2024年科伦博泰生物研究报告：ADC商业化在即，携手默沙东剑指Biopharma

一、 ADC 先行者科伦博泰，有望成为新一代 Biopharma

科伦博泰于 2016 年成立，致力于肿瘤学、免疫学及其他治疗领域的创新药物的研发、制造 及商业化。作为开发抗体药物偶联物（ADC）的先行者之一，科伦博泰在 ADC 开发方面积累了 超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立完整 ADC 药物研发平台和体系的生物制 药公司之一。2023 年 7月，科伦博泰成功在香港联合交易所主板成功上市，开启新的发展篇章。

ADC 有望引领精准化疗新时代，成为肿瘤治疗领域的格局改变者，已成为全球医药研发的 热点。科伦博泰作为国内 ADC 研发领域最具实力的企业之一，并不局限于做技术驱动的 Biotech 公司，而是希望成为全球领先的生物制药公司。除了早期研发，科伦博泰已建立涵盖药物开发的 一体化能力，包括生产、质量控制及商业化，覆盖创新药开发的完整周期。

科伦博泰在竞争中具备以下优势：（1）团队优势：拥有经验丰富的领导团队，以及背靠控股 股东科伦药业和默沙东。（2）优势技术：内部开发的 ADC平台 OptiDC，拥有具有竞争力的 ADC 药物组合，能够在大适应症乳腺癌和肺癌上满足临床需求。利用多技术平台，打造全面的抗肿瘤 药物管线，具有联合用药的潜力。（3）海外协同优势：与默沙东深度绑定，具备跨境业务开展优 势。

(一)科伦药业和默沙东是前两大股东，管理团队背景闪耀

科伦药业持股 59.75%，占据绝对控股地位。科伦药业多年在小分子制药技术和生物工程技 术上的积累，为科伦博泰在 ADC 药物研发和平台形成带来了得天独厚的优势；而且科伦药业数 十年的经验、行业关系及广泛的销售网络，将为科伦博泰商业化及市场渠道拓展助力。 此外，公司与全球知名药企默沙东建立了战略投资伙伴关系，并获得了 IDG 资本、CMGSDIC 资本、礼来亚洲基金、高瓴资本、信达及 Sherpa 等全球及国内顶尖医疗投资人的支持；并 在 2023年 7月 11日在港交所 IPO中引入了包括 RTW Funds、Laurion Capital Master Fund、TruMed、汇添富及科伦国际等 5 家基石投资者。 2024 年 3 月 4 日起，科伦博泰纳入港股通股票名单。

科伦博泰拥有一支经验丰富的领导团队，成员大多曾在领先的医药公司、监管机构、顶级医 院和知名金融机构担任过重要的管理职务，并在各自的领域里取得了广泛的认可。管理层良好的 履历有望为科伦博泰在药物早期研发、临床开发、财务、法务、商业化等方面提供宝贵的经验。

科伦博泰的领导团队由庞大的人才库提供支持。截至 2023年 12月 31日，公司全职雇员 1415 名，其中研发人员 900 人，生产及质量控制人员 412 人，管理和行政人员 103 人。研发团队由拥 有丰富的生物制药公司药物开发项目运作经验的行业资深人士组成，在领导创新药的研发、制造 和商业化方面有良好的记录。 面对即将启动的商业化工作，科伦博泰正在扩大中国的商业化团队，计划建立一支成熟的商 业化团队。2023 年 9 月商业化管理团队已全部到岗，副总经理兼首席商务官郭永拥有在 MNC 20 余年的商务经验，负责科伦博泰的销售、营销、医疗事务及商务运营工作；君实前准入负责人陈 巍担任副总经理，负责市场准入和商务工作。科伦博泰计划在 2024 年上半年，医学部和医学联 络（MSL）团队完成建立，市场部、销售部的工作重点在主要城市的三甲医院和癌症研究所的覆 盖上。预计到 2024 年底组建约 500 人的商业化团队。

(二)技术平台领先，保证药物开发项目的品质和质量

科伦博泰在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC 的生物制药公司之一。OptiDC 由三个能力支柱支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经 过测试和验证的 ADC 设计与开发专业知识以及 ADC 核心组件库。 依托 OptiDC 平台，科伦博泰能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制 ADC，以解决各 种适应症中的医疗需求。目前 OptiDC 通过广泛的研究和试验进行测试，包括临床前研究及临床 试验对超过 2000 名患者进行测试及验证，其中两款核心 ADC 药物 SKB264 和 A166 已在中国申 报 BLA。科伦博泰在 ADC 研发方面的不断积累可加强平台能力，进而平台能够持续交付具备竞 争力的 ADC 候选药物，形成了持续的正向反馈。

