2024年和黄医药研究报告：深度聚焦肿瘤小分子赛道，进入全球市场收获期

1、 和黄医药：具有国际视野的小分子肿瘤创新药研发企业

1.1、 和黄医药：最早聚焦小分子肿瘤药领域的创新药企业

和黄医药是中国最早聚焦肿瘤小分子创新药的企业，也是最早布局全球市场的 具有国际视野的新药研发药企。和黄医药创立于 2000 年，是中国最早一批进行小 分子创新药研发的药企，也是中国首批专注于全球市场的医药研发企业之一。公司 于 2006 年在伦敦交易所上市，2016 年在纳斯达克上市，2021 年在港交所上市，实 现了中、美、欧"三地"上市。过去的 20 年里，和黄医药建立了世界一流的具有发现 及开发能力的全面整合型研发创新平台，致力于将自主发现的抗肿瘤候选药物带向 全球患者，也在中国市场建立了自主商业化平台，营销及经销自主研发或第三方合 作药物产品。

公司药物管线布局广泛，国际大药企助力开发新药。截至 2023 年底，公司共 有 13 款小分子候选药物进入临床研究阶段，其中有三款抗肿瘤药已在国内获批上 市，并全部被纳入国家医保药品目录，其中一款已在中美两地获批。截至 2024 年 2 月 28 日，公司已同时开展了 7 种候选药物的超 15 项注册/注册意向研究，预计未来 三年内或全部提交新药上市申请或补充申请。公司于 2011 年达成与阿斯利康的合 作协议后，陆续与多家国内外大药企合作，合力快速推进创新药物的全球开发进程。 合作药企除阿斯利康外，还包括礼来、武田制药以及百济神州等国际药企。

1.2、 公司国际化管理团队专业背景深厚，管理经验丰富

公司国际化管理团队专业背景深厚，管理经验丰富。和黄医药拥有一支具有国 际化视野且经验丰富的管理团队，核心团队成员十分稳定。 苏慰国博士担任公司首席执行官及首席科学官。苏慰国博士自 2017 年起担任 公司执行董事及自 2022 年 3 月 4 日起担任公司首席执行官。自加入公司以来，苏 博士带领进行所有药物的发现及研究，包括作为肿瘤/免疫业务的关键领导人策划科 学策略，亦负责发掘公司管线中的每一种小分子候选药物。于 2005 年加入公司前， 苏博士曾于辉瑞公司美国研发部门工作。苏博士拥有复旦大学化学学士学位，哈佛 大学化学博士学位，且师从诺贝尔奖得主 E.J.Corey 教授，拥有很强的专业能力和丰富的药物研发经验。 石明博士担任公司医药执行副总裁、研发负责人兼首席医学官。于 2022 年加 入公司前，石博士曾任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官，期间负责将七个 项目推进临床开发及多项临床前候选药物提名。石博士曾在诺华工作超过 15 年， 担任过多个高级领导人员职位，包括全球项目临床负责人。石博士是美国临床肿瘤 学会、欧洲肿瘤学会、美国血液学会、美国癌症研究协会、中美医药协会的成员， 也是美中抗癌协会(USCACA)的执行委员会成员。石博士拥有北京协和医学学士学 位，南加州大学分子药理学和毒理学博士学位，之后于哈佛大学医学院进行博士后 研究。

1.3、 公司实体瘤药物进入全球收获期，自免药物有望即将在国内获批

公司营业收入快速增长。根据公司 2023 年中报及年报，公司全年总收入为 8.38 亿美元，同比增长 96.52%，归母净利润为 1.01 亿美元，同比增长 127.93%。 2023 年公司的归母净利润首度实现盈利，主要是由于收到来自武田制药（呋喹替尼 授权协议）的 4 亿美金不可退回首付款，其中 2.8 亿美元已于 2023 年确认为收入， 其余则记录为递延收入。

公司在实体瘤治疗领域已进入全球收获期。公司在治疗实体瘤领域目前共获批 上市了三款小分子新药，包括呋喹替尼、赛沃替尼以及索凡替尼。呋喹替尼三线治 疗结直肠癌患者已于中国和美国地区获批上市，欧洲及日本的 NDA 申请也已完成 递交；呋喹替尼联合疗法治疗胃癌和子宫内膜癌已获 CDE 受理，预计呋喹替尼将 于 2025 年前在多个国家获批多项适应症，进入全面收获期。索凡替尼已在中国获 批用于治疗非胰腺及胰腺来源的神经内分泌瘤，联合 PD-1 二线治疗神经内分泌癌 已经进入注册临床，预计于 2025 年递交上市申请。赛沃替尼最早于 2021 年在中国 获批用于治疗经治 MET 外显子 14 跳变的非小细胞肺癌患者；一线治疗 NSCLC 突 变患者的上市申请已于 2024 年获得 CDE 受理；赛沃替尼联合泰瑞沙二/三线治疗 NSCLC 的上市申请预计将于 2024 年底和 2025 年分别向 FDA 和 CDE 递交。根据 2023 年年报，3 款上市药物已为公司带来近 1.64 亿美元的销售收入，同比 2022 年 增长了 32%。

多款血液瘤和自免领域药物有望即将在中国获批。在血液瘤及自免领域，公司 目前有两款进度较快的小分子新药，包括索乐匹尼布和他泽司他。索乐匹尼布于 2022 年获 CDE 纳入突破性治疗药物品种，用于治疗免疫性血小板减少症患者，于 2024 年 1 月 CDE 受理了索乐匹尼布的上市申请。他泽司他（EZH2 抑制剂）最早于 2022 年在中国海南先行区获批，用于治疗上皮样肉瘤患者和滤泡性淋巴瘤患者，于 中国开展的桥接试验目前已完成，预计于 2024 年中向 CDE 递交上市申请。 公司 2023 年研发费用首度下降。2022 年公司研发费用 3.87 亿美元，2023 年研 发费用下滑 22%至 3.02 亿美元，主要是因为公司对管线产品进行战略排序，降低了 研发支出。

