2024年科伦博泰生物研究报告：首款Trop2 ADC获批在即，携手默沙东打造新一代ADC龙头

1.扎实创新药物研发，携手默沙东拓展 ADC 版图

深耕 ADC 领域产品创新，携手国际药企拓展海外市场。公司是全球 ADC 先锋 企业，在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建 立全面一体化 ADC 平台 OptiDC 的生物制药公司之一。自 2016 年注册成立以来，一 直致力于肿瘤学、免疫学及其他治疗领域的创新药物的研发、制造及商业化。目前公 司已建立涵盖全部主要药物开发功能的一体化能力，战略性地快速推进 33 款差异化 且具有临床价值的资产管线。2022 年公司与国际知名药企默沙东达成总交易额超过 118 亿美元合作，刷新近年创新制药领域交易榜单。

截至 2024 年 4 月，公司已有 14 款创新产品处于临床阶段。大分子方面，公司 重点布局开发的两款抗体偶联药物—SKB264（Trop2 ADC）、A166(HER2 ADC)， 差异化 PD-L1 单抗 A167、国内首款 EGFR 单抗生物类似药 A140 均已处于 NDA 申 请阶段；小分子方面，公司以先进技术为驱动，融合经典药物化学设计、计算机辅助 药物设计（CADD）和虚拟筛选优势，积极开发包括 A400（选择性 RET 抑制剂）、 A223（JAK1/2 抑制剂）、A296（STING 激动剂） 和 A277（KOR 激动剂）等多项 临床前管线。公司亦在搭建一个多样化临床前资产组合，其中多款 ADC 和 ADC 衍 生资产计划于 2024 年递交 IND申请，进一步扩充其针对存在医疗需求的不断扩大的 管线。

1.1.管理团队经验丰富，助力临床管线稳定快速推进

第一代医药企业创始人，坚定发展创新之路。公司董事长刘革新先生为科伦药 业创始人。作为承载科伦集团创新使命的核心企业，2023 年 7 月刘革新先生带领科 伦博泰登陆国际资本市场，标志着科伦“创新驱动”发展战略取得了重大的阶段性胜 利。 公司管理团队成员平均拥有 20 年行业经验，多年国际药企经验赋能扎实创新推 进。根据招股说明书，总经理葛均友博士于 2007 年加入科伦药业，主要负责领导科 伦集团的质量管理，此前曾任职上海勃林格殷格翰、浙江海正药业。2021 年 2 月正 式加入科伦博泰担任首席运营官。公司首席科学官谭向阳博士曾先后在多个 MNC 药 企担任重要职位（美国惠氏、辉瑞、渤健等），首席医学官金小平博士曾在全球 ADC 行业龙头第一三共药企担任重要职务，副总经理兼首席战略官冯毅先生曾担任 国家药品监督管理局药品审评中心主任助理，首席营销官郭永先生拥有超 22 年在多家跨国制药公司担任领导及业务管理工作的丰富经验。核心管理团队行业经验丰富， 助力核心产品快速稳定推进。 荣获亚洲及中国香港地区最佳 IPO，受多家优质资本支撑。2023 年 7 月 11日科 伦博泰生物正式登陆港交所主板，凭借优秀表现荣获“2023 年度亚洲及中国香港地区 最佳 IPO”大奖。根据公司招股说明书，公司曾先后获得高瓴、IDG 资本、默沙东、 礼来、国投招商、夏尔巴、上银等知名机构投资，默沙东方面亦以6.95%的持股比例 积极参与，位列第二大股东。公司首席财务官周泽剑先生具有丰富资本市场运作经 验，曾先后任职高盛高华证券、上交所、摩根大通等知名企业，为公司可持续发展奠 定坚实资产基础。

1.2.背靠科伦药业坚实后盾，默沙东第二持股

公司股权结构稳定。根据招股说明书，公司控股股东科伦药业持股 55.13%，默 沙东持股 6.23%。公司还包含其他全球及国内顶尖医疗投资人如 IDG 资本、CMGSDIC 资本、礼来亚洲基金、高瓴等。

1.3.财务情况：授权 MNC 充实现金流

公司目前主要收入来自对外许可和合作协议、向科伦集团及其他第三方提供研 发服务的收入，尚未实现盈利。根据公告，公司 2021 年、2022 年、2023 年的收入 分别为 0.3 亿元、8.0 亿元、15.4 亿元。 根据公司公告，2023 年 3 月公司已收到默沙东 1.75 亿美元（约 12.06 亿元人民 币）不可退还的预付款项，10 月收到部分里程碑付款，共计 3000 万美元（约 2.17 亿元人民币）。另外，截至 2024 年 2 月默沙东启动三项关键 III期临床，相关实验触 发相关里程碑付款，总金额 7500 万美元，公司已收到默沙东部分付款，预计在不久 的将来收到余下款项，相关款项将继续补充公司现金池，截至 2023 年年报期末，公 司拥有账上现金 25 亿元。 此外近年公司研发费用持续增加，2021 年、2022 年、2023 年分别为 7.5 亿、 8.5 亿、10.3 亿元，公司财务整体情况良好，护航后续临床管线正常推进。