除 ADC 开发平台外，科伦博泰还拥有具备大分子及小分子专有技术的核心平台： （1）大分子平台是免疫治疗和靶向治疗管线的基础，核心能力包含抗体发现、抗体优化、 生物加工及规模化制造共三个方面。借助该平台能够推进优质、创新的单体和双抗研发，目前已 有临床资产包括 A167（PD-L1）及 A140（EGFR）两项已经处于 NDA 注册阶段的单抗。 （2）小分子平台的核心能力是靶点验证、分子创新和转化研发，将药物化学与 CADD 技术 在分子对接、药效团建模、虚拟筛选及 ADMET 预测等方面有效整合，使公司能够在早期研究阶 段重点关注化合物优化，实现更高效、更有效的临床前药物发现，从而减少各项目合成化合物的 数量及大幅缩短交付临床前候选药物所需的时间。小分子平台已帮助推进用于治疗各种癌症和慢 性疾病的创新小分子候选药物，包括四项处于临床阶段的创新管线：A400(选择性 RET抑制剂)、 A223(JAK1/2 抑制剂)、A296(STING 激动剂)和 A277(KOR 激动剂)。多项临床前资产方面，有一 个小分子 PROTAC 候选药物处于 IND 筹备阶段。

科伦博泰建立三个技术平台涵盖不同药物疗法的研发全过程，可以降低对 CRO 的依赖，并 保证药物开发项目的品质和质量。

(三)打造兼具临床价值和差异化的管线，即将迎来收获期

科伦博泰依托多平台的技术专长，打造了 33 个极具差异化及临床价值的管线，针对乳腺癌 (BC)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、胃肠道(GI)癌等较为普遍或难治疗的癌症，以及患者人数众多且 医疗需求未得到满足的非肿瘤疾病及病症。其中 14 个处于临床阶段、5 项处于关键试验或 NDA 注册阶段、9 项处于 1 期或 2 期阶段，；其中 19 个临床前阶段的药物中有 14 个 ADC 及 ADC 衍生 物药物。

除了临床资产外，公司还有多样化的临床前 ADC 资产储备，全面且差异化的抗肿瘤药物管 线布局有巨大的联合用药潜力；而且科伦博泰将 ADC 的重点拓展到癌症以外的非肿瘤药物，例 如针对自身免疫性疾病及代谢性疾病而具有非细胞毒性有效载荷的新型 ADC，其中双抗 ADC 和 核药偶联药物等多款偶联药物计划于 2024 年提交 IND 申请，进一步扩充针对未满足临床需求的 管线。

科伦博泰的非肿瘤管线主要覆盖拥有大量患者群体的免疫介导性疾病和代谢性疾病。其中用 于治疗风湿性关节炎和斑秃的 A223有望成为首批国产小分子 JAK1/2 抑制剂之一。此外，多款临 床资产适应症覆盖包括慢性肾病(CKD)相关的瘙痒症(CKD-aP)、中重度哮喘、血栓栓塞性疾病等 目前尚无有效治疗手段的高患病率慢性疾病。

(四)积极拥抱对外合作，为公司扩展全球影响力和长期发展注入动力

科伦博泰丰富的管线离不开积极寻求外部合作、从而产生的协同效应。从药物发现到商业 化的各个环节，科伦博泰采取灵活的策略：对于临床阶段资产，着重推进与跨国药企及国内头部 企业合作加快研发进度并实现管线商业价值的最大化；对于初期资产及药物发现，积极寻求合作 开发机会以探索新的治疗领域及前沿疗法；同时加强与国内外 KOL、顶级医院与学术机构合作 以确保能够及时接触前沿研究支持管线的发展。

科伦博泰是国内首家将内部开发的 ADC候选药物 license out给全球前十大生物制药企业的生 物公司，且按交易金额计，是 2022 年全球最大的生物制药合作。而且默沙东的 Keytruda 和 ADC 具备极佳的联用潜质。围绕 SKB264（MK-2870）,默沙东已经累计启动了 9 项全球三期临床，覆 盖非小细胞肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌等多个瘤种。ADC 和 PD-1 强强联合有望为科伦博 泰带来不菲的海外收入提成。

不断拓展的战略合作伙伴关系不仅证明了科伦博泰的研发和业务开发能力，也为公司扩展全 球影响力和长期发展注入动力。

二、 ADC 产品：4 个在临床阶段，其中 2 个已申请

NDA 科伦博泰积极布局 ADC 药物及出海之路，两款核心 ADC 药物 SKB264 和 A166 已经提交 NDA 获得受理；有望在 2024 年的下半年或者 2025 年的上半年上市，还有两个潜力靶点 ADC 已 经进入临床阶段。

(一)SKB-264：有望成为第一个上市的国产 TROP2-ADC

1. Trop2 作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔

Trop2 是由 TACSTD2 基因编码的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。在肿瘤 细胞中，Trop2 的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，Trop2 也可以与 Wnt 信号级联中的 β-连环蛋 白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