1.4、 公司通过自有商业化平台及与 MNC 合作，全力开拓全球市场

公司的商业化平台已经覆盖超过三千多家重点医院和肿瘤中心。截至 2023 年 年中，公司肿瘤药物商业化团队拥有超过 900 名员工，覆盖中国 30 个省和直辖市 的三千多家重点医院及肿瘤中心和逾 3.3 万名肿瘤科医生。公司除肿瘤及自免业务 外，还有大规模的药物营销和分销平台，有超过 2900 名生产和商业化人员，覆盖 超过 290 个城镇。其中，上海和黄药业负责管理其产品在院内的医学说明及市场营 销；国控和黄是专注于处方药商业化服务，不仅负责公司自研产品，也向中国的第 三方医药公司提供服务。 公司与多家跨国药企合作推进产品，进行全球布局。公司于 2013 年 10 月起， 就呋喹替尼在中国的专利许可、合作开发及商业化与礼来签订协议。自呋喹替尼于 2018 年 11 月底上市起，公司已开始分批从其净销售额中取得许可费。公司于 2011 年与阿斯利康就赛沃替尼签订全球专利许可、合作开发及商业化协议。公司于 2023 年 1 月与武田制药就呋喹替尼在除中国内地、香港地区及澳门地区以外全球范围的 针对所有适应症的开发及商业化订立独家许可协议。随着独家许可协议的完成，公 司已经收到来自武田制药的 4 亿美金不可退回首付款，并可额外收取高达 7.3 亿美 元的潜在里程碑付款，外加基于净销售额的特许权使用费。

2、 呋喹替尼：多种适应症在全球市场陆续落地，有望持续打 开销售天花板

2.1、 呋喹替尼是靶向 VEGFR 1/2/3 的肿瘤血管生成抑制剂

呋喹替尼是和黄医药第一个获批上市的产品。呋喹替尼是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR 1、2 及 3)的口服抑制剂，于 2018 年在中国获批用于既 往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗以及既往接受过或不适合接受 抗 VEGF、EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者的三线治疗。

呋喹替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，具有较好的肿瘤靶向 性及安全性。正常的血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节 血管生成的因子有两类，即血管生成促进因子和血管生成抑制因子，血管内皮生长 因子（VEGF）是最为常见的一种血管生成促进因子，它作用于内皮细胞，在促进 血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。血管内皮 生长因子（VEGF）通过与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后发挥促进血管形 成等作用，使肿瘤细胞获得血管提供的生长所必需的营养和氧气。血管内皮生长因 子受体抑制剂是通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）磷酸化及下游信号转导， 抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，肿瘤 便无法获得营养和氧气，达到“饿死肿瘤”的目的。VEGFR-1（FLt-1）、VEGFR-2 （KDR）、VEGFR-3 这 3 种类型 VEGFR 亚型组成了 VEGFR 家族。根据呋喹替尼临 床前数据，呋喹替尼抑制 VEGFR-1、2 和 3 的 IC50 值分别为 33、35 和 0.5nmol/L， 而抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体 RET、成纤维细胞生长因子受体 FGFR-1 以及 酪氨酸蛋白激酶 c-kit 的 IC50 值分别是 128、181 和 458nmol/L，证明了呋喹替尼对 VEGFR-I、2 和 3 靶点具有高度选择性。这说明呋喹替尼在对 VEGFR 靶点产生抑制 作用的同时，有较小的脱靶毒性。

2.2、 呋喹替尼市场空间巨大，已在近十种肿瘤中展现治疗潜力

VEGF/VEGFR 在几乎所有的人体肿瘤中皆有过表达。血管内皮生长因子/因子 受体（VEGF/VEGFR）在肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、血管瘤和中枢神经系统肿瘤等 多种肿瘤中表达，并诱导形成异常肿瘤血管，刺激肿瘤血管形成，使血管易漏、扭 曲，不成熟，促进肿瘤细胞的生长和转移。VEGF/VEGFR 参与肿瘤生长的整个过 程，出现于整个肿瘤生命周期中，即使随着时间延伸，可能出现第二条通路， VEGF/VEGFR 仍处于过表达状态，仍然是最重要的血管生成因子。

VEGF/VEGFR 类药物市场空间巨大，已经在近二十种癌症中获批使用。截至 2024 年 5 月，全球已获批上市的靶向 VEGF/VEGFR 的新药有 29 个，其中 20 个是 小分子靶向药物。VEGF/VEGFR 靶向药物已在近二十种癌症领域获批，最为常见 的有结直肠癌、肝癌、肾癌、胃癌等。最早上市的小分子 VEGF/VEGFR 抑制剂如 索拉非尼、舒尼替尼的全球销售峰值达超过 10 亿美元以上。新一代的抗血管生成 抑制剂仑伐替尼（原研）2022 年全球销售额达到了 19.06 亿美元（仅卫材药业报表 收入）。在中国，安罗替尼（原研及仿制药）近三年的销售额稳定在 40 亿人民币， 可见抗血管生成抑制剂的潜在市场范围广，市场空间巨大。

呋喹替尼已在多种癌种中展开临床试验，适应症范围不断拓宽。呋喹替尼单药 治疗转移性结直肠癌于 2018 年在中国获批，2019 年进入医保目录， 2023 年 11 月 FDA 批准呋喹替尼治疗成人转移性结直肠癌患者的上市申请。呋喹替尼联合化疗 2L 治疗胃癌于 2023 年 4 月获 NDA 受理，有望于 2024 年 Q3 获批；呋喹替尼联合 PD-1 单抗 2L 以上治疗子宫内膜癌在中国获得突破性疗法认定，且上市申请已于 2024 年 4 月获 CDE 受理；呋喹替尼已于 2023 年分别向欧洲和日本提交了 NDA 申 请。除此之外，呋喹替尼联合 PD-1 单抗在治疗肾细胞癌以及转移性结直肠癌的早 期临床试验中均展现了较好治疗效果，目前肾细胞癌已经进入注册临床试验阶段。 呋喹替尼已经在 7 种癌症中展开临床试验，其适应症范围不断拓宽。

2.3、 结直肠癌药物竞争格局良好，呋喹替尼市占率持续处于领导地位

全球结直肠癌患者数量庞大，是我国第二大癌种。根据 Global Cancer Observatory 的数据，结直肠癌(CRC)是全世界第三常见的癌症，约占所有癌症病例 的 10%，也是全世界癌症相关死亡的第二大原因。

