mg/kg/周。 结论：总之，IBI3001是一种新型双特异性ADC，在多种实体瘤中表现出强大的抗肿瘤功效，并具有良好的PK和安全性。

百济神州：BGB-B167双抗临床前疗效

BGB-B167是一种基于免疫球蛋白G（IgG）的新型双特异性抗体，靶向4-1BB和CEA，目前正处于临床开发阶段，用于治 疗晚期或转移性实体瘤。4-1BB（CD137）是一种关键的共刺激免疫受体，也是一个有潜力的肿瘤治疗靶点。CEACAM5 （CEA） 是一种成熟的肿瘤相关抗原，在结直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和甲状腺癌等多种癌症中过表 达。BGB-B167 与其靶蛋白结合具有高特异性和亲和力。基于外周血单核细胞 （PBMC） 的免疫细胞活化和细胞毒性测定证 明了强效和 CEA 依赖性功能活性。在携带表达人类CEA肿瘤的人源化4-1BB敲入小鼠中，BGB-B167展现了强大的、与 剂量相关的单药疗效，并且与抗PD-1抗体联合使用时显示出协同的抗肿瘤活性。 BGB-B167 的安全性。在食蟹猴的 1 个月重复剂量毒理学研究中耐受性良好。

科伦博泰：SKB264在2L及以后胃癌患者中展现一定疗效

背景：TROP2在晚期胃癌中的过表达被是造成其预后不良的主要因素。SKB264（MK-2870）是一种 TROP2 ADC， 使用一种新型连接子和贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂作为payload-linker。该接头受肿瘤细胞内细胞外pH敏感 裂解和细胞内酶裂解的影响，导致肿瘤细胞内和肿瘤微环境中有效释放有效载荷，发挥其抗肿瘤作用。公司在此 报告晚期 G/GEJ 癌症患者 2 期扩展队列的初步结果。

方法：在KL264-01研究 （NCT04152499） 的2期扩展队列中，既往接受过治疗的无法手术的晚期G/GEJ腺癌患者 接受5 mg/kg Q2W 的SKB264单药治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据研究者评估的RECIST v1.1， 每 8 周进行一次肿瘤评估。

结果：截止2023 年11月22日，共有48名患者入组并随访至少9 周。24 名患者（50.0%）既往接受过一线治疗 （2L），而24名患者（50.0%）接受过≥ 两线治疗（3L+）。52.1% 的患者报告了≥3级治疗相关不良事件 （TRAE）。最常见的≥ 3级 TRAE（发生率为≥5%）是贫血（20.8%）、中性粒细胞计数减少（18.8%）、白细胞 计数减少（12.5%） 和中性粒细胞减少（6.3%）。没有发生导致治疗中断或死亡的TRAE，未报告神经病变或药 物相关性ILD/肺炎。在41例可评估患者中，ORR 为 22.0%（9 例 PR，2 例待确认），DCR为 80.5%。2L和3L+组 的ORR分别为27.3%（包括2例待确认）和15.8%。中位缓解持续时间 （DoR） 为 7.5 个月。在3L+ pts（n=24， 包括54.2%的pts，既往≥4线治疗）中，随访更成熟（中位随访14.6m），mPFS为3.7m; mOS为7.6个月，12个月 OS 率为32.6%。

结论：初步数据表明，经过大量预处理的晚期 G/GEJ 癌症患者可以通过 SKB264 单药治疗获得持久的反应并可能 延长 OS，且安全性可控。SKB264单药治疗与SOC治疗3L+ G/GEJ腺癌的3期全球研究正在计划中。

荣昌生物： 双位点TROP2 ADC的临床前特征

背景：TROP2在多种癌症中的过度表达与预后不良和转移风险增加有关，抗TROP2抗体药物偶联物（ADCs）正 作为一种创新的癌症治疗干预手段出现。公司开发了一种新型双特异性TROP2 ADC，与单一特异性TROP2 ADC 相比显示出更优越的细胞杀伤活性，有潜力成为同类疗法中最佳。

方法：使用两种不同的单克隆抗体（mAbs）靶向Trop2的两个不重叠的表位并工程化了多种双特异性抗体，之后 通过SPR进行了表位分型的竞争性结合实验，然后使用流式细胞术确定了细胞结合亲和力。使用Incucyte系统测量 了细胞内化活性，并在多种癌细胞系中评估了肿瘤细胞杀伤效力。最后使用CDX小鼠模型研究了TROP2-ADC的体 内疗效。

结果：公司通过两种单一特异性TROP2 mAbs识别出了一种双特异性TROP2 mAb。A识别Trodelvy相同表位，B识 别与Trodelvy的非重叠表位，B识别少量对A产生耐药性的细胞系。mAb-a和mAb-B的KD分别为6.42nM和0.26nM 相比，TROP2 mAb-a/B双抗则显示出0.81nM的KD蛋白结合。与单个mAbs相比，双特异性mAb-A/B显示出显著更 快的细胞内化活性，这表明双特异性支架可以驱动受体聚集，随后增强内化并进入到溶酶体从而让目标细胞降解。 分子设计采用TOPi有效载荷偶联，在体外和体内实验中都显示出癌细胞杀伤效力。