TROP2 是重要的肿瘤促进因子，在多种肿瘤中高表达，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。其 中包括数种最高发或难治的癌症，如 BC(包括 TNBC 及 HR+/HER2- BC)、NSCLC、GC、OC、 CRC、尿路上皮癌（UC）、PC、子宫颈癌(CC)、去势抗性前列腺癌(CRPC)、头颈鳞状上皮细胞 癌(HNSCC)和子宫内膜癌（EC）。TROP-2在主要癌种中的高表达率，预示着创新型TROP-2 ADC 具备巨大的市场潜力。

目前 Trop2 ADC 全球仅有吉利德的 Trodelvy 获批上市。2023 年吉利德的 Trodelvy 全球销售 额是 10.63 亿美元，随着第一三共和科伦博泰的 TROP-2 ADC 上市，市场规模有望迅速扩大。预 期 2023 年起按复合年增长率 57.8%增长，于 2030 年达到 259 亿美元。中国 2022 年 Trodelvy 上市 后，中国的 TROP2 ADC市场预期将增长，并预期由 2023年起按复合年增长率 97%增长，于 2030 年将达到人民币 236 亿元。

目前只有吉利德的 TROP-2 ADC 上市，整体竞争格局良好，科伦博泰和第一三共/阿斯利康的 Trop2 ADC 处于Ⅲ期临床，恒瑞医药的 SHR-A1921 处于Ⅱ期临床阶段。科伦博泰 SKB-264 主 要的竞争来自吉利德的 Trodelvy 和第一三共的 Dato-DXd。

2. SKB-264 具备强效抗瘤作用，并获得 4 项突破性疗法认证

SKB264 抗体部分为赛妥珠单抗，毒素 KL610023 是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I 抑 制剂，具有中等的细胞毒性，通过新型碳酸盐 linker 偶联，DAR=7.4，利用酸性肿瘤微环境选择 性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞内肿瘤 杀伤，并有旁杀效应。 SKB264 有三重抗肿瘤作用，首先，SKB264 的连接子兼具肿瘤细胞外 pH 敏感裂解和肿瘤细 胞内酶切裂解，可以高效释放毒素小分子 T030，发挥抗肿瘤作用。其次，SKB264 的抗体 hRS7 亲和力更强，KD 值为 0.3nM，而 DS-1062 的 KD 值为 27nM，两者之间有 90 倍的差异。最后， T030 活性介于 SN38 和 DXd 之间，具有旁观者效应且毒性引起的不良反应相对可控。良好稳定 性，高亲和力抗体、高 DAR 值、高活性毒素，三重抗肿瘤作用，成为 SKB264 强效抗肿瘤的基 石。

SKB264 正在开展针对多个瘤种的单药/联用的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验： 国内目前的研究情况是 SKB264 单药用于 2 线及以上局部晚期或转移性 TNBC(至少经二 线治疗失败的晚期或转移性 TNBC)患者的Ⅲ期临床研究已达到主要终点。新药上市申 请已于 2023 年 12 月 8 日获中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。SKB264 上市 申请被 CDE 纳入优先审评审批程序，有望 2024 年上市，成为首个获批的国产 TROP2- ADC。 SKB264 单药用于治疗既往接受过至少一线化疗的晚期或转移性 HR+/HER2-的乳腺癌患 者的注册性临床研究正在进行中。  SKB264 单药用于 TKI 耐药（2L) 和经 TKI 和化疗治疗失败（3L)的 EGFR 突变非小细胞 肺癌患者的注册性Ⅲ期临床研究正在进行中。 多项联合帕博利珠单抗或 A167（科伦博泰的抗 PD-L1 单抗）的Ⅱ期临床研究正在进行 中，包括用于一线治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。

3. SKB-264 在 TNBC 和 HR+/HER2- 转移性乳腺癌中临床数据优异

乳腺癌是女性发病率第一的癌症。根据国家癌症中心发布的《2022 年中国癌症发病率和死 亡率》报告显示，2022 年中国约有 35.72 万新发乳腺癌病例和 7.5 万乳腺癌死亡病例。化疗、免 疫疗法及靶向疗法是肿瘤治疗的主要手段，随着 ADC 药物在临床上显示出良好疗效和安全性， 治疗地位不断提高。《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2024》进一步肯定了 ADC 药物在乳腺癌中的治疗作 用。 TNBC 分子亚型在乳腺癌中占比 15-20%。2024 CSCO BC 晚期 TNBC 指南中的 I 级推荐全部 是化疗或含有化疗的联合治疗。随着戈沙妥珠单抗在我国晚期 TNBC 适应证的获批，我国晚期TNBC 的临床选择进一步丰富。目前还有其他 ADC 类药物针对晚期 TNBC 的研究正逐步呈现以 及 ADC 联合免疫治疗的部分临床研究显示出令人鼓舞的初步疗效，可以预期必将有越来越多的 ADC 类药物或含有 ADC 的联合方案进入 CSCO 晚期 TNBC 指南推荐。