晚期结直肠癌预后差，存在明确未满足临床需求。结肠癌根据病理表现可分为 Ⅰ～Ⅳ期。不同分期的生存率或存活率不同，早期（Ⅰ～Ⅲ期）患者 5 年生存期在 44%～95%，患者越早期治疗生存率越高，但由于结直肠癌在早期阶段通常没有症 状，部分患者在初诊时已经是肿瘤转移（Ⅳ期），而肿瘤转移期患者 5 年生存率不 足 10%，存在较大的未满足临床需求。

呋喹替尼治疗晚期结直肠癌患者的国际多中心临床数据十分优异。呋喹替尼在全球范围内开展了多个临床研究，纳入了不同地区、不同人群亚组的晚期结直肠癌 患者，相较于安慰剂，呋喹替尼治疗组均表现出显著的治疗效果。FRESCO 是在中 国开展的多中心 III 期临床试验，整个研究纳入了 416 名经过 3L 及以上治疗的结直 肠癌患者，呋喹替尼组的患者受益明显，患者中位无进展生存期（mPFS）显著延 长至 3.7 个月（安慰剂组仅 1.8 个月），患者总生存期达到了 9.3 个月（安慰剂组仅 6.6 个月）。FRESCO-2 是在全球的 14 个国家招募了 691 名晚期结直肠癌患者，患者 均是既往接受过标准化疗及相关生物制剂治疗后疾病进展且对 TAS-102 和/或瑞戈 非尼（指南推荐用药）不耐受的患者，结果显示呋喹替尼患者组的无进展生存期 （mPFS）为 3.7 个月(安慰剂组 1.8 个月)，患者总生存期（OS）为 7.4 个月(安慰剂 4.8 个月)，患者显著受益。

呋喹替尼被多份结直肠癌诊疗指南纳入，成为 3L 治疗方案中的Ⅰ级推荐。呋 喹替尼目前已被纳入中国临床肿瘤学会(CSCO)、中国抗癌协会(CACA)结直肠癌诊 疗指南及泛亚洲转移性结直肠癌临床实践指南，证明呋喹替尼已得到临床专家的高 度认可。在中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2023 版）中，姑息组 转移性结肠癌三线治疗的 I 级推荐方案有西妥普单抗±伊利替康、瑞戈非尼、呋喹 替尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）。瑞戈非尼、呋喹替尼以及曲氟尿苷替匹嘧 啶（TAS-102）是已获批上市并进入医保目录。

呋喹替尼非头对头疗效数据明显优于指南推荐的其他治疗方案。转移性结肠癌 三线治疗的 I 级推荐方案主要包括瑞戈非尼、呋喹替尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶 （TAS-102）。对比非头对头疗效数据，无论是患者总生存期（OS）、无进展生存期 （mPFS）还是疾病控制率（DCR），呋喹替尼相对于安慰剂为患者带来的获益明显 优于瑞戈非尼和 TAS-102。呋喹替尼患者组的 mPFS（3.7 个月）明显长于瑞戈非尼（1.9 个月）和 TAS-102（2 个月），OS（7.4 个月）也优于瑞戈非尼（6.4 个月）和 TAS-102（7.1 个月）。 呋喹替尼相较于瑞戈非尼和 TAS-102 的总体安全性更加优异。呋喹替尼呋 3 级 或以上不良事件发生率相较安慰剂组没有明显变差，而瑞戈非尼和 TAS-102 较安慰 剂组都有明显升高，同时瑞戈非尼被 FDA 黑框警告，黑框警告是对一种处方药潜 在危险或可能致命的风险总结。喹替尼最常见的主要 3 级或以上级别不良反应是高 血压，而瑞戈非尼会带来严重的手足皮肤反应和肝毒性(黑框警告)，TAS-102 则是 会出现重度骨髓抑制，因此需要在每个疗程开始前及第 15 天检查患者的全血细胞 计数，在临床管理上更困难。

呋喹替尼为患者带来显著受益的同时，大幅减轻患者经济负担。呋喹替尼每疗 程约 7539 元，根据患者平均无进展生存期 3.7 个月计算，年化治疗费用约 2.99 万 元。瑞戈非尼每疗程约花费 1.45 万元，在平均治疗周期为 1.9 个疗程时，年化治疗 费用约 2.94 元。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）每疗程花费 1.05～2.62 万元，在治 疗周期为 2 个月时，年化治疗费用约 2.10～5.24 万元。呋喹替尼在价格上是三款竞 品中最具性价比的药物，每疗程的价格比瑞戈非尼便宜近一半，同时疗效及安全性 却是最佳的，体现出呋喹替尼更优的商业化价值。

呋喹替尼市占率在中国继续处于领导地位，海外成功获批助力打开销售天花板。 呋喹替尼自 2018 年在中国获批以来，销售收入一直保持上涨态势。根据 PDB 数据 库，呋喹替尼自 2018 年在中国获批三线治疗结直肠癌以来，销售收入增速迅猛。 公司披露在 30 大城市的主要为三级医院的样本中，呋喹替尼在结直肠癌市场占有 率从 2018 年末的 2%增长到了 2023 年 Q2 的 47%，远超瑞戈非尼的 26%的市占率， 在中国结直肠癌市场处于领导地位。同时，呋喹替尼基于 FRESCO-2 的研究结果， 向 FDA 递交上市申请，并于 2023 年 11 月 9 日获批在美国上市销售。根据公司 2023 年全年业绩公告及武田制药 2023 财年业绩公告，呋喹替尼在美国销售仅 5 个 月就达成了约 6500 万美元的销售收入，可见海外市场的获批将进一步打开呋喹替 尼销售天花板，带动营收快速增长。

2.4、 呋喹替尼联合方案有望成为二线胃癌治疗的有力竞争者

胃癌是全球第五大常见癌症，胃癌发病率在我国已久处于高增长。胃癌是全球 第五大常见癌症，是我国第三大癌症。根据公司招股书及 GLOBALCAN 数据， 2020 年中国约新增 47 万例胃癌患者，预计到 2030 年中国新增胃癌病例总数将达到 62 万人。我国胃癌患者的五年总生存率明显低于美国，仅有 35.1%。

