2024年医药行业ADC药物全景图：新技术平台崭露头角，乳腺癌治疗迎来突破

1： ADC药物精准靶向治疗，抗体、连接子、毒素优化空间大

抗体偶联药物（ADC）“魔法子弹”，精准靶向治疗

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates,ADC）是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。抗体 偶联药物由抗体、具有一定细胞毒性的药物和连接子三部分组成，是一种利用抗体对特定抗原的精准识别，将药物递送到目标细胞的靶向疗法。 抗体和在肿瘤细胞相关抗原结合之后，形成ADC-抗原复合物，进一步被肿瘤细胞内化，在内体、溶酶体中连接子断裂或抗体被消化，释放细胞 毒性药物，通过损伤DNA或者抑制微管蛋白的合成促使细胞死亡，产生旁观者效应损伤邻近的肿瘤细胞。与传统的细胞毒性药物相比，ADC具有 靶向性强、毒副作用小等优势，精准的将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而实现肿瘤特异性杀伤效果，减少对正常细胞的毒性损伤， 在临床上展现较好的治疗潜力。

选择什么抗体：组织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内化等

目前获批ADC药物针对的靶抗原主要是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin5和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点 CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展至肿瘤微 环境的靶标。

选择什么连接子：从“可裂解”-“不可裂解”-“更好裂解”

第一代ADC药物采用可裂解连接子，稳定性较差且毒性药物易脱落。第一代ADC药物以Mylotarg为代表使用的是酸敏感腙键和GSH敏感二硫键的 可裂解连接子，Mylotarg是2000年首款在美获批上市的ADC药物，由于连接子不够稳定，毒性药物较易脱落，加之当时ADC制备技术存在局限， 抗体偶联率（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）低等因素导致疗效不足，该药物于2010年撤市，改进给药策略后该药于2017年重获市场认可。

第二代ADC药物改进连接子设计策略，以不可裂解连接子及可切割连接子为主。第二代不可裂解连接子以2013年获批的恩美曲妥珠单抗为代表， 连接子为N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸酯（SMCC），不可裂解的连接子在血液循环和肿瘤细胞内都不会发挥断裂， 通常不能发挥旁观者效应且具有较长的半衰期。

第三代ADC药物多采用肽连接子，且采用定点偶联技术提高药物抗体比（DAR）的均一性。在第三代ADC药物中肽连接子的应用遍地开花，肽类 的连接子可在细胞内溶酶体的酶催化下迅速裂解，肽类连接子相当于一个加固型的“活结”，不会轻易断裂，而是到达预定终点肿瘤组织，进 入肿瘤细胞内方发生断裂释放药物。如2019年获批上市的Padecev采用的是缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），2020年获批上市的 Trodelvy采用的是丙氨酸-丙氨酸二肽连接子（Ala-Ala），上述这类二肽连接子通常与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABA）和马来酰亚胺（MC）间 隔子结合使用，以获得更好的组织蛋白酶结合能力和更好的血浆稳定性；2019年Enhertu获批上市，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（MCGGFG-AM）四肽连接子首次得到应用，研究表明Enhertu具有优异的血液循环稳定性且血液清除率低。除了倾向选择肽连接子上，第三代ADC在 偶联策略上采用定点偶联技术，获批的Enhertu、Padcev、Trodelvy均是采用定点偶联技术获得。

2： Enhertu全面布局乳腺癌适应症，引领HER2 ADC在乳腺癌价值挖掘

乳腺癌疾病介绍和分型

国内乳腺癌存量患者数超200万人，2022年新发病例数达36万人。《Cancer incidence and mortality in china,2022》报告显示2022年我国乳腺癌新发 病例数达36万人，在女性中新发病例数仅次于肺癌（2022年女性新增肺癌患者数40万）。与欧美国家不同，中国年轻乳腺癌比例更高，发病年龄更低， 如美国乳腺癌的中位发病年龄为62-64岁，40岁以下的乳腺癌仅占所有乳腺癌的4.9%，而在中国乳腺癌的中位发病年龄约为45-49岁。与年长患者相比， 年轻乳腺癌患者复发转移风险较高，总体生存较差，可能与年轻乳腺癌的组织学分级更高相关。