三阴性乳腺癌方面，SKB264 在三阴乳腺癌取得最优的 PFS 数据，安全性方面同样没有间质 性肺病的副作用。

HER2 低表达（IHC 1+或 IHC2+/ISH-）约占全部乳腺癌的 55%，在 HR 阳性患者中比例更 高。对于 HR 阳性/HER2 低表达晚期乳腺癌：若 CDK4/6i 未经治，则内分泌+CDK4/6i 仍作为Ⅰ级 推荐（1A）；若 CDK4/6i 经治，则 T-DXd 作为首选Ⅱ级推荐方案（1A），化疗和其他内分泌治疗 也作为可选的 II 级推荐方案（2A），而戈沙妥珠单抗列为Ⅲ级推荐（2A）。

对于 HR 阴性/HER2 低表达晚期乳腺癌：一线治疗参照三阴性乳腺癌，推荐化疗或化疗联合 免疫治疗；一线治疗失败后应首选 ADC 药物，可以选择 Trodelvy 或 T-DXd。 HR+/HER2-乳腺癌方面，SKB264 治疗 HR+/HER2-乳腺癌获得最长的 mPFS，但在安全性方 面没有观察到神经毒性、药物相关的间质性肺病（ILD），没有因治疗相关不良事件导致的停药 或死亡。

4. SKB-264 在 EGFR 突变非小细胞肺癌上展现出良好效果

肺癌仍是恶性肿瘤发病和死亡的首位原因。根据全球癌症观察站（GLOBOCAN）2020 年报 告，肺癌占所有癌症相关死亡的 18.0%。国家癌症中心发布的《2022 年中国癌症发病率和死亡率》 报告显示，2022 年中国约有 106.06 万新发肺癌病例和 73.33 万新增肺癌死亡病例。 非小细胞肺癌（NSCLC）是一种预后较差的肺癌。NSCLC 患者中常见的基因改变是 EGFR 突变。美国和中国晚期 NSCLC 的治疗模式可根据是否存在驱动基因突变进行大致分类。 在美国，对于针对驱动基因突变阳性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括 TKI 抑制剂，对于驱 动基因突变阴性晚期 NSCLC，一线以上治疗方案包括联合或不联合抗血管生成单抗贝伐珠单抗 的化学免疫疗法、联合或者不联合化疗的 PD-1 及 CTLA-4 抑制剂双重免疫疗法及 PD-1 抑制剂单 药疗法。 在中国，对于驱动基因突变阳性的 NSCLC，TKI 一般在一线治疗时予以考虑。对于 TKI 无 效的患者，通常会考虑铂类双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗、单药化疗或 PD-1 抑制剂单药疗 法。对于驱动基因突变阴性晚期 NSCLC，一线治疗方案包括联合或不联合贝伐珠单抗的化学免 疫疗法、双药化疗及联合 PD-1 抑制剂的单药疗法。二线治疗方案中建议使用 PD-1 抑制剂单药疗法、单药化疗及多靶点 TKI 安罗替尼。

尽管有可用的治疗方案，晚期 NSCLC 患者的预后依然很差。标准疗法加入 PD-1 抑制剂后 提高了驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 患者的生存率，但许多患者对其无应答。 科伦博泰的 SKB264 针对非小细胞肺癌进行了全面布局：TKI 治疗失败的 EGFR 突变非小细 胞肺癌已经在三期；与 A167 联用，联合或者不联合铂类化疗的方案治疗 EGFR 野生型非小细胞 肺癌的临床在二期；联用方案治疗非小细胞肺癌的篮子研究在二期，主要包括与帕博利珠单抗， 化疗药物及奥希替尼的联用策略。 全球尚未获批用于治疗 NSCLC的 TROP2 ADC，在 Trodelvy已经宣布失败的情况下，科伦博 泰的 SKB264 与 DS-1062 比，临床数据初步显示出更优的疗效。

SKB264 在 HR+/HER2-乳腺癌方面，三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌的临床数据在有效性方面 占据优势，且同时兼顾了安全性，竞争力比较强，在未来的竞争中有望占据一个比较大的市场份 额。

(二)A166：公司首个申报上市的 ADC 产品

1. A166 兼具靶向性与杀伤性的结构，上市申请已获得受理

A166 拥有高细胞毒性有效载荷，即使在低 DAR 下也能发挥强效肿瘤细胞杀伤作用，再加上 通过位点特异性偶联技术实现了一致 DAR=2，这种设计有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低血液 循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安全性同时保持强大的抗肿瘤效力。

注射用 A166（商品名：舒泰来）的设计可通过靶向 HER2 的细胞杀伤、抑制 HER2 信号通 路、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)发挥强效抗肿瘤活性潜力，兼具抗体药物的靶向性以及化疗药 物的高杀伤性等特点。

A166 的适应症的研究主要集中在 HER2+乳腺癌Ⅱ期，HER2+胃癌 1b 期，HER2+结直肠癌 1b 期，其中研究进展最快的适应症是 HER2+乳腺癌Ⅱ期。