1.4.核心技术孕育多款 ADC 产品，高额海外授权验证研发实力

公司在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验。根据弗若斯特沙利文的资料，公 司是中国首批及全球少数建立内部开发 ADC 平台的生物制药公司之一，该平台支持 公司在 ADC 的整个生命周期内进行系统开发。该 ADC 平台 OptiDC 由三个能力支柱 支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的 ADC 设计与开发专业知识 以及 ADC 核心元件库。经过十余年的发展，公司已开发出一套 ADC 核心元件库， 使公司能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中的 医疗需求。截至 2023 年 12 月 31 日，公司 ADC 平台已通过临床前研究及临床试验 对超过 2000 名患者进行测试及验证。

长期积极寻求合作共赢，ADC 资产授权里程碑持续兑现。公司创立以来持续寻 求临床研发合作，曾先后与和铂医药、Eliipses、西南医大附属医院、普众发现等优 秀企业达成合作。2022 年全年，公司更是与知名跨国药企默沙东成功达成三笔重大 授权合作，将其创新管线中 9 款在研 ADC 候选药物项目以全球独占许可或独占许可 选择权形式授予，3 次 ADC 项目授权总金额近 118 亿美元，荣登全球制药行业授权 交易合作 2022 年全球排名第一。除此之外，公司于 2022 年 B 轮融资引入默沙东作 为投资人，成为公司第二大股东，进一步巩固合作关系。截至 2024 年 2 月，公司已 收到默沙东 2.5 亿美元里程碑付款，充实公司现金储备同时验证公司核心产品市场潜 力。

目前公司正在积极开发 RDC药物，形成公司第二曲线。根据公司公告，2023年 9 月，科伦博泰宣布与西南医科大学附属医院就骨靶向放射性偶联药物 TBM-001 达 成独占许可协议。科伦博泰将获得 TBM-001 项目的全球独家权益，包括在全球范围 内开展项目的研究、开发、生产、商业化推广以及全球的分许可权利。TBM-001 在 显像诊断和治疗晚期前列腺癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤骨转移中展示了优于现有骨 转移放射性药物的有效性和安全性，显著提升了患者的生存质量。 放射性核素偶联药物（RDC）是基于放射性核素-靶向配体分子偶联技术开发的 一种新兴的肿瘤精准诊疗药物。尽管我国核医学市场总体规模较小，随着临床需求的 快速成长正在稳步发展，根据国际原子能组织预测，到 2035 年中国核医学产品市场 规模可达 16 亿美元。随着核医学产业链的完善与患者接受度的提高，伴随相关政策 及措施的落实，我国放射性药物即将步入发展的快车道。

RDC 和 ADC 类似，具有很高的技术壁垒，科伦博泰作为 ADC 领先企业，一方 面很早意识到 RDC 的临床价值与空间，同时积极探索这种新的药物形式，通过自主 研发结合外部合作，快速搭建起 RDC 技术平台，有望快速推进核素偶联药物市场。

1.5.抗体偶联药物 ADC：精准化疗，剑指未来肿瘤领域市场

抗体偶联药物发展高涨，看好精准治疗优势。抗体偶联药物（antibody drug conjugate）是一种新型的肿瘤治疗方法，通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投 递到肿瘤细胞来发挥功能，此类新型靶向药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联 合化疗，以单克隆抗体作为化疗的载体，既能够实现 1+1>2 的抗肿瘤效应，又能体 现高效低毒的治疗优势。 第三代 ADC 具有旁观者杀伤效应，能够显著扩大治疗窗口：ADC 药物分子与靶 细胞结合之后，被内吞进细胞内的 ADC 分子被降解后释放不带电且可透过膜的有毒 代谢物并透膜到细胞外，或药物直接在细胞外空间内释放时，均会杀伤周围的其他细 胞，这个现象称为旁观者杀伤效应。具有旁观者杀伤效应的 ADC 一经被吸收，无论 细胞本身可能表达也可能不表达 ADC 目标抗原，该药物都可以杀死周围或旁观者细 胞，很大程度上提高了肿瘤治疗效率。

和传统的治疗方法相比，抗体偶联药物通过连接肿瘤特异性抗体和小分子药物， 能够实现更加精准的靶向治疗，在经历的三代技术迭代，现阶段抗体偶联药物已经能 够做到低毒性基础上定向杀死肿瘤细胞，同时旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近 细胞的清除，因此，抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域的一代新星。

截至2024年4月全球共有15款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤， 另外还有100多个ADC候选者处于临床试验的不同阶段。纵观ADC发展历史，2000 年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准 ADC 药物 Mylotarg® （gemtuzumab ozogamicin）用于成人急性髓系白血病（AML），标志着 ADC 靶向治疗癌症时代的 开始。随着靶点和适应症的不断扩大，ADC 正在引领癌症靶向治疗的新时代，未来 有望替代传统化疗药物。

ADC 领域交易频繁，国产创新药实力受验证。根据 Next Pharma 医药交易数据 库显示，2023 年 TOP10 交易中有 6 大交易与ADC 相关。截至 2023年 12月 31日， 中国 ADC 领域 2023 年 BD 出海交易达 22 起，总交易金额达 214.94 亿美元，首付款 总额达 16.80 亿美元，充分体现赛道火热度。

目前，国内已有 8 款 ADC 药物获批上市，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗， Seagen/武田的维布妥昔单抗，辉瑞的奥加伊妥珠单抗，荣昌生物的维迪西妥单抗， 吉利德的戈沙妥珠单抗，GSK 的玛贝妥单抗，罗氏的维泊妥珠单抗以及第一三共/阿 斯利康的德曲妥珠单抗。与此同时，国内多家药企已大量布局 ADC 药物研发管线， 争夺该领域潜在的重磅药物。药品靶点分布来看，HER2 仍旧是 ADC 研发最为热门 的靶点，Trop2、CLDN18.2 等新兴靶点具有巨大潜力。