2L 胃癌患者总生存期不足一年，亟需新的治疗方案。晚期转移性胃癌一线治 疗主要以化疗或化疗联合 Her-2/PD-1 单抗治疗为主，进展后二线治疗的 I 级推荐为 紫杉醇+雷莫西尤单抗为主。除了紫杉醇+雷莫西尤单抗，二线患者还可以选择紫杉 醇或者多西他赛伊立替康，但总体治疗方案较少。

呋喹替尼联合紫杉醇治疗方案为 2L 胃癌患者带来更优选择。在 2023CSCO 指 南中，紫杉醇联合雷莫西尤单抗是 2L 主要推荐治疗方案。根据雷莫西尤单抗中国 III 期临床数据，雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在患者总生存期 （OS）上无明显获益，仅在 mPFS 存在显著差异，患者 ORR 仅为 26.5%。根据公 司 2024 年 2 月公告数据，呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌的 III 期 mPFS 达到了 设计终点，mPFS 达到了 5.6 个月，明显优于雷莫芦单抗联合紫杉醇方案。呋喹替 尼联合紫杉醇治疗方案将为 2L 胃癌患者带来更优选择，目前联合方案的上市申请 已获得受理，有望于 2024 年 Q3 在中国获批上市。

2.5、 联合 PD-1 抗体的治疗方案不断拓宽呋喹替尼适应症范围

呋喹替尼联合 PD-1 单抗的治疗方案不断拓展新适应症，未来潜力巨大。呋喹 替尼联合信迪利单抗用于治疗既往接受过系统性治疗的子宫内膜癌患者的上市申请 已于 2024 年 4 月 2 日获得国家药监局受理并予以优先审评。截至目前，呋喹替尼 联合信迪利单抗治疗肾细胞癌的 II/III 期（中国）已经完成入组，处于随访阶段， 预计 2025 年递交 NDA。呋喹替尼联合信迪利单抗也在治疗转移性结直肠癌的早期 临床疗效和安全性方面表现出了积极的效果。除此之外，呋喹替尼联合信迪利单抗 在消化道肿瘤、非小细胞肺癌以及宫颈癌等适应症中不断探索，目前处于概念验证 阶段。随着在不同适应症中的不断探索，呋喹替尼和免疫疗法的联合使用将加速呋喹替尼的覆盖率和销售额的进一步提升。

与多家国际药企商业化合作，不断加速呋喹替尼海内外上市进程。和黄医药在 2013 年 10 月与礼来签署了合作协议，共同推进呋喹替尼的药物开发、审批及其商 业化进程。根据协议，在中国研发呋喹替尼的费用会由和黄医药及礼来共同摊分， 自执行协议以来，和黄医药已收取首付款项以及后续开发和注册的里程碑付款。自 呋喹替尼于 2018 年 11 月底上市起，由礼来开展市场推广，公司亦已开始分批从其 净销售额中取得许可费。在 2020 年 10 月，公司修订了与礼来的合作协议，改为由 和黄医药自有的肿瘤商业化团队负责呋喹替尼的所有市场活动，并将获得 70～80% 的销售额。于 2023 年 1 月宣布授予武田制药呋喹替尼的海外权益，和黄医药将收 到 4 亿美元的首付款，以及高达 7.3 亿美元的潜在里程碑收入，同时获得基于净销 售额的特许权使用费，该交易成为国内小分子创新药金额最大的海外 BD 项目。于 2023 年 11 月，FDA 批准呋喹替尼治疗成人转移性结直肠癌患者的上市申请。除此 之外，呋喹替尼在欧洲和日本的上市申请在 2023 年也已提交。

3、 赛沃替尼先发优势打开中国市场，阿斯利康助力其拓展海 外市场

3.1、 多种肿瘤与 MET 突变高度相关，MET 抑制剂潜在适应症广泛

Met 通路异常激活促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移。Met 通路是通过肝细胞 生长因子（HGF）与 c-Met 蛋白结合后激活 c-Met 蛋白，被激活的 c-Met 蛋白作为 酪氨酸激酶进一步促进下游通路（PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK 等）的激活。Met 信号通路与胚胎发育、组织再生等生命活动相关。正常情况下，HGF 因子和 c-Met 蛋白呈低表达状态，并受到严格调控，当 MET 通路被异常激活，会促进肿瘤细胞 的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。c-MET 通路的异常激活主 要包括三种类型：MET 基因外显子 14 跳跃突变、MET 基因扩增和 MET 蛋白过表 达。MET 基因位于人类 7 号染色体上，能够编码 c-Met 蛋白，当 MET 基因发生突 变或扩增，c-Met 蛋白会被过度表达，导致 Met 通路被过度激活。因此，抑制 c-Met 蛋白可以很好的抑制 Met 通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，从而达到 抗肿瘤效果。

Met 通路异常激活与多种恶性肿瘤相关，是多种癌症的潜在治疗靶点。Met 通 路异常激活包括基因扩增、基因突变以及 Met 蛋白过表达。根据公司招股书，Met 通路在胃癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、结直肠癌等近十种癌症中均被异常激活， 因此 Met 抑制剂作为抗肿瘤小分子药物的潜在适应症范围十分广阔。根据根据弗若 斯特沙利文预测(公司招股书)，全球及中国的小分子 MET 抑制剂市场预计到 2030 年将分别增长至 162 亿美元和 48 亿美元。

非小细胞肺癌是赛沃替尼的核心适应症。赛沃替尼已经在非小细胞肺癌领域展 开 5 项临床试验，其中 2 个是全球多中心临床。在中国，赛沃替尼已于 2021 年 6 月 获批二线单药治疗 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者（NSCLC），联合 奥希替尼（EGFR 单抗）的治疗方案也在向更广泛（MET 扩增导致 EGFR 抑制剂耐 药的 NSCLC）和更前线（一线）患者推进，均处于上市申报前的注册性临床阶段。 赛沃替尼的海外临床试验主要由阿斯利康主导，主要探索赛沃替尼联合奥希替尼治 疗奥希替尼用药进展后且伴有 MET 过表达/扩增等突变的 NSCLC 患者，目前已处 于注册性 III 期，SACHI 试验（注册 II 期）的开启是用于快速获批，预计将于 2024 年向 FDA 递交上市申请。奥希替尼是阿斯利康在非小细胞肺癌领域的全球销量 top1 的大品种，赛沃替尼与奥希替尼的联用方案可以延长奥希替尼患者使用周期， 而阿斯利康在非小细胞肺癌领域卓越的商业化能力可以加速赛沃替尼在海外市场的广泛推广。 赛沃替尼同时也在胃癌以及肾细胞癌中积极探索其临床价值。胃癌及乳头状肾 细胞癌中 Met 通路过表达概率达到了 41%及 55%，是 Met 抑制剂赛沃替尼很好的潜 在适应症。赛沃替尼单药三线治疗 Met 扩增胃癌患者目前已处于中国注册性临床阶 段，联合度伐利尤单抗（PD-L1）一线治疗乳头状肾细胞癌是全球多中心临床试验， 也处于注册阶段。

