2024年创新药行业专题：多发性骨髓瘤，BCMA靶向疗法推向前线

多发性骨髓瘤全球年新发患者超 30万人，CD38单抗联合疗法引领 一线治疗

多发性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球年新发患者超30万人

据MMRF，多发性骨髓癌是第二大血液癌症，5年生存率为59.8%。  据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌30万例，全球多发性骨髓癌死亡患者18.5万例；我国新发多发性骨髓 癌患者3万例，我国发病率为2.1人/10万人；我国多发性骨髓癌死亡患者1.9万例，我国死亡率为1.3人/10万人； 美国新发多发性骨髓癌患者3.2万例，美国发病率为9.7人/10万人；美国多发性骨髓癌死亡患者1.3万例，美国死 亡率为3.9人/10万人; 欧洲新发多发性骨髓癌患者5万例，欧洲发病率为11.2人/10万人；欧洲多发性骨髓癌死亡 患者3.2万例，欧洲死亡率为7.1人/10万人。

多发性骨髓瘤的病因及病理机制

研究表明，多发性骨髓瘤的病因尚不明确，这种疾病可能与免疫系统衰退、某些职业、接触某些化学物质和暴露 于辐射有关，但这些联系尚未得到证实。在大多数情况下，多发性骨髓瘤发生在没有已知风险因素的人身上。 多发性骨髓瘤的发病机制：B-Cell经过多种特定遗传损伤 （特定染色体的获得或缺失以及Ig相关的染色体异 位），在MGUS阶段发生13q缺失重叠、Ras突变、Myc过表达等事件导致致瘤性改变，骨髓瘤细胞向髓外发展 则与NF-kappaB，17p缺失等事件相关。

百亿美元市场以达雷妥尤单抗、来那 度胺为主，BCMA靶向疗法迅猛发展

全球多发性骨髓瘤药物市场规模超200亿美元

全球多发性骨髓瘤市场从2015年102.1亿美元快速增长至2021年262.3亿美元，增长来源主要为CD38单抗达雷妥尤单 抗的快速放量。随着免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PIs）等传统药物面临“专利悬崖“和新药的替代，双 抗和CAR-T等新药在后线市场的销售尚未形成规模，2022年开始全球市场规模开始小幅下滑，2023年下滑至225.2亿 美元。

CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低

根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场以CD38单抗为主的靶向疗法占比高达46.4%， 蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和BCMA靶向疗法占比分别为42.4%、6.2%、4.5%，过去十年来CD38单抗销售额迅猛 增长，免疫调节剂销售额逐渐萎缩， BCMA靶向疗法崭露头角但占比尚低。 根据PDB样本医院数据，2023年中国多发性骨髓瘤药物市场中，免疫调节剂和以CD38单抗为主的靶向疗法占比接近 ，分别为36.9%、36.4%，蛋白酶体抑制剂占比26.1%，BCMA靶向疗法上市产品尚仅有2款CAR-T药物。

根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗占比高达43.3%，来那度胺、 泊马度胺和卡非佐米占比分别为27.1%、15.3%、6.2%。根据PDB数据， 2023年，中国多发性骨髓瘤药物市场中， 达雷妥尤单抗、来那度胺、多柔比星、伊沙佐米和硼替佐米分别占比33.9%、27.8%、12.4%、11.9%和9.1%。

BCMA靶向疗法在全球市场的占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长

目前全球已有7款治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶点药物在2021-2023年之间上市，国内仅2款BCMA CAR-T产品上市 ，据公司公告，BCMA靶向疗法全球销售从2021年2.8亿美元增长至2023年10.2亿美元，主要为西达基奥仑赛、艾基 维仑赛贡献，尤其西达基奥仑赛虽然上市时间晚于艾基维仑赛，但2023年销售额已超过艾基维仑赛，2024年4月西达 基奥仑赛二线MM适应症获批，是全球首个且唯一获批多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品，有望加速放量。

CD38单抗四药联合诱导助力深度缓解， 引领NDMM一线治疗新格局

CD38靶点药物 多发性骨髓瘤适应症研发格局

MM适应症CD38靶点药物目前全球批准上市药物3款，III期临床3例，II期临床、I/II期临床和I期临床分别有2例、9 例和28例。

达雷妥尤单抗一线治疗优势显著，引领NDMM一线治疗新格局

三个CD38单抗药物中，达雷妥尤单抗的CDC作用更强，Isatuximab的综合胞外酶活性以及直接PCD更强， MOR202虽兼具各方面作用，但均相对较弱。主要耐药机制之一是补体抑制蛋白CD55、CD59表达升高：在达雷妥尤单抗治疗过程中CDC发挥了重要作用，但 MM细胞可通过上调补体相关分子，如CD55、CD59的表达，使补体快速下降，削弱CDC的作用。

CD38单抗的有效性数据显著优于CS1单抗，达雷妥尤单抗的mPFS和mOS的HR分别在0.4-0.5、0.4-0.7水平，而埃 罗妥珠单抗均在0.9-1.3。同为CD38单抗的艾沙妥昔单抗数据也弱于达雷妥尤单抗。