乳腺癌根据分子分型，可划分为激素受体表达阳性HR+/HER2受体表达阴性HER2-，HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三阴性乳腺癌）三大类（1）HR+/HER2-最普 遍，占乳腺癌人群比例~70%。早期采用内分泌治疗和化疗；晚期多采用AI+CDK4/6抑制剂治疗；（2）HER2+（HR+/HR-）占乳腺癌人群比例约~15%，推荐 HER2靶向治疗；（3）三阴性乳腺癌：人群占比约10%-15%左右，该乳腺癌亚型预后差，且对内分泌治疗无效，治疗选择相对有限。

乳腺癌的指南疗法

HER2阳性乳腺癌：2024版乳腺癌诊疗指南新辅助治疗将TCbHP方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠+帕妥珠）1A级推荐，THP*4方案由原来的Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级 推荐，这一调整主要基于双靶持续抑制被认为是HER2阳性患者治疗的基石，6周期的THP方案更能确保患者接受足疗程的治疗；后续解救治疗中根据“曲 妥珠治疗敏感”“曲妥珠治疗失败”“TKI治疗失败”分层，在曲妥珠治疗失败中，T-Dxd推荐级别调整为Ⅰ级推荐。

HER2低表达乳腺癌：2024年新版指南新增HER2低表达乳腺癌解救指南章节，对于HR+/HER2低表达划分为CDK4/6经治和未经治，对于HR-/HER2低表达一线 治疗参照TNBC，一线治疗失败后首选ADC药物。

HR+乳腺癌患者：2024年新版指南中强调了分层优于分线，联合优于单药以及CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗。

首个HER2 ADC（恩美曲妥珠单抗）获批早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗

早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症（关键临床试验KATHERINE研究）2019年5月美国获批，2019年12月欧盟获批，2020年1月国内获批：该临 床3期纳入1486例新辅助治疗期间接受含曲妥珠单抗和紫衫类化疗，手术后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分组分别接受恩美 曲妥珠单抗3.6mg/kg（n=743）或曲妥珠单抗6mg/kg（n=743），每3周一次，共14个周期。结果表明T-DM1（恩美曲妥珠单抗）组和曲妥珠单抗 组3年无侵袭性疾病患者百分比分别为88.3%和77%，无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）绝对差值为11.3%；针对新辅助治疗后未达到pCR的患者， T-DM1强化辅助治疗对比曲妥珠单抗显著降低50%的复发风险；此外相较传统靶向治疗，T-DM1增加了10%以上的绝对获益。

DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌2022年在美获批上市

2022年8月DS-8201治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且原位杂交（ISH）-）乳腺癌在美获批上市，2023年7月国内获批上市。

DESTINY-Breast04研究聚焦HER2低表达（HER2-low和HER2-zero）领域，结果显示与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计 学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控：该试验旨在评估T-Dxd（5.4mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、 紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对已接受过一种或两种化疗方案的不可切除和/或转移性HR阳性或HR阴性HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全 性，试验含494名HR受体阳性患者（>=1%的肿瘤细胞核对雌激素或孕激素受体有免疫反应）和63名HR受体阴性患者，这与HER2低表达乳腺癌中 观察到的受体亚型比例大致相比，患者按照2：1的比例随机分配至T-Dxd组和医生选择的化疗组。结果显示（1）在HR+队列，T-Dxd组和化疗组 mPFS分别为10.1 vs 5.4个月；HR-队列，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为8.5 vs 2.9个月；所有患者群体，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为9.9 vs 5.1个月。（2）在HR+队列，T-Dxd组和化疗组mOS分别为23.9 vs 17.5个月；HR-队列，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为18.2 vs 8.3个月；所有患 者群体，T-Dxd组和化疗组mPFS分别为23.4 vs 16.8个月。

Dato-Dxd（Trop2 ADC）治疗HR+/HER2- BC国内申请上市

2024年3月16日CDE正式受理第一三共&AZ联合开发的Trop2 ADC德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-Dxd）新药上市申请，用于治疗 既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的HR阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。