根据沙利文预测，ADC 市场预计将按复合年增长率 30.0%由 2022 年的约79亿 美元增长至 2030年的约 647亿美元。在中国，ADC市场预计将按复合年增长率 72.8% 由 2022 年的约人民币 8 亿元增长至 2030 年的约人民币 662 亿元。

2.SKB264：国产首款 Trop2 ADC，3L+ TNBC 获批在即

SKB264 是由科伦博泰自主研发的一款靶向 Trop2 的创新抗体偶联药物（ADC）， 由靶向 Trop2 的人源化单克隆抗体、PH敏感 linker 连接新型拓扑异构酶 I抑制剂组合 而成。 截至目前，SKB264 已有 4 项适应症被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治 疗品种，分别针对三阴性乳腺癌、EGFR 突变非小细胞肺癌、HR 阳性/HER2阴性乳 腺癌以及一线晚期 PD-L1 阴性 TNBC。其中，SKB264 单药用于 2 线及以上局部晚 期或转移性 TNBC(至少经二线治疗失败的晚期或转移性 TNBC)患者的 III期临床研究 已达到主要终点，有望成为首个获批上市的国产 Trop2 ADC。

2.1.靶向 Trop2，泛肿瘤潜力巨大

Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2）是一种跨膜糖蛋白，具有肿瘤细胞过表 达、组成型内吞、送至溶酶体等特性，使其成为 ADC 药物极具吸引力的靶点。与正 常组织相比，Trop2 高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺 癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与 肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以 Trop2 为靶点的抗肿瘤药物研究具 有重要意义。

目前全球靶向 Trop2ADC 呈现“三足鼎立”局面。其中，2020年首个 Trop2ADC 戈沙妥珠单抗 Trodelvy (sacituzumab govitecan）被 FDA 加速批准批准用于治疗晚 期三阴性乳腺癌。随后被批准用于后线治疗尿路上皮癌患者。2022 年 6 月 7 日，国 家药品监督管理局（NMPA）正式批准云顶新耀戈沙妥珠单抗（拓达维®）用于治疗 既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除 局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，验证 Trop2 ADC 在 TNBC 患者中的可行 性。第一三共的 Dato-DXd 开展了多项适应症的探索，其中乳腺癌、非小细胞肺癌为 其临床探索重点。

借助公司的独特研发平台技术，SKB264 通过和抗体不可逆偶联，载荷含甲基砜 结构，提高与连接子结合稳定性，从而使得SKB264在小鼠体内毒素释放更缓慢，在血浆和体内更稳定，减少血液毒性，提高安全性。相比之下SKB264在肿瘤部位释放 毒素更多，精准发挥抗肿瘤作用。

与同类竞品相比，SKB264 在分子结构上进行了充分的差异化设计，采用中等毒 性的新型 TOPO1 抑制剂。采用的碳酸盐连接子可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放 毒素，同时发挥旁观者效应。该连接子通过半胱氨酸偶联，DAR 值高达 7.4，在循环 中稳定性良好，有效提升了安全性，优秀的分子设计使SKB264达到了更好的有效性 与安全性的平衡。

SKB264 在国内处于领先地位，国际化前景积极。基于 SKB264 突出的临床表 现，CDE 已授予 SKB264 单药用于治疗局部晚期或转移性 TNBC突破性疗法认定。 SKB264 在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的临床中不断取得优异数据，有望奠定最优 Trop2ADC 的地位，并通过与默沙东合作，快速开拓更广阔的国际市场。

2.2.三阴性乳腺癌 TNBC：“精准、分类而治”是晚期 TNBC 治 疗的必然趋势

三阴性乳腺癌（TNBC）约占全部乳腺癌 10%-20%，具有发病年龄小、侵袭性 高、预后差等特点。TNBC 的远处转移和复发风险高于其他类型乳腺癌，30%-40% 的 TNBC 可发生转移，多数在诊断后 1-2 年内复发，患者 5 年存活率仅 30%，其治 疗机会及时间窗的局限性较强，临床亟需更多化疗以外的治疗手段，以改善患者预后 和生存。根据弗若斯特沙利文数据分析，全球 TNBC 发病人数由 2015 年的 29.4 万 人增加至 2019 年的 32.0 万人，年复合增长率为 2.1%。中国 TNBC 发病人数在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年复合增长率由 4.6 万人增加至 4.9 万人。预计到 2024 年新 发人数将达到 5.3 万，其复合年增长率为 1.5％。新发人数将以 1.0%的复合年增长率 持续增长，并于 2030 年达到 5.6 万。

根据沙利文统计，2015 年 TNBC 的市场规模为 32 亿元，并在 2019 年增长至46 亿元。目前中国有 PARP 抑制剂、PD-1/L1 等靶向治疗和免疫治疗产品正处于临床阶 段，预计随着新型疗法的不断获批，未来三阴性乳腺癌药物市场在 2024 年达 63 亿 元，2030 年达 103 亿元，期间年复合增长率为 8.7%。

