2024年医药行业靶点图鉴系列报告：交易频频，叶酸受体（FRα）ADC有什么魅力？

FRα靶点及适应症介绍

FR 靶点：实体瘤中广泛表达，有吸引力的癌症靶点

叶酸受体家族是一组与叶酸代谢相关的膜蛋白，包括叶酸受体α、叶酸受体β、叶酸受体γ和叶酸受体δ等成员，其成员对叶酸及/或其衍生 物（例如5-甲基四氢叶酸）具有高结合亲和力。叶酸受体α（FRα）由FOLR1编码，是分子量38-40KD的细胞表面糖蛋白，发现其除了运 送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。叶酸是维持细胞生长和代谢所必需的重要营养物质，它在DNA和RNA的合成中起着关键作 用。在某些快速增殖的癌细胞中，其对叶酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），叶酸受体α表达水平明显增加。这种过度表达是 因为癌细胞需要更多的叶酸来维持其异常高的增殖速率和代谢活性。

卵巢癌治疗有较大空白，急需创新疗法

根据卵巢癌诊疗指南（2022年版），在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第 3 位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升 的趋势，而病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢深处盆腔，卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，因 出现症状就诊时，70%的患者已处于晚期。BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达54%和23%，是卵巢癌的 高危人群。

卵巢癌是美国妇科肿瘤的主要致死原因。每年约有2万名患者被诊断为卵巢癌。大多数患者表现为已处于疾病晚期，通常在手术治疗后接受铂类 化疗。不幸的是，大多数患者最终会发展成铂类耐药性、难治性癌症。在这种情况下，标准单药化疗的缓解率低、缓解持续时间短，且毒性明显。 传统治疗手段疗效有限，在卵巢癌的治疗中，手术切除肿瘤和化疗是主要的治疗方法。

子宫内膜癌：传统化疗治疗为主，二三线效果不佳

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道 三大常见恶性肿瘤之一，多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的 增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近 20 年呈持续上升和年轻化趋 势。在西方国家，子宫内膜癌已位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位。在我国， 根据国家癌症中心 2019 年公布的《2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析》，子 宫内膜癌2015 年发病人数约为 69,000 例，死亡 16,000 例，发病率10.28/10 万人，占女性恶性肿瘤发病人数的 3.88%。作为继宫颈癌之后第二常见的妇科恶 性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20%～30%。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已 达妇科恶性肿瘤第一位。

根据NCCN2024年第二版指南，子宫内膜癌全身系统治疗包括化疗、激素和免疫 靶向治疗，强烈鼓励患者参加临床试验。在初治/复发子宫内膜癌全身系统治疗 中推荐免疫检查点抑制剂与传统化疗方案的联合应用，对于初治FIGO Ⅲ～Ⅳ期 子宫内膜癌患者，新增卡铂/紫杉醇/帕博利珠单抗（癌肉瘤除外）及卡铂/紫杉醇 /多塔利单抗的全身治疗方案（均为1级证据）。在复发子宫内膜癌HER2免疫组 化检测为++或+++的患者的系统治疗中推荐了靶向HER2的抗体偶联药物TDXd。DESTINY-PanTumor02是T-DXd进行泛瘤种探索的一项关键Ⅱ期临床研 究，T-DXd在HER2表达阳性的子宫内膜癌、子宫颈癌和卵巢癌中均显示出了良 好的抗肿瘤活性，ORR分别为57.5%、50.0%和45.0%，并且展现出持续缓解的 能力，而在IHC+++表达亚组中，临床疗效更为突出，ORR分别达到84.6%、 75.0%和63.6%，同时亦显示出更长的持续缓解能力。

索米妥昔单抗（MIRV，ELAHERE）FDA获批，华东医药引进

索米妥昔单抗（Elahere）：全球唯一获批的FRα ADC

ImmunoGen开发的Elahere是一款叶酸受体α（FRα）靶向的ADC，包括叶酸受体α结合抗体、可裂解连接子和美登素类有效载荷DM4。DM4 是一种强效微管蛋白抑制剂，用于杀死靶向的癌细胞。

2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。自上市后放量迅速： 根据immunogen公司财报， 2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月 销售额达到2.12亿美元。2023年11月30日，艾伯维（AbbVie）与ImmunoGen宣布达成最终协议，艾伯维将以总额达约101亿美元收购 ImmunoGen。