2023 年 ASCO 会议上科伦博泰公布了 A166 的一项 1 期试验结果（CTR20181301）：在 4.8mg/kg 和 6.0mg/kg 组所有患者的最佳 ORR 分别为 73.91%和 68.57%，mPFS 分别为 12.30 个月 和 9.40 个月。在以 4.8mg/kg 剂量水平治疗的 23 个患者中，一名患者具有持续 7 个多月的确认和 持续完全缓解。 A166 的新药上市申请于 2023 年 5 月 11 日获得 CDE 受理，用于治疗既往经过二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。一旦获批上市，A166 将为 HER2 阳性乳腺癌患者带来更多治疗选择。 除了 3L+晚期 HER2+ BC 外，科伦博泰 2023 年 6 月启动确证性 3 期试验探索 A166 对照 TDM1 用于 2L+晚期 HER2+ BC 的治疗潜力。另外还有多项在中国进行的针对其他晚期 HER2+实 体瘤（包括 GC 和 CRC）的 1b 期临床试验。

2. A166 具有差异化的竞争实力

在中国获批上市的 HER-2 ADC 有 T-DM1、维迪西妥单抗和 DS-8201。从临床应用场景考虑， 尽管 DS-8201 获批用于 HER2 阳性乳腺癌成年患者的二线及以上治疗，而 A166 拟适用于三线治 疗 HER2+BC患者，但在相同的治疗线下，A166并非没有挑战德曲妥珠单抗的资格。德曲妥珠单 抗治疗 HER2阳性乳腺癌患者的 DESTINY-Breast01研究中，ORR约为 61%，mPFS为 16.4个月； 相对应，A166 则为 73.9%和 12.3 个月（非头对头比较），A166 具有差异化的竞争实力。

HER2 作为被验证的成熟靶点，是药企重点布局的热门靶点。石药集团、复星医药、乐普生 物、恒瑞医药、新码生物的产品都已经进入了Ⅲ期临床试验阶段，还有多款产品在早期研发中， 且布局的适应症高度集中，均为乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、NSCLC 等实体瘤。未来 A166 面临 着激烈的市场竞争。

3. HER2 ADC 的治疗地位上升，A166 有望拿到一席之地

HER2 阳性分子亚型占比 15-25%。对于 HER2 阳性晚期乳腺癌，德曲妥珠单抗（T-DXd）取 代恩美曲妥珠单抗（T-DM1）成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一 I 级推荐的 ADC 药物（1A）,而 TDM1 从Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐。在 TKI 治疗失败的患者中，T-DXd 仍然作为Ⅱ级推荐，但证据类 别提升至 1A。这一重大更新不仅夯实了 T-DXd 在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗地位， 也进一步推动了乳腺癌治疗的进步与发展。

根据弗若斯特沙利文预测，到 2030 年中国 HER2 ADC 的市场规模将达到 84 亿元。在白热化 的国内 HER2 ADC 赛道，相对于已上市产品，尤其是在 DS-8201 面前，A166 并不占优势。然而 从商业化角度考虑，A166 也许能扳回一局。阿斯利康是全球定价，在寻求纳入医保的积极性可 能比不上 A166,从药物可及性上考虑，A166 有优势。考虑到乳腺癌的市场空间和策略的影响， A166 作为 DS-8201 上市后首个对其挑战的同靶点 ADC,依旧有一席之地。

(三)SKB315：全球权益授权给默沙东，目前处于临床 2 期阶段

1. SKB-315 目前正处于 1 期临床

SKB-315（CLDN18.2 ADC）是获得默沙东青睐的临床管线资产，以 3500 万美元首付款和累 计不超过 9.01 亿美元里程碑付款及销售提成的价格授出。 SKB-315 具有自主知识产权的人源化 CLDN18.2单抗，通过人源化抗 Claudin18.2抗体特异性 地识别并结合肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 后，被肿瘤细胞内吞，在胞内释放毒素分子，毒素分 子通过阻滞肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。同时， SKB315 具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤肿瘤细胞，并且通过 旁观者效应介导对周围非靶细胞的杀伤。

2. Claudin18.2 靶点药物的研发火热

CLDN18.2 具有高度选择性，在正常组织中几乎不表达，常在胃癌/胃食管结合部(GC/GEJ)癌、 乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌等多种原发性恶性肿瘤的发生发展过 程中异常表达。CLDN18.2 在胃癌患者中的表达率为 40%-87%，可能是继 HER2 之后胃癌的第二 重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了 HER2，是胃癌靶向治疗的理想补充。