目前化疗仍是晚期 TNBC 一线标准治疗。TNBC 对内分泌治疗和传统 HER2 靶 向治疗不敏感，既往化疗是其标准治疗选择。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌 诊疗指南 2023》推荐仅需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的 TNBC 患者推荐选择 联合化疗，以耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者首选单药化疗，多数患者对 初始化疗有效，但缓解期短，易耐药，晚期患者化疗后的 mOS 期≤18 个月，迫切需 要新的治疗改善生存。在新开发的多种靶向药物中，以单克隆抗体和细胞毒性药物 为基础的 ADC，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，可大幅度降低 传统化疗带来的毒副反应。临床应关注启用 ADC 的合适时机，以及 ADC 治疗获益 患者群体分层等问题，有利于优化晚期 TNBC 精准治疗策略。 靶向 Trop2 的 ADC 药物为晚期 TNBC 的治疗带来了新突破。ADC 新药的开发 以及 HER2 低表达概念的提出为晚期 TNBC 提供了新的治疗选择，《NCCN 临床实 践指南：乳腺癌（2023.V4）》推荐 SG 用于晚期 TNBC 的二线治疗，以及 T-Dxd 用 于无 BRCA1/2 胚系突变的 HER2 低表达晚期 TNBC 的二线治疗，为临床优化 TNBC 治疗策略提供了依据。在中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南中，针对紫杉类治 疗失败的晚期 TNBC 患者，Trop2-ADC 获得了Ⅱ级推荐（2A 类证据）。欧洲肿瘤内 科学会（ESMO）晚期乳腺癌指南中，也将 Trop2-ADC 列为晚期 TNBC 二线治疗首 选 ADC 药物。随着临床研究的进展，预期会有更多的新型药物加入晚期 TNBC 精准 治疗队伍。 SKB264 全球 1/2 期试验所得出的初步临床数据显示，SKB264在多类经过大量 预治疗的晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的 ORR。此项数据突出表现在于，在重度预 处理 TNBC 及 HR+/HER2–BC 患者中，ORR 分别为 43.6%及 42.9%。SKB264 还展 示了潜在的良好安全性。

与 Trodelvy 和 Dato-DXd（DS1062）相比，SKB264 后线治疗 TNBC 取得更 好的缓解率和生存获益数据。虽然不是头对头数据，仍然可以看到SKB264对于三阴 性乳腺癌治疗的巨大潜力。安全性方面，SKB264 胃肠道毒性低，没有 ILD 方面的风 险，严重副作用在临床上高度可控，因为不良事件降低剂量的比例低，而且 SKB264 的给药剂量也比 Trodelvy 和 DS-1062 更低，具有较好的用药潜力。

2023 年第 46 届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公司公布了 SKB264 用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者 2期拓展研究最新临床结果，此次公布 的数据表明，经过多线程既往治疗的 mTNBC 患者可以从 SKB264 治疗中获得持久的 缓解和总生存期趋势的延长，且安全性可控。在 Trop2 高表达的 TNBC患者中观察到 更好的缓解趋势。 此次大会上公布的是一项 2 期拓展研究，共入组 59 例经治的局部晚期或转移性 三阴性乳腺癌患者接受 SKB264 单药治疗，中位随访时间 22.8 个月。59 例患者中， 89.8% (53 名)患者既往接受过 3 种及以上治疗方案，27.1%（16 名）患者既往接受 过免疫治疗，约一半的患者有肺转移，肝转移约占 1/3。

数据显示，在 59 例经治的 TNBC 患者中，客观缓解率（ORR）为 42.4%，其中 有 3 例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为 76.3% ，中位持续缓解时间 （mDoR）为 11.5 个月，中位无进展生存期 (mPFS)为 5.7 个月，中位总体生存期 （mOS）长达 16.8 个月，12 个月和 24 个月 OS 率分别为 65%和 39.5%，近 40%的 患者可生存超过 2 年。在 Trop2 高表达（H-score>200，n=32）的患者亚组中， ORR 为 53.1%，mDoR 为 11.1 个月，mPFS 为 5.8个月，mOS尚未达到，而 12个 月及 24 个月 OS 率分别为 65.3%及 57.3%。

安全性方面，治疗相关的不良事件主要是血液学毒性，临床易于管控。最常见的 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）(≥10%)是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、 贫血和血小板计数降低。没有观察到间质性肺病（ILD）和 3 级以上的腹泻发生。没 有发生因 TRAE 导致的死亡。

目前SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）已获得CDE 授予的突破性疗法认定（BTD），单药用于 2线及以上局部晚期或转移性 TNBC的Ⅲ 期注册临床研究已达到主要研究终点，并被 CDE 纳入优先审评，已于 2023 年底申 报上市，有望成为 Trop2-ADC 潜在 Best In Class，为更多患者带来福音。 ADC 联用 PD-1/L1 一线治疗有望开辟更大市场。根据在中国进行的一项 2 期试 验的初步结果，SKB264联合A167在晚期TNBC患者中作为一线疗法的ORR可观， 达到 85.7%，DCR 可达 100%。目前 SKB264 单药或联合免疫治疗（KL-A167，抗 PD-L1 单抗）一线用于 HER2-BC 患者的 II期研究正在进行中，期待未来 SKB264 布 局更多临床研究，提供更多循证医学证据来改善患者的生存获益。