3.2、 赛沃替尼是疗效和安全性俱佳的新一代口服 MET 抑制剂

多种第一代 MET 抑制剂因肾脏毒性而停止开发。第一代 MET 抑制剂都含有 喹啉环结构，当被肾脏代谢后产生喹诺啉酮代谢物，喹诺啉酮代谢物在人体内的溶 解度低，会形成结晶，最终会造成在肾脏内出现阻塞性毒性。因此，肾毒性是多种 一代选择性 MET 抑制剂停止开发的主要原因。

赛沃替尼是结构优化后的新一代 MET 抑制剂，靶向性和安全性俱佳。公司为 解决药物的安全性问题，对第一代抑制剂分子进行了结构优化，使赛沃替尼不仅具 有良好的安全性，同时对靶点有着较高的选择性。在针对 253 种激酶的激酶选择性 筛选实验中，赛沃替尼对 MET Y1268T 突变体具有强效活性(与野生型相当)，对其 他 MET 突变体的活性较弱，对所有其他激酶几乎没有活性。赛沃替尼被发现对 MET 的活性较下一种非 MET 激酶（PAK3）强约 1,000 倍，说明赛沃替尼仅对 MET 基因扩增或 MET 过表达的肿瘤细胞呈现细胞毒性。

3.3、 赛沃替尼是 MET 突变和 EGFR TKI 耐药 NSCLC 患者的理想用药

肺癌是我国发病率第一的癌症。根据国际癌症研究机构(IARC)2020 年的 GLOBOCAN 数据统计，2020 年全球肺癌约 220.7 万新发病例，占所有新发癌症病 例的 11.4%，2020 年中国约 81.56 万肺癌新发患者，占中国全部新发病历的 17.9%。 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的一种亚型，占据了肺癌的绝大多数病例。根据佛 若斯特沙利文分析数据，美国 2020 年估计诊断出 19.5 万 NSCLC 新病例，到 2030 年预计发病量达到 23.8 万。在美国约三分之二的 NSCLC 患者在晚期才被确诊，五 年总生存率仅为 10.0%左右。预计中国到 2030 年此数字将超过 100 万，且大多数 NSCLC 患者在疾病已到晚期时才被确诊，III 期患者约占 17.0%，而 IV 期患者约占 50.0%。中国 NSCLC 患者的五年总生存率与美国大致相同。

EGFR 突变是在 NSCLC 领域突变率最高的生物标志物，而大多数突变患者会 通过其他基因突变产生对 EGFR 抑制剂的耐药性。根据公司招股书，美国约 23.9% 的 NSCLC 患者是 EGFRm+，而在中国约有 39.8%的 NSCLC 患者是 EGFRm+患者。 在美国，第三代 EGFR 抑制剂泰瑞沙已经获批了 EGFRm+患者的一线治疗，同时也 是第一代 EGFR 抑制剂有进展患者的二线治疗用药。然而，III 期 FLAURA 研究证 据表明，第一代 EGFR 抑制剂治疗后中位复发期约 10 个月出现，第三代 EGFR 抑 制剂泰瑞沙治疗后中位复发期约 19 个月出现，说明这些患者中的大多数最终会对 EGFR 抑制剂产生耐药性，显示了这些耐药患者的医疗需求尚未得到满足。 MET 通路突变不仅是非小细胞肺癌的驱动基因，也是患者对 EGFR 抑制剂产 生耐药性的主要因素。肿瘤被初次诊断为 EGFRm+的患者建议使用 EGFR 抑制剂治 疗，但大部分使用 EGFR 抑制剂的患者最终会因二次畸变而出现耐药性。根据弗若 斯特沙利文分析，约一半使用第一代 EGFR 抑制剂治疗的患者的肿瘤会发生 T790M 突变，约五分之一会发生额外畸变，如 MET 基因扩增。前者可选择转用泰瑞沙， 其会阻断原有的 EGFR 突变及 T790M 突变。然而，约 30%使用泰瑞沙治疗的患者 也会发生 MET 畸变。目前，同时发生 EGFR 及 MET 畸变的患者并无获批的靶向治 疗选择，而公司正在研究的赛沃替尼和泰瑞沙联合治疗(如获批准)将有可能成为 MET+和因 MET 引起对第一代、第二代或第三代抑制剂产生耐药性的患者可用的首 个治疗选择。易瑞沙、特罗凯及凯美纳等第一代 EGFR 抑制剂目前被国家医保药品 目录列入一线治疗，而泰瑞沙已被列入国家医保药品目录一线及二线治疗。在一线 治疗后，此等患者通常转向泰瑞沙或继续使用第一代 EGFR 抑制剂作为其二线治疗， 彼时可用的三线治疗的选择更少。因此，对于具有有限毒性的下一代靶向治疗，无 论赛沃替尼作为单药疗法治疗 MET 通路突变患者，或与免疫疗法联合使用，均存 在市场机会。