Claudin18.2 作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局。全球 20 多家药企 布局了 Claudin18.2 靶向药物的临床开发，包括 Claudin18.2 单抗、双抗、ADC 和 CAR-T 等。我 国引领了该靶点的研发布局，有 70 款在研药物（占全球的 81.4%）。 Claudin18.2 也是为数不多的单抗成药靶点。2024 年 3 月 26 日，日本批准了安斯泰来的 VYLOY(zolbetuximab)用于治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。成为世界 上第一个针对 CLDN18.2 阳性，不可切除，晚期或复发性胃癌患者的 CLDN18.2 靶向治疗药物。 与单抗相比，靶向 CLDN18.2 ADC 可能是更有效的治疗策略，因为 ADC 主要通过细胞毒性作用 有效载荷及旁观者效应发挥抗肿瘤作用。 2024 年 2 月，信达生物注册了 IBI343 治疗 Claudin18.2 阳性、HER2 阴性胃癌的三期临床试 验，是全球首款进入三期临床阶段的 Claudin18.2 ADC 新药。 2024 年 2 月 5 日，默沙东注册了评估 SKB315（MK-1200）治疗晚期实体瘤安全性和有效性 的临床 2 期试验。在 CLDN18.2 靶点成药性已经确认之际，默沙东继续推进 SKB315 有利于降低 风险。 2024 年 3 月 7 日，阿斯利康在药品临床试验登记与信息公示平台网站上注册了 Claudin18.2 ADC 新药 AZD0901（CMG901）二线或二线以上治疗晚期或转移性胃癌的三期临床试验，CMG901 是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的靶向 CLDN18.2 的 ADC。

2022 年 6 月，科伦博泰向默沙东授予全球开发、使用、制造和商业化 SKB315 的权利。作为 许可协议的部分对价，默沙东向科伦博泰支付 0.35 亿美元的预付款，以及不超过 9.01 亿美元的 里程碑付款及相应净销售额提成。默沙东将 SKB315 推进临床 2 期，科伦博泰有望获得部分里程 碑付款。

(四)SKB410：已进入临床 1 期，Nectin-4 与 PD-1 联合用药是研发趋势

1. SKB410 已经进入 1 期临床

SKB410 是 Nectin-4 ADC 药物，采用自主知识产权的抗体、毒素和 Linker，非临床药效和安 全性数据表明，相对于同靶点上市的 ADC 具有更大的安全窗。2023 年 2 月获得临床默示许可。 Nectin-4 是一种细胞粘附分子，也称为脊髓灰质炎病毒受体样 4（PVRL4）。在 PI3K-AKT 信 号通路中，Nectin-4 通过激活 WNT-β-catenin 和 Rac 小 G 蛋白促进癌细胞增殖和转移。Nectin-4 还 与酪氨酸激酶受体 ERBB2 相互作用，促进其激活，从而刺激 PI3K-AKT 信号通路，促进肿瘤细 胞增殖、分化、迁移、侵袭等，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系。 Nectin-4 在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中高表达，比如宫颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和头颈癌等。以 Nectin-4 为治疗靶点可能成为治疗 Nectin-4 高表达癌症的有效策略。

2. Nectin-4 与 PD-1 联合用药是研发趋势，国产的竞争已经开始

尿路上皮癌是一组起源于泌尿系统上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括上尿路上皮癌(UTUC)和 膀胱癌，超过 90%的 UC 发生于膀胱，UTUC 约占 5%-10%。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，膀 胱癌 2020 年全球发病人数为 573278，死亡人数为 212536，2022 国家癌症中心统计的数据显示， 中国患有膀胱癌新发人数为 82300 人。

膀胱癌可分为两大类，即非肌浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，约 75% 的膀胱癌患者被诊断为非肌浸润性膀胱癌，具有较高的癌症特异性生存率。然而 15%-20%的非 肌肉浸润性疾病膀胱癌患者会进展为肌层浸润性尿路上皮癌，诊断时 25%-30%的患者会出现肌 肉浸润性疾病，其中 25%的患者已经存在常规影像学检查不可见的淋巴结转移，此外大约 5%的 患者在诊断时会出现远端转移预后较差。 数十年来以铂类为基础的化疗一直是尿路上皮癌的标准一线治疗方案，但该方案的 5 年生存 率很低，ORR 是 50%左右，mPFS 达 7 个月，mOS 达 14 个月，5 年 OS 率达 10%-20%。免疫治疗 的出现在一定程度的改善了尿路上皮癌治疗的困境，但只有纳武利尤单抗联合化疗的CheckMate901 取得总生存期（OS）阳性的结果，而其他的临床研究并未显示出显著的 OS 获益，亟需新的 治疗手段改善预后。 维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗（EV+P）联用显著改善了先前未经治疗的 la/mUC 患者的预后， 与化疗相比，中位 PFS 和 OS 几乎翻倍，第一个在 mUC 的一线治疗中击败化疗组合。 2023 年 12 月 15 日，默沙东宣布，美国 FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda）联合维恩妥尤单 抗（Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。FDA 比 PDUFA 日期 2024 年 5 月 9 日提前近 5 个月批准了该申请。这是首个获批治疗膀胱癌的 PD-1 和 ADC 组合疗法。这为 Nectin-4 ADC 的开发指明了方向。