2.3.非小细胞肺癌 NSCLC：紧随 DS1062，默沙东开展一线联 用 III 期全球临床

肺癌在全球范围内是所有恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤，发病率仅次于乳腺癌， 位居第 2 位。根据中华医学期刊网，2020 年肺癌新发患者约占全球肿瘤新发患者的 11.7%，死亡患者约占全部肿瘤死亡患者的 18%。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌患者的 80%~85%。晚期 NSCLC患者预后仍然 较差，5 年总生存率不超过 5%。新诊断的患者有多种治疗选择，包括铂类治疗、检 查点抑制剂和靶向治疗。然而，一旦转移性 NSCLC 患者在铂类化疗和检查点抑制剂 治疗期间或之后出现进展，治疗选择有限。

对于驱动基因野生型的 NSCLC患者，化疗联合免疫治疗是目前的一线标准治疗。 然而，化疗联合免疫治疗对于 30%-40%的患者仍然无效，需要为这部分患者寻找更 好的一线治疗方案，而且免疫联合化疗有效的患者依然面临耐药的可能性，耐药患者 的治疗选择及疗效十分有限。 针对驱动基因突变的靶向药物是伴 AGA 的晚期 NSCLC 患者的标准一线方案。 以 EGFR 突变为例，以奥希替尼为代表的第三代 EGFR TKI 是 EGFR 突变型晚期乳 腺癌患者一线以及经一/二代 EGFR-TKI治疗后存在 T790M 突变患者的二线标准治疗 优选。但最终患者仍会出现耐药，对于 EGFR TKI耐药后的治疗策略以化疗及其联合 方案为主，但疗效有限；而在免疫联合化疗方案中仅信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗 获批适应症，只观察到 PFS 获益。

近几年来，越来越多的新型药物正在登上临床舞台，融合了靶向疗法与化疗优 势的抗体偶联药物（ADC）为NSCLC二线治疗提供了一个新的探索方向。根据近期 的研究进展，ADC 已经成为晚期 NSCLC 二线治疗明星药物，也有一些研究正在将 ADC 与靶向药物或免疫检查点抑制剂进行联合推向 NSCLC 一线治疗。

2024 年 2 月 19 日，第一三共/阿斯利康自主研发的 Dato-DXd 生物制品许可申请 （BLA）获 FDA 受理，用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者，验证了 Trop2 ADC 在该适应症中的可行性。截至目前，SKB264 已获得 EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）突破 性疗法认定（BTD）。

2023 年 ASCO 年会发布了 SKB264 单药（5mg/kg, Q2W）用于经治局部晚期 或转移性 NSCLC 患者的Ⅱ期拓展研究数据。这项研究入组的 43 例患者中，EGFR 突变型和 EGFR 野生型 NSCLC 患者各占 50%左右（22 例 vs 21 例），其中 76.7% （33/43）的患者既往接受过针对转移性疾病的 2 种及以上方案治疗。在 EGFR 突变 人群中，所有患者均为 EGFR-TKI耐药，50%的患者至少接受过一种化疗方案，59.1% 的患者接受过第三代 EGFR-TKI 治疗。所有 EGFR 野生型患者均为抗 PD-1/L1 治疗 失败。 数据截至 2023 年 2 月 9 日，中位随访时间为 11.5 个月。39 例患者的疗效可评 估，客观缓解率（ORR） 为 43.6%（17/39） ， 疾 病 控 制 率 （DCR）94.9%（37/39），中位缓解持续时间（mDoR）为 9.3 个月，6 个月 DoR 率为 77%。中位 总生存期（mOS）尚未达到，12 个月 OS 率为 70.6%。其中，EGFR 突变患者的 ORR 为 60%（12/20），DCR 为 100%（20/20），mDoR 为 9.3个月，中位无进展 生存期（mPFS）为 11.1 个月，12 个月 OS 率为 80.7%。EGFR 野生型患者的 ORR 为 26.3%（5/19），DCR 为 89.5%（17/19），mDoR 为 9.6 个月，12 个月 OS 率为 60.6%。

安全性方面，SKB264的主要治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性，包括 贫血、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低等，通过支持治疗可以得到控制。大多 数血液学相关不良事件在开始SKB264治疗后两个月内出现，在经过粒细胞集落刺激 因子或促红细胞生成素治疗后恢复。在延迟给药的患者中，约 80%的患者最长延迟 给药时间不超过 2 周，且再次延迟给药的发生率很低。在治疗过程中没有观察到神经 毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生。

数据表明，对于经多线标准治疗失败的晚期 NSCLC 人群，SKB264 单药治疗 EGFR突变型和EGFR野生型患者的疗效都令人鼓舞，随着研究中治疗线数的前移， SKB264 可以为患者带来更多的治疗获益。

目前，SKB264 在联合治疗方面开展了多项探索研究。针对 EGFR 突变 NSCLC 人群，SKB264 与三代 EGFR-TKI奥希替尼一线联合治疗的Ⅱ期拓展研究已经获批开 展，这项研究的开展对于东亚 NSCLC 患者具有重要意义，尤其是对于 EGFR 突变率 非常高的中国患者人群。对于驱动基因阴性晚期 NSCLC，科伦博泰和默沙东在全球 针对多个瘤种开展了 SKB264 联合帕博利珠单抗（抗 PD-1 单抗）的 III期临床试验， 其中 2023 年启动的 SKB264+Keytruda 联合一线治疗转移性非小细胞肺癌的三期临 床试验，该三期临床计划入组 614 例 PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌患者， K 药+SKB264 联合治疗，对照组为 K 药单药治疗。此外，SKB264 在国内开展了与 抗 PD-L1 单抗（科伦博泰 A167）联合，一线治疗驱动基因阴性 NSCLC 的临床研究， 初步显示了良好的疗效。