结论：公司设计了一种具有独特生物学特性以及优越的体外和体内活性的新型TROP2双特异性抗体ADC。这种双 特异性抗体ADC展示了同类最佳疗法的潜力。

康方生物：卡度尼利单抗披露中期结果

卡度尼利（PD-1/CTLA-4）联合 XELOX 化疗方案（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的 局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的 III 期临床试验的期中分析数据 。 AK104-302/COMPASSION-15 是一项随机、双盲、多中心的III期临床试验，主要研究终点为OS。入组610人，PD-L1 CPS<5 人群占比为 49.8%。期中分析结 果显示，卡度尼利联合方案对比单纯化疗方案显著延长 G/GEJ 腺癌患者（无论 PDL1 表达量）的总生存获益，大幅降低死亡风险。

和黄医药：赛沃替尼+奥希替尼展现出较高临床活性

和黄医药赛沃替尼+奥希替尼vs 赛沃替尼+安慰剂对比治疗EGFR 突变 (EGFRm)、MET 扩增的晚期 NSCLC将在本次 AACR更新数据。 30 名患者被随机分配（赛沃替尼+奥希替尼 N=14；赛沃替尼+安慰剂 N=16）。 ≥3 级 AE 和 sAE ：接受 赛沃替尼 +奥西替尼的患者 3 名 (21%) vs 4 名 (29%) ；接受 赛沃替尼+安慰剂的患者分别有 5 名 (31%) 和 3 名 (19%)。 最常 见的 AE 为恶心（50% vs 19%）、外周水肿（36% vs 25%）和呕吐（21% vs 31%）。结论：赛沃替尼+奥希替尼显示出临床活性，赛沃替尼+安慰剂显示出较低的临床活性。在具有较高 MET 表达 （FISH10+ 和/或 IHC90+）的患者中观察到临床活性。

百利天恒：BL-M11D1（CD33 ADC）的临床前特征

CD33是一种在髓系细胞上表达的跨膜受体，在AML 等造血恶性肿瘤中广泛过度表达。BL-M11D1则是百利天恒开发 的一种靶向CD33的 ADC。 BL-M11D1的抗体部位是吉妥珠单抗，一种针对 CD33 的特异性单克隆抗体。BL-M11D1 由吉妥珠单抗、一种组织蛋 白酶 B 可裂解连接物和一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂 （Ed-04） 组成，其中抗体部分通过Fc结构域连接其余组分。 Ed-04 是喜树碱的衍生物，介导 S 期细胞周期停滞并引发细胞凋亡。 BL-M11D1 具有高度稳定的连接子、高药抗体比 （DAR=8）且易于内化并转运到溶酶体细胞区室。百利天恒在异种 移植肿瘤模型中评估了 BL-M11D1 的抗肿瘤功效，发现BL-M11D1 对人造血恶性肿瘤移植异种移植模型表现出较强的 肿瘤抑制能力。 研究表明，BL-M11D1 是一种靶向 CD33 的新型 ADC，可能对表达CD33的疾病有效。目前正在进行临床 I 期试验， 以评估安全性、剂量和进行初步疗效迹象的观察。

迈威生物：9MW3811（IL11）的临床前特征

研究背景：IL-11可促进肿瘤细胞的生长和转移，部分是通过对巨噬细胞、T细胞和癌症相关成纤维细胞的直接作用而 介导的。因此，阻断IL-11信号传导可能是治疗实体瘤的一种有前景的治疗方法。方法：9MW3811由小鼠杂交瘤技术、抗体人源化和亲和力成熟产生。用Octet系统、ELISA检测、荧光素酶报告细胞 检测等多种方法评估其亲和力、与IL-11/IL11Ra/gp130蛋白相互作用的阻断活性、IL-11介导的信号传导的抑制作用、 体内疗效和免疫细胞的肿瘤浸润和分化，以及与抗PD-1抗体的协同效应。结果：9MW3811亚纳摩尔级亲和力结合IL-11，能有效阻断IL-11/IL-11R/gp130信号传导。在异种移植模型中，能显著 抑制肿瘤生长（TGI 62%）。在合成模型中，9MW3811/PD-1抗体组合大幅提高TGI（45%提高至83%，34%提高至 75%）；在抗PD-1无反应的CT26模型中，9MW3811/PD-1抗体组合表现出强大的抗肿瘤活性（TGI67%）。9MW3811 能显著改善T细胞衰竭，增加CD8+T细胞的肿瘤浸润，通过调节多种细胞因子/凝血因子的表达增强浸润T细胞的细胞 毒作用。 结论：9MW3811在不同的肿瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。目前正在澳大利亚、中国和美国进行I期临床试验。

诺诚健华： TYK2基因放射耐药机制

研究背景：放射治疗是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的主要治疗方式。然而，超过一半的患者在标准治疗中出现疾病 进展。方法：为了调查TYK2 KO是否导致细胞周期和基因组稳定性的变化，进行了Western blot、细胞周期分析和微核染色 实验。使用HNSCC细胞系Cal27。Cal27细胞转导了一个非靶向控制（NT2）guide RNA（gRNA）或两个不同的靶向 TYK2的gRNA，生成了TYK2 KO细胞。进行Western blot分析以确定TYK2 KO引起的信号变化。通过流式细胞术进行 的细胞周期分析、观察微核形成以测量基因组不稳定性。 研究结果：初步数据表明，JAK1基因缺失与G2/M阻滞表型的增强和基因组稳定性的提高有关，这可能导致针对放射 疗法的抗性。 结论：TYK2基因敲除细胞在放射治疗后的G2/M阻滞有所增加，但未观察到细胞周期停滞或基因组不稳定性。研究将 继续探索TYK2在HNSCC中引起放射耐药性的其他机制，例如增殖信号加强或是DNA损伤修复改变。

报告节选：

编辑：火腿肠