目前 Nectin-4 的靶向药，全球仅安斯泰来的 Padcev 获批用于尿路上皮癌。根据 Nature Reviews 预测，2026 年 Padcev 的全球销售额将达到 35 亿美元，成为 DS-8201 后第二大 ADC 重磅 产品。国内已有多家企业针对 Nectin-4 靶点的 ADC 研发布局，包括迈威生物、石药集团、科伦 博泰和百奥泰等，国产 Nectin-4 ADC 已经拉开了竞争的序幕。

三、 非 ADC 管线：大分子与小分子全面布局

科伦博泰其他小分子和抗体药物在新技术和靶点的探索、转化医学等方面，仍走在最前端。 科伦博泰靶向 PD-L1 的人源化单抗 A167 和靶向 EGFR（表皮生长因子受体）的西妥昔单抗生物 类似药 A400，已经提交 NDA 获得受理，有望在 2024 年的下半年或者 2025 年的上半年上市，并有多款潜力管线已经进入临床阶段。

(一)A167：即将商业化

A167 是科伦博泰开发的靶向 PD-L1 的人源化单抗，通过抑制 PD-L1、激发患者自身的免疫 系统攻击肿瘤细胞，可用于多种血液肿瘤、实体肿瘤的治疗。 A167 在 2021 年 11 月递交了基于一项鼻咽癌关键Ⅱ期研究的附条件申请的 NDA 申请，其联 合化疗作为一线治疗鼻咽癌的注册Ⅲ期研究在进行中。此外，A167 与 SKB264 联用，分别在 NSCLC 和 TNBC 开展联合用药研究。

鼻咽癌在中国南方和东南亚国家发病率相对较高，对于无法通过手术切除的复发性NPC，诱 导化疗(IC)后同步放化疗(CCRT)是目前局晚鼻咽癌的标准治疗方案，但对于 N3 期的局晚患者来 说，标准治疗疗效欠佳，CCRT 后，35%-50%的 N3 期患者会发生远处转移，3 年无远处转移生存 （DMFS）率约为 60%左右。而转移性鼻咽癌(RM-NPC)患者五年生存率为 10-20%。近年来，免 疫治疗快速发展，而鼻咽癌本身具有大量淋巴细胞浸润以及 PD-L1上调特征，为免疫治疗的成功 应用奠定了有力基础。既往多项研究证实，免疫检查点抑制剂治疗复发或转移鼻咽癌具有良好的 疗效，为鼻咽癌的治疗带来新选择。 对于转移性 NPC，联合化疗（联合或不联合 PD-1 单抗）是一线治疗方案。二线及以上治疗 方案包括单药化疗及 PD-1 单抗单药疗法。目前的标准治疗仅提供适度的治疗效果，PD-1 单抗单 药疗法的有效率介乎约 20%至 30%。鉴于 PD-L1 在约 89%至 95%的 NPC 肿瘤中表达，PD-L1 单 抗阻断 PD-L1 是一种前景广阔的治疗策略，可扩大 RM-NPC 目前有限的治疗方案。

2018 年 8 月 20 日，和铂医药（Harbour BioMed）与科伦博泰宣布开展全球战略合作，和铂 医药获得 PD-L1 抗体药物 A167 在全球（除大中华地区以外）的独家开发、生产和商业化许可。 此项协议潜在价值超过 3.5 亿美元以及销售提成。同时，双方还就在全球范围内 A167 和其他药 物联合用药的开发达成协议；双方将许可对方在各自区域内非竞争性的、与 A167 联合用药的开 发权利。由于和铂医药已经战略转型，继续推进这个药物的全球权益的可能性已经不大。 中国 PD-1 类单抗市场规模于 2022 年为 183 亿元，自 2022 年起预计将按复合年增长率 12.9% 增至 2030 年的 483 亿元。A167 有望在 2025 年初获批上市，国产 PD-1 内卷之下，鼻咽癌的市场 已经接近饱和，未来 A167（泰特利单抗注射液）的应用场景更多的还是和 ADC 联合用药。

(二)A140：国内首款申报上市的西妥昔单抗生物类似药

2023 年 9 月西妥昔单抗注射液（A140，商品名称：达泰莱）上市申请获国家药品监督管理 局药品审评中心受理，成为国内首款申报上市的西妥昔单抗生物类似药。 西妥昔单抗是一种靶向表皮生长因子受体(EGFR)人鼠嵌合 IgG1 单克隆抗体，也是全球获批 上市的第一款抗 EGFR 单抗。A140 是靶向 EGFR（表皮生长因子受体）的西妥昔单抗生物类似 药，其主要作用目标是表皮生长因子受体(EGFR)，能够显著抑制 EGFR表达的肿瘤细胞的生长和 存活。它通过靶向并结合 EGFR，进而抑制受体的激活和后续的信号传导，这不仅可以减少肿瘤 细胞对正常组织的侵袭，还可以阻止肿瘤到新位置的扩散。 西妥昔单抗专利已经到期，A140 表现出与西妥昔单抗的药代动力学生物等效性，三个药代 动力学指标的几何平均比率的 90%置信区间均在 80%-125%等效性界限之内，符合技术指南的规 定 A140 和西妥昔单抗的安全性没有明显差异。在中国，RAS 野生型 mCRC 的治疗模式主要涉及 化疗联合西妥昔单抗或抗血管生成单抗贝伐珠单抗。A140 为患者提供更为经济的选择。