BCMA 疗 法 推 向 前 线 未 来 可 期 ， GPRC5D等新靶点值得关注

多发性骨髓瘤新药靶点主要围绕骨髓瘤细胞表面抗原，在研项目众多

免疫疗法用于新诊断MM（NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）的治疗取得了显著进展，被认为是克服免疫抑 制性微环境并促进抗肿瘤免疫反应的有力工具，具有诱导免疫记忆以降低复发风险的独特潜力。直接靶向肿瘤细胞 表面抗原的免疫疗法是当前MM治疗的快速发展领域，CD38、SLAMF7、GPRC5D和BCMA等靶点在恶性浆细胞表 面高表达，已成为MM免疫治疗的热门靶点。

CAR-T 多发性骨髓瘤适应症研发格局

MM适应症CAR-T目前全球4款药物批准上市，III期临床1例，II期临床、I/II期临床和I期临床分别有20例、40例和 127例。热门靶点为BCMA和CD19，在批准上市的4款药物与2例III期临床试验中的靶点均为BCMA，CD19虽然研 发起始早，但相当部分已经inactive/Unknown。其他新靶点GPRC5D等值得关注。

双抗 多发性骨髓瘤适应症研发格局

MM适应症双抗目前全球3款药物批准上市，1款药物申请上市，III期临床2例，II期、I/II期和I期临床分别有1例、10例和15例； 批准上市、申请上市以及III期临床药物靶点为5例CD3/BCMA，1例CD3/GPRC5D，CD3靶点在双抗研发中占比高达88.5%。

ADC 多发性骨髓瘤适应症研发格局

MM适应症ADC药物目前全球批准上市药物1款，为BCMA ADC。II期临床、I/II期临床和I期临床分别有2例、4例和12例。超 过一半的项目处于inactive状态。

其他机制 多发性骨髓瘤适应症研发格局

MM适应症其他机制在研新药包含干细胞疗法、溶瘤病毒、RNAi疗法、核药等，其中干细胞疗法已有处于III期临床 阶段项目，溶瘤病毒有处于II期临床阶段的项目。其他大多处于I期临床阶段、近半为inactive状态。

BCMA靶点百花齐放，GPRC5D等新兴靶点崭露头角

多发性骨髓瘤细胞通过细胞表面粘附分子与骨髓基质细胞（BMSC）和细胞外基质（ECM）结合，从而触发MM细 胞在骨髓环境中的生长、存活、耐药和迁移。这些作用既归因于MM细胞-BMSC的直接结合，也归因于各种细胞因 子的诱导，包括IL-6、胰岛素样生长因子I型（IGF-I）、血管内皮生长因子（VEGF）和基质细胞衍生生长因子（SDF ）-1α。生长、耐药和迁移分别通过 Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶、PI3K/Akt 和蛋白激酶 C 信号级联介导。

配体与BCMA结合后，激活活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（NF-κβ）信号。BCMA的主要配体是：B细胞活化因 子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），它们主要由骨髓基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞以旁分泌的方式分泌。配 体与BCMA结合后，MM细胞中多个生长和存活信号级联被激活，最常见的是活化B细胞的核因子κ-轻链增强子（ NF-κβ），这些途径通过调节细胞周期检查点导致MM细胞存活率增加。

末线（≥3线）MM临床数据：ADC有效性

Blenrep（Belantamab mafodotin）2020 年 8 月获 FDA 加速批准用于治疗先前经过四线治疗失败的多发性骨髓瘤（MM ）患者。2022年 11 月，GSK 宣布基于确证性 III 期临床 DREAMM-3 研究的失败，已应美国 FDA 的要求，启动了撤销 Blenrep 美国上市许可的程序。 DREAMM-3试验研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。结果显示：Blenrep组比 对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和 7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。Blenrep组与对照组 ORR分别为41%和36%，12个月DoR率分别为76.8%和48.4%，中位DoR未达到，安全性方面与此前报告一致。在这项临 床研究中，GSK采用了无进展生存期 (PFS) 为替代性终点，但仍未达到研究终点。 R/R MM二线及后线治疗迎转折，Blenrep组合疗法与标准组合疗法相比，mPFS提高近两倍。2023年11 月 ，GSK 宣布 Blenrep（Belantamab mafodotin） 二线及之后治疗R/R MM的III 期临床 DREAMM-7 试验的中期分析结果，mPFS 36.6m vs 13.4m（HR：0.41），OS趋势显示死亡风险降低了43%（HR：0.57）。

二线治疗MM临床数据：有效性

西达基奥仑 赛也成为 全球首 个且唯一 获批多发 性骨髓 瘤二线治 疗的 CAR-T产 品。2024年 4月，FDA批准 CARVYKTI®（西达基奥仑赛）用于治疗既往至少接受过一线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节 剂（IMiD）且对来那度胺耐药）的RR/MM患者。 Blenrep组合疗法与标准组合疗法相比，mPFS提高近两倍。2023年11 月 ，GSK 宣布Blenrep（Belantamab mafodotin） 二线及之后治疗R/R MM的III 期临床 DREAMM-7 试验的中期分析结果，mPFS 36.6m vs 13.4m（ HR：0.41），OS趋势显示死亡风险降低了43%（HR：0.57）。

报告节选：

编辑：火腿肠