2024年医疗行业IgA肾病全景图：国内百万级患者基数，IgAN掘金之路待启航

1：IgA肾病病理、发病机制、现有治疗简介

IgA肾病：以IgA沉积为特征的肾小球疾病

IgA肾病主要特征为免疫球蛋白A（IgA）在肾脏中的积聚，无症状血尿伴不同程度的蛋白尿是最常见的临床表现，疾病多始发于青壮年，20-40 岁患者占比约80%。IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾病约35%-50%。从患者数来看，据沙利文报告数据全球IgA肾病患者 人数由2015年的880万人增加至2020年的930万人，其中我国约占220万人；预计2030年全球患病人数达到1020万人，中国约达240万人。在美国 IgA肾病属于罕见病，患者基数不大，仅约13万-15万患者数，相比之下，我国确诊为IgA肾病的存量患者数百万级别群体基数庞大。

IgA肾病发病机制：“多重打击假说”

IgA肾病的“多重打击假说”。IgA肾病的发病机制尚未明确，目前被广泛接受的理论认为，IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制， 被称为“多重打击假说”。此假说有4个环节①肾小球IgA属于IgA1亚类，表现为不完全糖基化（半乳糖缺陷型IgA1，Gd-IgA1），首个环节为 遗传决定的致病性Gd-IgA1产生并积聚；②免疫系统合成针对这些Gd-IgA1的抗体；③自身抗体与IgA1结合形成免疫复合物；④免疫复合物在肾 小球系膜沉积，引起系膜细胞激活并释放醛固酮、血管紧张素Ⅱ、促炎细胞因子（白介素介素IL-6）和生长因子TGF-β，导致系膜细胞增殖和 补体途径激活，最终导致肾小球损伤。

IgA肾病现有治疗：优化支持性治疗方案

IgA肾病治疗方式主要是优化支持性治疗。尽管IgA临床和病理特点具有高度异质性，但所有IgA患者的共同治疗目标是延缓疾病进展和肾功能 进一步下降。2021版KDIGO指南指出对于没有变异形式的原发性IgA患者，治疗方式主要是优化支持性治疗，即控制血压、指导生活方式(包括 低盐饮食、戒烟、控制体重、适当运动等)、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEi/ARB）至最大耐受剂量、评估心血管风险， 并在必要时启动使用免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂对于IgA的治疗价值仍具有争议，研究认为糖皮质激素对降低蛋白尿有显著影响，但长期延 缓ESRD进展的获益结论不一，且不良事件相对常见。关于免疫抑制剂，除环磷酰胺仅适用于伴有新月体病变及快速进展的临床病程的患者，霉 酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)、羟氯喹(Hydroxychloroquine, HCQ)被证实对于中国IgA患者有特殊获益外，其他免疫抑制剂(如硫唑 嘌呤、环孢素)的疗效及安全性仍有待研究证实。

2：IgA肾病创新疗法机制及对应管线

IgA肾病创新疗法分类

针对IgA发病机制的“多重打击”假说各个步骤，治疗原发性IgA不同疗法分几大类：①抑制过度的黏膜免疫反应。从源头减少Gd-IgA1的产生。 肠道免疫耐受缺陷致使肠道黏膜屏障受损时，引发肠道黏膜相关淋巴组织（MALT）活化和亚临床肠道炎症，导致在全身微炎症背景下Gd-IgA1 的产生增加；②IgA发病机制受血液抗Gd-IgA1自身抗体含量的显著影响，消除产生抗体的B细胞并减少致病性自身抗体的产生。TNF家族成员 BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）作为炎症受体作用于受体TACI（跨膜激活剂和亲环蛋白配体相互作用物）和BCMA（B细胞成 熟抗原），维持B细胞库和体液免疫并参与多种自免疾病的发病机制，如在系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎和IgA患者血清中均检 测到这些细胞因子水平的升高；③内皮素/血管紧张素拮抗剂：扩张血管降低血压；④补体系统靶向治疗：抑制补体活化路径，降低机体免疫 和炎症反应发生。

IgA肾病治疗（1）：口服靶向释放糖皮质激素制剂-Nefecon

Nefecon以靶向制剂的形式将布地奈德输送至回肠的肠道相关淋巴组织（GALT），解决GALT派尔氏区域免疫失调问题，并下调Gd-IgA1的产生； Nefecon获批情况：2021年12月在美附条件上市，2023年6月向FDA提交补充新药申请，2023年11月在美完整获批；2022年7月欧盟获批；2023年 10月中国澳门获批；2023年11月国内大陆地区获批。