(三)A400：计划在 2024 年提交 NDA 申请

A400 是一款二代选择性 RET 小分子激酶抑制剂(SRI)，有望成为中国首款国产用于治疗 RET+实体瘤的二代选择性 RET 抑制剂。大约 2%的癌症中，RET 突变是主要的致癌因素，最常 见于 A400 主要针对的两种适应症 NSCLC 和甲状腺髓样癌（MTC）中。 国内已有两款第一代 RET 抑制剂获批用于 RET+实体瘤治疗，但疗效有限，部分原因是获得 性 RET 耐药性突变，且出现如高血压和血液学毒性等安全性问题，临床亟需能够克服耐药性突 变且更具安全性的新型选择性 RET 抑制剂。A400 采用新型分子结构设计，解决选择性 RET 抑制 剂耐药问题，同时保持靶点选择性、疗效和安全性并能够降低生产成本和难度。A400 获 FDA 授 予的快速通道资格认定和孤儿药资格认定，于治疗 RET 融合阳性实体瘤。

2023 年 7 月，科伦博泰启动了 A400 针对 2L+晚期 RET+ NSCLC 的关键试验。临床前研究中，A400(EP0031)在体外和体内对主要 RET 激酶表现出良好的抑制活性。A400(EP0031)在动物 模型中也表现出良好的血脑屏障穿透性。在 2023 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上分享的有关 A400 (EP0031)的数据显示，根据其正在进行的 1/2 期试验结果，A400(EP0031)在晚期 RET+实体 瘤患者中表现出良好的抗肿瘤疗效，针对一线及二线以上晚期 RET+ NSCLC 中的 ORR 分别为 80.8%及 69.7%，并且在两种情况下的 DCR 均超过 96%。 2023年11月，A400获得FDA的孤儿药认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。2024年3月， A400 获得 FDA 快速通道资格认定，用于治疗 RET 融合阳性 NSCLC。A400 作为生物类似药，未 来会尽快的进入医保，与原研药进行竞争。

(四)JAK1/2 抑制剂 A223：已进入关键临床阶段

A223（KL130008 胶囊）是靶向 JAK1 和 JAK2 激酶的选择性抑制剂。可通过抑制 JAK1/2， 中断 JAK-STAT 信号传导，在类风湿性关节、斑秃等自身免疫性疾病领域发挥重要的治疗作用。 A223 于 2022 年 8 月启动重度斑秃Ⅱ期试验，目前已完成患者入组；并于 2023 年第二季度启动中 重度 RA 关键Ⅲ期试验。

良好的抗风湿性关节炎疗效：与安慰剂对照组相比，使用2mg 12周后，ACR20差异为35.1% (63.6% vs. 28.6%)，ACR50 差异为 33.7% (39.4% vs. 5.7%)。

(五)SKB378：已完成Ⅰ期临床研究

SKB378 有望成为中国首款自主研发的用于治疗中至重度哮喘患者的胸腺基质淋巴细胞生成 素(TSLP)单抗之一。TSLP(thymic stromal lymphopoietin, 胸腺基质淋巴细胞生成素)是一种在哮喘 病理生理中具有重要作用的细胞因子，是引起炎症反应的核心调节因素。SKB378 是全人源单抗， 通过靶向 TSLP 细胞因子，阻止其与受体 TSLPR 和 IL-7R 形成的异二聚体结合；从而抑制 DC 细 胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2 细胞介导炎症反应。靶向 TSLP 可能会对自身免疫产生广泛 影响，并有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在内的多种免疫疾病。 哮喘可分为两种临床炎症类型：嗜酸性和非嗜酸性，二者的特殊点分别是 2 型和非 2 型炎症， 表现出不同的免疫反应模式。最新研究显示TSLP在两种类型的哮喘中扮演重要角色，靶向TSLP 的治疗策略在哮喘治疗中表现出不受表型限制的巨大潜力，无需生物标志物筛选，对大约 30%-40%的非嗜酸性表型重度哮喘患者均显示较好疗效，解决了该部分人群的未满足临床需求。 目前，中国针对中重度哮喘的获批治疗方案是靶向 2 型炎症通路的单抗，然而这类治疗对非 嗜酸性粒细胞哮喘患者无效，而这类患者约占中重度哮喘病例的 50%。特泽鲁单抗作为一种 TSLP 单抗，能够有效控制哮喘并减少发作，其疗效不受患者嗜酸性粒细胞表型的影响，是目前 唯一在美国获批用于治疗中重度哮喘的抗 TSLP 药物。 SKB378 的 IND申请于 2022 年 2 月获得国家药监局批准。已完成在中国健康受试者中开展的 1 期临床试验，该药的临床试验正稳步推进。

编辑：火腿肠