2.4.HR+/HER2-乳腺癌：破局治疗困境，前景可期

根据国际癌症研究机构(IARC)最新数据，2020 年全球新发乳腺癌 230 万例，约 占女性恶性肿瘤的 50%以上，首次超过肺癌，成为最常见的恶性肿瘤，严重威胁女 性健康。中国女性乳腺癌年新发病例数(41.6 万人)，远超过其他国家，位居世界首位。

内分泌治疗是 HR+/HER2-乳腺癌患者的首选治疗，克服或逆转内分泌耐药、为 晚期 HR+/HER2-患者带来更多治疗选择，是临床上亟待解决的课题。目前内分泌联 合 CDK4/6 抑制剂已成为晚期一线的标准治疗，CDK4/6i 之后的治疗策略仍悬而未决。CDK4/6i 上市已 5 年，且大部分进入医保。CDK4/6i＋ET 是当前的一线治疗标准， CDK4/6i 失败后的患者，主要治疗选择化疗或其他基于生物标志物选择的治疗，如 PRAPi、免疫治疗、mTORi、PI3Ki 等，但化疗仅带来几个月的生存获益，靶向或免 疫治疗的可用人群有限。然而，CDK4/6i 在显著延长患者 PFS 的同时，也会面临逐 渐进入到后期耐药、病情进展的处境，治疗会更加困难。

Trop-2 ADC带来新的治疗希望。篮子试验IMMU-132-01显示了同靶点ADC SG 积极的抗肿瘤活性，至少接受过两线治疗 HR+ABC 患者的 ORR 为 31.5%。3 期 TROPiCS-02 研究中，入组患者为至少接受过 1 线内分泌、紫杉醇、CDK4/6i；或至 少 2-4 线化疗的 HR+ABC 人群。结果显示，戈沙妥珠单抗组患者 OS 显著延长 3.2 个 月（14.4 vs 11.2 个月），PFS 事件风险降低 34%（5.5 vs 4.0 个月），ORR 几乎翻 倍（21%vs 14%）。 2023 年 ESMO 大会上公司首次公布了 SKB264 在 HR+/HER2-乳腺癌中的 II 期 临床研究：截至 2023 年 4 月 12 日，研究共入组 41 例患者，中位年龄 50 岁，其中 61% 的患者 ECOG PS 评分为 1 分。研究的中位随访时间为 8.2 个月。 HR+/HER2-（包括 HER2 低表达和 HER2 零表达）转移性乳腺癌患者接受 SKB264 5 mg/kg Q2W 治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究纳入的患 者既往经内分泌治疗失败且至少接受过一次化疗。疗效可评估的 38 例患者中，71% 的患者为 HER2 低表达，47%的患者为原发内分泌耐药，79%的患者既往接受了≥ 2 线针对转移性乳腺癌的化疗，所有患者都接受过紫杉类药物治疗，65.8%的患者既往 接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。 研究结果显示，客观缓解率（ORR）为 36.8%，疾病控制率（DCR）为 89.5%， 6 个月持续缓解（DoR）率为 80%，中位无进展生存期（PFS）为 11.1 个月。所有 亚组均获益，包括 HER2 低表达和零表达、原发和继发内分泌耐药、既往使用和未 使用过 CDK4/6 抑制剂的患者。

主要不良反应以血液学毒性为主，最常见的 ≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAE） 为中性粒细胞计数降低（36.6%）、白细胞计数降低（22%）、贫血（14.6%）和血 小板计数降低（9.8%）。大多数血液学毒性在治疗的前两个月内发生，并在接受粒 细胞集落刺激因子（G-CSF）或促红细胞生成素（EPO）治疗后得到恢复，无需输 血。17.1%（7/41）的患者因TRAE 导致剂量降低，无 TRAE 导致的停药或死亡。胃 肠道 TRAE 发生率低，未观察到与药物相关的神经病变、间质性肺病/肺炎发生。 当前指南针对此类人群推荐的主要治疗方案仍然是化疗，但化疗的ORR仅为 15% 左右，PFS 只有 4-5 个月。此项 II 期研究结果提示 SKB264 的疗效远超化疗，能为 患者带来更多获益，尤其值得一提的是，所有亚组人群均可从SKB264治疗中获益， 包括 HER2 低表达和零表达、原发和继发内分泌耐药、既往使用和未使用过 CDK4/6 抑制剂的患者。期待随着随访时间延长，本研究的生存数据能够带来更多惊喜。

随着 SKB264（MK-2870）临床试验稳步进入二线及以上 HR+ HER2-乳腺癌 III 期注册临床研究并成功完成首例患者给药，预示着 SKB264（MK-2870）将在不久 的将来使更多 HR+/HER2-乳腺癌患者从中获益。