索米妥昔单抗：多项临床开展中，卵巢癌治疗潜力大

卵巢癌开发前景：卵巢癌是美国妇科癌症死亡 的主要原因。每年有2万名患者被诊断出患有 卵巢癌，仅在美国就有1.3万人死于卵巢癌。 在美国，有34000例复发性卵巢癌患者可通过 药物治疗，其约-12K铂敏感和22K铂抵抗患者 。 开发目标：扩展到铂敏感性的肿瘤，成为卵巢 癌的首选联合药物。 索米妥昔单抗目前正在开发PSOC（铂敏感卵 巢癌）单药二期单臂试验；并开展联用贝伐作 为维持治疗 FRα 高表达卵巢癌的3 期研究 （GLORIOSA，NCT05445778） 。 华东医药引进：2020年华东医药与 ImmunoGen达成合作协议，华东医药向 ImmunoGen支付4000万美元首付款和最高 可达2.65亿美元的里程碑付款，以及约定比例 的销售额提成费，获得ELAHERE在大中华区 的独家临床开发及商业化权益。2023年10月， 华东医药宣布索米妥昔单抗注射液上市申请获 得NMPA受理。

ADC研发火热， 格局如何？

百奥泰：BAT8006初步临床结果优异，FDA已批准临床

BAT8006是公司处于II期临床阶段的FRα ADC，由重组人源化抗 FRα 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成， DAR为8，为高DAR搭配中等毒性的毒素的第四代ADC药物。临床前研究表明，BAT8006具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能 力，在ADC杀伤癌细胞后能进一步释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，可望有效克服肿瘤细胞的异质性。同时，BAT8006表现出很好的稳定 性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。

BAT8006 Ⅰ 期临床研究数据发布。截至2023年7月6日，29名晚期实体瘤患者被纳入到了1.2mg/kg、1.8mg/kg、2.1mg/kg、2.4mg/kg剂量组进 行剂量爬坡研究。纳入的受试者无FRα表达水平的要求，囊括了卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和宫颈癌等多个瘤种，其中卵巢癌受试者占比约60%。 研究中纳入的29名受试者（不限瘤种）均至少产生了一次疗效评价，其总体客观缓解率（ORR）为31%，疾病控制率（DCR）为86.2%。对于卵巢 癌：在2.1 mg/kg和2.4mg/kg剂量水平下，共纳入了15例受试者，在TPS>25%的12例受试者中，ORR达到58.3%，DCR为91.7%。安全性方面， 无观察到间质性肺疾病、眼毒性以及显著的肝毒性等不良事件。广东省生物医药创新技术协会表示初步临床数据显示BAT8006具有best-in-class的 潜力，更新的临床数据将在未来相关的医学大会上报告。

2024年3月，BAT8006（ADC- FRα）II期临床试验申请获美国FDA许可，拟在铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中评估其疗效及 安全性。

普方生物：18亿美金被收购，核心资产为FRα ADC

ProfoundBio（普方生物）是一家处于临床阶段的生物治疗公司，致力于开发新型抗体疗法，为癌症患者提供潜在治疗。ProfoundBio 以新型抗体药物偶联物（ADC）技术平台为基础，开发出一条由多种候选药物组成的产品管线，这些药物目前正处于临床前和不同临床阶段，主要针对多种肿 瘤，包括卵巢癌和其他表达FRα的实体瘤。 2024年4月3日，Genmab和ProfoundBio（普方生物）共同宣布签署了一项确定性协议，Genmab将 以18亿美元现金交易收购ProfoundBio。

Rina-S是一款以叶酸受体α（FRα）为靶点、以拓扑异构酶1抑制剂依喜替康作为有效载荷，采用自主研发的新型亲水性连接子的在研ADC药物，可 用于更广泛的患者群体，预计将于2027年首次获批。

AZD5335：阿斯利康开发，处于临床1/2a期阶段

AZD5335结构。由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂 （TOP1i） 有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8。

在中国获批临床。2023年11月6日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，阿斯利康(AZN.US)申报的1类新药AZD5335获得临床试验默示许可， 拟开发治疗晚期实体瘤。根据ClinicalTrials官网，AZD5335正在海外开展单一疗法和联合抗癌药物治疗实体瘤患者的1/2a期研究。目前AZD5335临床开发 适应症有肺腺癌、卵巢癌等。

临床前活性数据在2024年AACR会议被报道。1） AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌细胞系异种移植（CDX）中肿瘤生长抑制（TGI）为75%-94%； 2）在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，中位最佳肿瘤皱缩>30% ；3）相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种PDX模型 中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性 。

报告节选：

编辑：火腿肠