Nefecon临床3期NeflgArd整体2年完整3期数据表明，治疗期可显著减少eGFR下降，并持久减少蛋白尿。（1）Nefecon治疗组eGFR自基线下降 6.11 ml/min/1.73m 2；而安慰剂组自基线下降12.00 ml/min/1.73m2，显示9个月的Nefecon治疗可以延缓肾功能衰退达50%；并且eGFR的获益与 基线UPCR水平无相关性；（2）在整体2年的治疗和随访期，同时也观察到了持久的蛋白尿下降作用，Nefecon治疗组12-24个月的UPCR（尿蛋白 与肌酐比）平均值减少了41%；（3）在研究观察随访期，观察到具有临床意义的镜下血尿患者比例下降，镜下血尿患者比例较安慰剂组减少 60%。

IgA肾病治疗（2）：B细胞因子（BAFF/APRIL）靶点及在研管线

B细胞因子（BAFF/APRIL）靶点治疗IgA肾病机制：在生理条件下，BAFF、APRIL及其受体在B细胞成熟和存活中具有特定作用。其中BAFF与三种受 体（BAFF受体；B细胞成熟抗原BCMA；跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物TACI）结合作用于原代B细胞发育和成熟的早期阶段，对 于B细胞成熟为产生免疫球蛋白的细胞至关重要；APRIL与BCMA强烈结合，与TACI亲和力较低，调节骨髓和黏膜中B细胞和浆细胞成熟存活的后期 功能。BAFF和APRIL及其信号通路的失调通过影响B细胞和浆细胞功能，从而影响IgA和抗聚糖自身抗体的产生、免疫复合物的形成及其作用，从 而促进IgA疾病的发生。

BAFF/APRIL靶点临床管线进展：截至2024年4月中旬，BAFF&APRIL双重靶点抑制剂泰它西普和阿塞西普均已进入临床3期；单靶点APRIL抑制剂 zigakibart和sibeprenlimab已推进全球临床3期；povetacicept（BAFF&APRIL双重抑制剂）已完成临床1/2期，预计2024下半年进入全球3期。

IgA肾病治疗（3）：内皮素ET/血管紧张素Ⅱ拮抗剂

血管内皮素系统（内皮素和血管紧张素Ⅱ）参与IgA肾病疾病进展。其中内皮素（ET）尤其是ET1亚型被认为是内皮素家族中对心血管和肾脏作用最 强大的内源性缩血管物质，一方面ET通过强烈的收缩血管作用，导致内皮功能不良诱导肾小球过度滤过；另一方面ET还可促进肾脏固有细胞增殖， 介导炎症反应，刺激细胞外基质合成从而加速肾脏纤维化，阻断内皮素作用有望减少肾脏的损害；此外阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以使血管扩张，降低血压，有助于减少肾脏再吸收。

上市及在研管线:针对内皮素及血管紧张素靶点，Travere产品司帕生坦已于2023年2月在美获加速批准，2024年3月递交了sNDA申请完全批准；诺华 阿曲生坦在2023年10月宣布临床3期中期分析达到主要临床终点，预计2024年在美递交上市；国内企业智弘义SC0062临床2期中，信立泰SAL0120临床 获批。

IgA肾病治疗（4）：补体系统靶向治疗

补体系统是参与机体免疫反应和炎症反应的重要系统之一，是由40多种蛋白组成的高度调节的蛋白酶级联反应体系，包括补体成分蛋白（C3、C5 等）、补体调节因子（H因子、I因子等）和补体受体蛋白（CR1、CR2等）。目前公认的补体活化途径包括经典途径、凝集素途径和替代途径，IgA肾 病最常见的补体活化途径是替代途径，多项研究发现IgA肾病患者肾组织广泛存在替代途径补体成分（B因子、P因子）及补体调节因子（H因子）； 除替代途径外，部分IgA患者检测出凝集素途径起始蛋白甘露聚糖结合凝集素MBL，表明IgA除替代途径外，还具有凝集素途径引起的补体活化；而补 体经典途径起始蛋白C1q在IgA肾病患者肾组织中较为罕见。

报告节选：