赛沃替尼是最早在中国获批的 MET 口服抑制剂，已于 2023 年进入医保目录。 截至 2024 年 5 月，中国已经获批了 4 款 MET 口服抑制剂，包括赛沃替尼（和黄医 药）、谷美替尼（上海海和）、伯瑞替尼（浦润奥生物）以及特泊替尼（默克制药）， 其中赛沃替尼是首款于 2021 年 6 月 22 日在中国获批用于治疗 MET 外显子 14 跳跃 突变的非小细胞肺癌患者的 MET 口服抑制剂，与谷美替尼、伯瑞替尼以及特泊替 尼相比，具有两年的先发优势。除了已经获批的这 4 款抑制剂，还有两款进口 MET抑制剂已经在中国申报上市，包括强生的生物大分子药物埃万妥单抗，以及诺华的 小分子化药卡马替尼。根据公司年报数据，赛沃替尼 2022 年公司销售收入达到 0.22 亿美元，较 2021 年增长 97.35%，后于 2023 年在中国澳门获批，同期进入医保。 赛沃替尼受国家医保药品目录较迟生效以及约 38%的降价影响，2023 年一季度销售 额影响较大，二季度销售大幅提升（同比+84%），上半年整体销售额基本持平， 2023 年全年销售收入约为 0.29 亿美元，同比增长了 30%。

赛沃替尼在同类竞品中的治疗效果亦具有竞争力。在已经获批上市（中国）的 四款 MET 抑制剂的非头对头临床试验中，赛沃替尼的患者中位无进展生存期 （mPFS）为 13.7 个月，明显优于谷美替尼（8.5m）和特泊替尼（12.1m），与伯瑞 替尼（14.1m）相差不大，让患者明显受益。且赛沃替尼的治疗安全性明显优于特 泊替尼，与谷美替尼相似（8%）。赛沃替尼在同类竞品中具有更优的治疗效果和安 全性，或是非小细胞肺癌患者的最佳选择。

赛沃替尼联合奥希替尼治疗 EGFR 耐药 NSCLC 患者具有更好的疗效，阿斯利 康助力赛沃替尼打开国际市场。在针对 EGFR-TKIs 耐药的药物研究中，进展比较 快的有赛沃替尼联合奥西替尼、谷美替尼联合奥西替尼、特泊替尼联合奥西替尼、 以及埃万妥单抗联用拉泽替尼/培美曲塞/卡铂治疗 EGFR-TKIs 耐药型 NSCLC 患者。 除了埃万妥单抗的四药联用方案外，其余赛沃替尼联用方案和谷美替尼联用方案临 床数据较为接近，均在一定程度上逆转了 EGFR-TKIs 的耐药。其中，赛沃替尼联 合奥西替尼在 MET 高表达患者中的表现较为亮眼，患者的无进展生存期达到 7.1 个 月。谷美替尼联合奥西替尼治疗 T790M 阴性、一或二代 EGFR-TKIs 难治的患者也 有近 6.9 个月的患者无进展生存期，且患者的客观缓解率高达 73.7%。而特泊替尼的疗效数据较赛沃替尼和谷美替尼差一些。强生的 EGFR/c-MET 双特异性抗体（埃 万妥）四药联用有较好的临床数据，但是抗体药物价格较高，且是四药联用药方案， 患者对此耐受性差，未来商业化表现可能不及赛沃替尼等小分子 c-MET 抑制剂。

3.4、 赛沃替尼治疗胃癌及肾癌适应症已经进入关键临床阶段

胃癌患者缺乏有效的靶向治疗手段。在 2023CSCO 指南中，除了 Her2 阳性患 者有抗 HER-2 药物曲妥珠单抗和维迪西妥单抗，以及抗血管生成通路药物雷莫西尤 单抗、阿帕替尼，目前暂未有新的靶向治疗手段获批。Her2 阴性患者的 2L 推荐治 疗方案是紫杉醇联合雷莫西尤单抗，此联合方案对比安慰剂联合紫杉醇在患者总生 存期（OS）无明显获益（8.7 个月），仅在 mPFS 存在显著差异(HR=0.765)。Her2 阴 性患者的 3L 推荐治疗方案是阿帕替尼，阿帕替尼是靶向 VEGFR-2 的抗肿瘤血管生 成的小分子抑制剂，患者 3L 接受阿帕替尼后的总生存期仅 6.5 个月。

近 10%的胃癌患者会发生 MET 基因突变或扩增。据公司招股书，2020 年全球 新发胃癌患者有 108.9 万例，其中中国患者有 47.0 万人。胃癌患者中约有 10%的患 者会发生 MET 基因突变或扩增，即 2020 年全球约有 10.9 万例新发 MET+胃癌患者， 其中中国患者 4.7 万人。

赛沃替尼临床疗效优于指南用药，未来或成为后线 MET+胃癌患者的主要选择。 公司在 2023 年 4 月的 AACR 协会上披露了赛沃替尼三线治疗伴有 MET 扩增的 GEJ/G 癌的 II 期临床数据。患者接受中位随访为 5.5 个月时，经 IRC 确认的 ORR 为 45%，其中，16 例高 MET 基因拷贝数患者的客观缓解率（ORR）达 50%（阿帕 替尼 ORR 仅 2.8%），4 例低 MET 拷贝数患者中仅观察到 1 例部分缓解（PR），缓解 持续 4 个月的比例为 85.7%，同时有较好的安全性，只有一名患者因治疗导致的肝 功能异常导致停药，没有患者因与治疗相关的副作用而死亡。虽然目前赛沃替尼没 有披露完整数据，但是可以预期赛沃替尼较大可能会使后线患者得到了明显生存受 益。赛沃替尼用于后线治疗胃癌的注册临床已经于 2023 年 3 月启动。同年 8 月， 中国国家药品监督管理局将赛沃替尼纳入突破性治疗药物品种，用于治疗既往接受 过至少两线标准疗法失败的 MET 扩增的局部晚期或转移性 GEJ/G 癌患者。这次纳 入将有助于赛沃替尼在这一适应症的开发与审评速度，此适应症预计将于 2025 年 递交 NDA。