2.5.GJ/GEJ 胃癌：胃癌新突破，亮相 AACR

在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）大会上，默沙东（MSD）与科伦博泰 （Kelun-Biotech）以口头报告形式公布其所联合开发 Trop2 靶向抗体 偶联药物 （ADC）芦康沙妥珠单抗（此前称 SKB264/MK-2870）用以治疗晚期胃癌或胃食管 交界部癌（GEJ）患者 2 期研究的初步疗效积极结果。其 KL264-01 临床研究结果显 示，在既往接受过治疗的晚期胃或胃食管交界处癌患者中，SKB264 单药治疗后的疾 病控制率高达 80.5%，且安全性可控，为晚期胃癌患者带来了新的希望。 此次关于 SKB264 的 KL264-01（NCT04152499）2 期临床研究，共入组 48 例 既往接受过治疗且无法手术的晚期胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌患者，其中 50% （24 例）患者既往接受过一种治疗（2L），而另 50%（24 例）的患者既往接受过≥ 2 种治疗（3L+），83.3%（40 例）患者既往接受过抗 PD-1/L1 抑制剂治疗。 结果显示，SKB264 单药治疗后，经过为期 14.2 个月的中位随访，在 41 例可评 估疗效的患者中，ORR 达 22.0%，其中 9 例为部分缓解（PR）。其中 2L 和 3L+组 的 ORR 分别为 27.3%、15.8%，显然与 3L+组对比，2L 组（既往接受过一种治疗） 的客观缓解率更高。41 例可评估疗效的患者中，DCR 达 80.5%。生存期方面，在 3L+组患者中，中位无进展生存期（mPFS）为 3.7 个月，中位总生存期（mOS）为 7.6 个月，12 个月总生存期（OS）率为 32.6%。 2024年 4月 10日，默沙东和科伦博泰在 Clinicaltrials 注册了 SKB264/MK-2870 三 线及以上治疗晚期、转移性胃食管腺癌的 III 期临床。 差异化开发进一步拓展适应人 群。

3.A166：有望成为国内首个获批乳腺癌适应症 HER2 ADC

据弗若斯特沙利文数据，预计到 2030 年中国 HER2 ADC 市场规模将增至 84 亿 元人民币，自 2022 年以来的年复合增长率为 38.2%。未来随着如化药、ADC、单抗 等多类型 HER2 靶向药的上市，赛道竞争会愈发激烈。

2023 年 5 月 11 日，公司自主研发 A166（第三代 HER2 靶向 ADC）的上市申请 获 CDE 受理，对标药物为罗氏的 Kadcyla（曲妥珠单抗与微管抑制剂 DM1 偶联）， 适应症为既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、 复发或转移性乳腺癌。 A166 是科伦博泰的一款 HER2 ADC，也是在 DS-8201 国内获批之后，首个向其 发起直接挑战的国产 ADC。

在设计上，A166 有差异化特点，与 DS-8201 毒素不同，A166 采取高有效载荷 低毒性 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接符将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶联确保 HER2 靶点的有效识别和结合。A166 拥有高细胞毒性有效载荷， 即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用，再加上通过位点特异性偶联技术 实现了一致 DAR=2，这种设计有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低血液循环中过早 释放有效载荷，确保 A166 的安全性同时保持强大的抗肿瘤效力。 尽管 DS8201 获批用于 HER2 阳性乳腺癌成年患者的二线及以上治疗，而 A166 拟适用于三线治疗 HER2+ BC 患者，在相同的治疗线级下（三线及以上），A166 同 样拥有挑战德曲妥珠单抗的资格。德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的 DESTINY-Breast01 研究中，ORR 约为 61%，mPFS 为 16.4 个月；相对应，A166 则为 73.9%和 12.3 个月（非头对头比较），A166 具有差异化的竞争实力。

4.多款创新 ADC 产品临床加速推进中，构建 ADC 护城河

4.1.SKB315：靶向 CLDN18.2，差异化设计探索 GI领域

SKB315 是一款公司自主研发靶向 Claudin18.2 ADC。近年来，由于在胃癌、胰 腺癌等大癌种中的高表达，Claudin18.2 也成了瘤治疗领域的新宠。目前单抗、双抗、 TCE、CAR-T、ADC 等多种 Claudin18.2 靶向治疗药物正在全球范围内进行临床试 验。 2024 年 3 月 26 日安斯泰来 Claudin18.2 抗体 Zolbetuximab，商品名 Vyloy，在 日本获批上市用于治疗晚期胃癌，成为全球首款 Claudin18.2 抗体。Zolbetuximab 是 一款 Claudin18.2 单抗，获批是基于两项 III期临床试验 SPOTLIGHT 及 GLOW 的结 果。

SKB315 采用差异化有效载荷一连接子设计其中一种新型、中度细胞毒性拓扑异 构酶 I(TOPO1）抑制剂以高 DAR 与靶向抗体偶联。差异化的有效载荷一连接符设计 对正常的 Claudin18.2 表达所在的胃部组织的潜在危害较小。在头对头的体外研究中， 与 zolbetuximab 相比，SKB315 在多个癌症细胞系中表现出相当的 Claudin18.2 特异 性、相当或更高的 Claudin18.2 亲和力和更高的增殖抑制作用。

2022 年 7 月 26 日，科伦药业与默沙东达成合作协议，将此临床早期 ADC 新药 的全球权益授权给默沙东，后者支付 3500 万美元预付款+9.01 亿美元里程碑金额。 目前公司正在开展一项评估 SKB315 注射用在表达 Claudin18.2 的晚期实体瘤患者中 的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 1 期临床研究，期待后续在 GI 相关领 域的突出表现。