TROPION-Breast01关键3期确证性临床：试验入组700名患者随机1：1分配至治疗组和研究者选择的化疗组，主要临床终点为PFS和OS。结果表 明经BICR评估的Dato-Dxd组和研究者选择的化疗组中位PFS分别为6.9 vs 4.9个月，ORR分别为36.4% vs 22.9%，OS数据尚未成熟。

3：Trop2 ADC治疗三阴性乳腺癌取得突破性进展

三阴性乳腺癌TNBC（ER-、PR-、HER-）的指南疗法

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15- 20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移 的特点，其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。对于TNBC（激素受体阳性HER2低表达乳腺癌患者可参照三阴 性乳腺癌治疗）推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗（T-Dxd或戈沙妥珠单抗）。

吉利德Trodelvy全球首款Trop2 ADC已获批治疗mTNBC

基于IMMU-132-01单臂1/2期多中心临床，2020年4月23日FDA加速批准Trodelvy用于先前已接受过至少2种疗法（其中至少1种疗法治疗转移性疾 病）的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者：该试验主要终点为ORR和DoR，结果显示患者ORR为33%，中位反应持续时间为7.7个月。

基于ASCENT研究，2021年4月FDA完整获批Trodelvy，成为全球首款获批的Trop2 ADC。2022年6月CDE基于IMMU-132-01和ASCENT研究，批准 Trodelvy国内上市：3期ASCENT研究最终结果显示，与医生选择的单一化疗方案相比，Trodelvy显著延长PFS（治疗组vs化疗组PFS为4.8vs1.7 个月）和总生存期（11.8vs6.9个月），2年OS率分别为20.5%和5.5%。此外与化疗相比，Trodelvy在健康相关生活质量（HRQoL）方面也显示出 临床改善，与化疗相比，Trodelvy在5个主要HRQoL领域（整体健康状况、身体功能、角色功能、疲劳、疼痛）都有更高的临床意义的改善。安 全性上主要的>=3级不良反应为腹泻（治疗组vs化疗组为11% vs <1%）、中性粒细胞减少（52% vs 33%）、贫血（8% vs 5%）、发热性中性粒 细胞减少（6% vs 2%）。

科伦博泰SKB264治疗TNBC国内于2023年12月上市获受理

2023年12月9日科伦博泰Trop2 ADC疗法注射用SKB264上市申请获CDE受理。

OptiTROP-Breast01三期数据：该临床主要比较SKB264与医生选择化疗方案（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨）对局部复发或转移 性TNBC患者的疗效，这些患者（n=254）既往接受过两种或两种以上治疗，其中至少有一种是针对转移性疾病，主要终点为BICR确定的PFS。结 果显示截至2023年6月21日，中期分析达到主要临床终点，BICR评估的中位PFS为SKB264组5.7个月，化疗组2.3个月；在TROP2评分>200的患者 亚组，SKB264组的中位PFS为5.8个月，化疗组的中位PFS为1.9个月；在第一次计划中期总生存期OS分析中（数据截至2023年11月30日），中位 随访期为10.4个月，SKB264组的中位OS未达到，化疗组的中位OS为9.4个月。

治疗TNBC ADC后续在研方案对比

从后续在研临床方案和适应症布局上看：（1）吉利德针对Trodelvy全方位布局TNBC（辅助治疗、新辅助治疗、一线疗法治疗PD-L1阴性或早期 接受过PD-1药物治疗、联合K药一线治疗PD-L1阳性），5项临床处于临床2期或3期；（2）科伦博泰SKB264国内一线治疗PD-L1阴性或早期接受 过PD-1药物治疗临床3期，合作伙伴MSD针对MK-2870开展辅助治疗TNBC临床3期；（3）AZ&第一三共Dato-Dxd目前3项3期推进中（一线疗法治疗 PD-L1阴性或早期接受过PD-1药物治疗、辅助治疗TNBC、联合度伐利尤单抗vs化疗+K药一线治疗PD-L1阳性TNBC）；（4）百利天恒BL-B01D1 3L 治疗mTNBC国内临床3期中。

报告节选：

编辑：火腿肠