3.5、 与免疫疗法联用逐步扩宽适应症，进一步提升赛沃替尼市场空间

乳头状肾细胞癌（PRCC）约有一半患者带有 MET 驱动基因，且目前没有针 对此类患者的靶向用药，存在明确的未满足需求。乳头状肾细胞癌是最常见的非透 明细胞肾细胞癌，其中约一半患者估计带有 MET 驱动基因。指南中推荐 1L 用药是 卡博替尼、舒尼替尼、依维莫司以及替西罗莫司。卡博替尼是一款多靶点小分子抑 制剂，根据其 III 期临床 METEOR 研究数据显示，卡博替尼治疗后患者的总生存期 （mOS）是 21.4 个月（vs 伊维莫司 16.5 个月）。 赛沃替尼联合度伐利尤单抗治疗 PRCC 患者疗效十分优异。PD-1/PD-L1 与其 他药物的联合治疗方案已经在广泛肿瘤类型中得以验证，且由于赛沃替尼的安全性 高，患者耐受性好，给予了联合应用很大的开发空间。根据公司招股书，抗 PD-L1 抗体与转移性肾细胞癌（RCC）的临床效益相关，且赛沃替尼 I 期及 II 期单药疗法 研究已经证明其疗效，MET 调节异常在 PRCC 的发病机理中发挥重要作用，且是透 明细胞肾细胞癌对激酶抑制剂产生耐药性的机理。因此赛沃替尼联用度伐利尤（阿 斯利康）对比舒尼替尼治疗晚期乳头状肾细胞癌的 III 期临床研究正在开展 (SAMETA)。全球 II 期临床(CALYPSO)结果显示，在 MET 高表达患者中，患者 mPFS 近 15.7 个月，患者总生存期为 27.4 个月，对比 1L 推荐用药，赛沃替尼联合 疗法药效十分优异，此适应症预计于 2026 年向 CDE 提交上市申请。

4、 索凡替尼是胰腺和非胰腺来源 NET 的唯一靶向药

4.1、 索凡替尼是肿瘤血管生成抑制及免疫调节双机制靶向药

索凡替尼是抑制肿瘤血管生成及调节免疫的双重机制抗肿瘤药物。索凡替尼是 一种口服小分子抗血管生成及免疫调节激酶抑制剂，靶向 VEGFR 及 FGFR 抑制血 管生成，同时靶向 CSF-1R 调节肿瘤相关巨噬细胞，促进人体对肿瘤细胞的免疫应 答。其独特的抗血管生成及免疫调节激酶特征可帮助改善 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。 血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂是通过抑制 VEGFR 磷酸化及下游信号转 导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成， 肿瘤便无法获得营养和氧气，达到“饿死肿瘤”的目的。FGF/FGFR 信号传导调节 多种基本的生物学过程，包括组织发育、血管生成及组织再生，鉴于生理过程的内 在复杂性及关键作用，FGF/FGFR 信号传导功能障碍会导致多项发育障碍且一直被 认为是癌症的驱动力。CSF-1R 信号通路促进将 M2 巨噬细胞吸引至肿瘤微环境，此 类肿瘤相关巨噬细胞通过分泌促血管生长因子及释放免疫抑制细胞因子抑制 T 细胞 效应功能来促进肿瘤增长。若干肿瘤类型已显示伴有过表达 CSF-1 配体。因此，通 过同时靶向 VEGFR1、2 及 3、FGFR1 及 CSF-1R 激酶以阻断肿瘤血管生成及肿瘤 免疫逃逸可能是治疗肿瘤的有效方法。

索凡替尼国内已获批用于治疗所有来源的神经内分泌瘤，联合 PD-1 单抗治疗 方案不断探索新适应症。索凡替尼于 2020 年 12 月获中国药监局批准用于治疗非胰 腺 NET，于 2021 年 6 月 21 日批准用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（p-NET），现由 公司自有的商业化团队以商品名苏泰达在中国销售。除了单药治疗神经内分泌瘤 (NET)患者的临床试验外，公司正在积极探索索凡替尼联合 PD-1 单抗用于治疗神经 内分泌癌(NEC)和部分实体瘤的应用方案。其中，索凡替尼联合特瑞普利单抗(PD-1 单抗)用于治疗二线晚期 NEC 的临床 III 期试验(SURTORI-01)，是全球首个针对 NECs 患者进入临床 III 期的联合疗法治疗方案。

4.2、 神经内分泌肿瘤：较难确诊且缺乏有效治疗手段

神经内分泌瘤（NET）是一种症状较为隐匿、较难确诊的一类肿瘤。神经内分 泌肿瘤（NEN）是起源于人体神经内分泌系统的肿瘤类型。神经内分泌细胞遍布于 全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生于体内任何部位，具有复杂且零散的流行 病学特征。根据公司招股书，约 65%至 75%的 NEN 起源于胃肠道及胰腺，25%至 35%源于肺部或支气管，另外 20%至 30%源于其他器官或未知来源。神经内分泌肿 瘤（NEN）根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NEN 可分为功能性和非功 能性，功能性肿瘤会释放出引起腹泻及潮红等症状的激素或肽，非功能性肿瘤基本 无症状。

神经内分泌瘤恶性程度越高，肿瘤越容易发生转移，治疗难度越大。根据分化 程度，NEN 分为分化良好的神经内分泌瘤(NET)和分化差的神经内分泌癌(NEC)两 种类型。早期神经内分泌瘤（NET）通常是功能性，可以用生长抑素类似物皮下注 射治疗，这种治疗方法在中国已获批准且纳入报销，可减轻症状及减慢 NET 的生 长，但对缩小肿瘤的疗效有限。根据原发部位的不同，神经内分泌瘤（NET）可分 为胰腺 NET(p-NET)和非胰腺 NET(ep-NET)两大类，其中后者最为常见。不同肿瘤 的恶性程度有所不同，按照肿瘤的增殖活性，将肿瘤分为 G1～G3，恶性程度依次 升高。恶性程度越高，肿瘤越容易发生转移，治疗难度越大，治疗效果越差。神经 内分泌癌(NEC)是恶性程度最高的神经内分泌肿瘤，分为小细胞型和大细胞型。与 NET 相比肿瘤分化程度差，癌细胞增殖活性更高，疾病进展更快。G3 级别的 NET 有一部分仍为 NET，一部分持续恶化，发展成 NEC。

神经内分泌肿瘤全球发病率快速上升，我国存量患者约有 30 万例。国内外研 究数据均显示，神经内分泌瘤的发病率在不断上升。根据弗若斯特沙利文的资料 （公司招股书），2020 年美国共有 19,700 宗新确诊的 NET 病例，与之相比，中国的 确诊病例为 71,300 宗，其中 62,200 宗为非胰腺病例，9,100 宗为胰腺病例。在所有 新确诊的 NET 患者中，至少 55%适合接受药物治疗或药物辅助治疗。据弗若斯特 沙利文估计，美国每 100,000 人中确诊为 NET 的发病量为 7 例，并且此比率正在上 升。尽管中国没有患病率数据，但根据弗若斯特沙利文预测，中国可能有超过 30 万名 NET 存量患者。2020 年 NET 疗法的全球市场约为 60 亿美元，弗若斯特沙利 文预测至 2030 年将增至 215 亿美元。