4.2.A140：有望成为国内首个西妥昔单抗生物类似药

A140 是一款公司自研西妥昔单抗生物类似药，原研产品（商品名：爱必妥）由 ImClone（现为礼来全资子公司）研制，德国默克（Merck KGaA）于 1998 年获得了 西妥昔单抗除美国和加拿大以外市场的独家权益，目前，爱必妥已在国内获批 5 项适 应症，其中 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌患者和头颈部鳞状细胞癌患者使用该 药均可享受医保报销政策。根据中康数据，该产品 2022 年在中国年销售额已经超过 20 亿元，市场潜力巨大。

截至目前，西妥昔单抗生物类似药 A140 注射液（商品名：达泰莱）的上市申请 已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，拟定适应症为：1） 用于治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌，包括与 FOLFOX 或 FOLFIRI 化疗方 案联合用于一线治疗，以及与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者；2） 用于治疗头颈部鳞状细胞癌，包括与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/ 或转移性疾病，以及与放疗联合用于治疗局部晚期疾病。 西妥昔单抗此次 A140 的上市注册申请主要基于一系列研究数据，包括药学比对 研究、非临床比对研究、临床比对研究。其中，在中国健康受试者中开展的 1 期临床 试验结果显示，A140 展现出与原研产品的 PK 生物等效性及相似的安全性及免疫原 性。一项比较 A140 和原研产品联合化疗方案（mFOLFOX6 方案）一线治疗 RAS 野 生型转移性结直肠癌的有效性、安全性及免疫原性的随机、双盲、平行对照、多中心、 关键 III期临床试验于 2022 年 11 月完成患者入组。

4.3.A167：公司首款免疫管线产品，冲刺鼻咽癌细分赛道

A167 (tagitanlimab)，公司自主研发的一款 PD-L1 单抗，预期将成为公司首个商 业化产品及免疫治疗管线的主打产品，其用于治疗复发或转移性鼻咽癌(RM-NPC) 的NDA 申请已于 2021 年 11 月递交国家药监局，并预期将于 2024 年上半年有条件获批 上市。

根据一项多中心、单组的 2 期试验，招募了组织学明确诊断的既往≥2 线化疗后 失败的非角质化的 R/M NPC 患者，予以 KL-A167 900 mg（1 次/2 周）治疗，直到疾 病进展、出现不可耐受的毒性或撤出试验。主要终点是客观缓解率（ORR）。 共有 153 位患者接受了治疗。总体上，132 位患者被纳入总分析集（FAS），进 行疗效评估。截止 2021 年 7 月 13 日，中位随访了 21.7 个月。对于 FAS 人群，客观 缓解率是 26.5%，疾病控制率（DCR）是 56.8%。中位无进展生存期是 2.8个月。中 位缓解持续时间 12.4 个月，中位总生存期 16.2 个月。

安全性方面，基线低血浆 EB 病毒 DNA 载量于更好的疾病控制率、无进展生存 期和总生存期相关。血浆 EB 病毒 DNA 的动态变化与客观缓解率和无进展生存期显著相关。在 153 位患者中，治疗相关不良反应的发生率是 73.2%，≥3 级的治疗相关 不良反应的发生率是 15.0%。无治疗相关不良反应导致的死亡发生。 该研究结果展示了 KL-A167 在既往治疗过的复发性或转移性鼻咽癌中国患者中 的有希望的疗效和可控的安全性。除此之外，SKB264 联合或不联合 KL A167 治疗既 往未接受过系统治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性 HER2阴性乳腺癌患 者的 Ⅱ期临床研究正在积极入组，A167 有望同时在单药及联合用药解决患者需求。

4.4.A400：RET 小分子抑制剂满足更多临床需求

2024 年 3 月，公司自主研发新一代选择性 RET 抑制剂 A400 获得 FDA 授予的快 速通道资格认定，用于治疗 RET 融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)。此前亦获 FDA 授 予孤儿药资格认定，用于治疗 RET 融合阳性实体瘤。A400 是一款新型 RET 抑制剂， 对常见的 RET 基因融合和突变具有广泛活性。有望成为治疗 NSCLC、甲状腺髓样癌 (MTC)及其他 RET 变异患病率高实体瘤的首款国产选择性 RET 抑制剂。 2021 年 3 月，公司向总部位于英国的国际药物研发公司 Ellipses PharmaLimited 授予一项在大中华区、朝鲜、韩国、新加坡、马来西亚及泰国之外的所有国家开发、 制造及商业化 A400 的独家、付特许权使用费、可转授的许可。于 2022 年 6 月， A400 已获得 FDA 批准的新药临床研究申请，进行一项针对 RET 基因改变的恶性肿 瘤患者的 1/2 期试验。2023 年 2 月，西班牙药品和医疗器械管理局（AEMPS）批准 了 A400 的临床试验申请。截止 2023 年 7 月，在美国有七个临床研究中心，欧洲有 四个临床研究中心开展 A400 的临床试验。 在临床前研究中，A400 在体外和体内对主要 RET 激酶表现出良好的抑制活性。 A400 在动物模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。于 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会上分享的有关 A400 (EP0031)的数据显示，根据其正在进行的 1/2 期试 验结果，A400 (EP0031)在晚期 RET+实体瘤患者中表现出良好的抗肿瘤疗效，尤其 是在一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC 中的 ORR 分别为 80.8%及 69.7%。据公司 公告，该两种情况中的 DCR 均超过 96%。目前，公司正在中国开展 A400 (EP0031) 针对 RET 阳性 NSCLC 的关键临床研究。

编辑：火腿肠