高级别神经内分泌瘤（NET）亟需有效治疗手段，索凡替尼是中低级别神经内 分泌瘤中唯一获批用于治疗所有来源的靶向治疗药物。根据 2021 版 CSCO 指南， 国内针对恶性程度高的 G3 级别 NET 和神经内分泌癌(NEC)尚无获批的靶向药物疗 法，一线治疗仍以化疗为主，二线治疗缺乏标准治疗方案，针对 dMMR/MSI-H 或 TMB-H 的这部分患者，可应用 PD-1 单抗(帕博利珠单抗)。在治疗中低级别 （G1/G2）神经内分泌瘤中，仅索凡替尼（靶向药）获批治疗所有来源的中低级别 NET；而依维莫司(m-TOR 抑制剂)只获批准用于治疗胰腺、肺部及胃肠道的非功能 性神经内分泌瘤（约一半晚期 NET 患者）；舒尼替尼只获批用于治疗胰腺来源的神 经内分泌瘤。

4.3、 索凡替尼是唯一获批用于胰腺及非胰腺 NET 的靶向药物

国内神经内分泌瘤竞争格局良好，索凡替尼是第一个也是唯一获批用于全来源 NET 的靶向药。索凡替尼于 2020 年 12 月获中国药监局批准用于治疗非胰腺 NET， 于 2021 年 6 月 21 日批准用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤（p-NET）。索凡替尼是国 内治疗神经内分泌瘤领域第三个获批的靶向药，是第一个也是唯一一个获批用于全 部来源 NET。后续玩家不多，暂无进入临床后期的药物，进入临床 II 期的只有四款 药物，包括阿帕替尼、安罗替尼、法米替尼以及 Belzutifan。索凡替尼在国内神经 内分泌瘤的竞争格局良好，在国际上也处在第一梯队中。

索凡替尼在同类竞品中性价比较高。索凡替尼胶囊获纳入自 2022 年 1 月 1 日 起生效的新版医保药品目录中进入医保后，每盒药物的价格约为 2035 元，根据索 凡替尼的患者无进展生存期（mPFS）10.9 个月，年化用药费用为 9.5 万元。舒尼替 尼（原研药）的年化用药费用 11.32 万元，诺华公司的依维莫司年化治疗用药费用 区间 8-9 万元。

索凡替尼进入医保后快速放量，2024 年 Q4 市占率已达到了 21%。索凡替尼目 前仅在国内市场销售，从 2022 年进入医保后，销售额同比大幅度增长 178%，而舒 尼替尼和依维莫司近几年销售额逐年下滑。根据 IQVIA 数据表明（公司投关材料）， 自 2022 年第三季度起，索凡替尼在神经内分泌瘤市场的占有率排名第二，超过了 索坦和飞尼妥，2023 年 Q4 市场占有率达到了 21%。索凡替尼有望在国内继续抢占 舒尼替尼和依维莫司的市场。

5、 多款血液瘤产品有望成为公司持续增长的新动力

5.1、 索乐匹尼布有望成为中国 FIC 以及全球 BIC 的 Syk 抑制剂

索乐匹尼布是一种新型、高选择性靶向 Syk 的口服抑制剂。Syk 是一种酪氨酸 激酶，主要于 B 细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞及中性粒细胞等造血细胞中 表达，被认为是 B 细胞信号通路中 PI3Kδ及 BTK 上游的关键要素。目前已有多项 研究已强调 Syk 在多种疾病(包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化症) 的发病机理中起关键作用。在血液癌症中，Syk 也是具有高潜力的靶点，Syk 不仅 对淋巴细胞调节，也在非淋巴细胞(如肥大细胞、巨噬细胞及嗜硷性粒细胞)信号传 导中起到重要作用，因此会产生不同的免疫功能，如脱粒以释放免疫活性物质，引 发免疫反应及疾病。因此，Syk 抑制剂是治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病瘤的 具有较大潜力的靶向抑制剂。

国内治疗免疫性血小板减少性症(ITP)存在明确未满足需求。免疫性血小板减 少性症(ITP)是一种临床综合征，其中循环血小板数量减少(血小板减少性紫癜)表现 为出血倾向，容易瘀伤或血液从毛细血管渗入皮肤和黏膜。根据公司招股书，2020 年中国 ITP 的患病率为 210,600 宗，预计到 2030 年将增加至 230,700 宗。在美国， ITP 被认为是一种罕见疾病，2020 年的患病率为 37,400 宗。目前对 ITP 的治疗仍不 充分，因为它们不能逆转疾病进展并且通常不会产生持久的疗效。正在开发的新型 药物针对过程中的某些关键步骤，包括 T 细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用、血 小板自身抗体的 Fc 部分与巨噬细胞上的 Fc 受体的结合，以及导致巨噬细胞对血小 板的吞噬作用的信号通路(Syk 抑制)。根据中华风湿病的 ITP 诊疗治指南，治疗 ITP 的药物主要有糖皮质激素（一线治疗）和利妥昔单抗（二线治疗），国内暂无 Syk 抑制剂获批上市。 索乐匹尼布是国内首款申报上市的 Syk 抑制剂，国内竞争格局良好。索乐匹尼 布的 NDA 申请已于 2024 年 1 月获得 CDE 受理并纳入优先审评，申请适应症为二 线治疗既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人慢 性原发免疫性血小板减少症（ITP）。截至 2024 年 5 月，福坦替尼（Kissei/Grifols/创 响生物）是全球唯一一款获批上市的 Syk 抑制剂。索乐匹尼布进度仅次于福坦替尼， 是国内首款申报上市的 Syk 抑制剂。除此之外，还有 2 款 Syk 抑制剂处于研究阶段， 分别为 SYHX1901（石药）处于临床 II 期，进入临床 I 期的有 TQB3473（正大制 药）。

索乐匹尼布是治疗免疫性血小板减少性症(ITP)的疗效最佳药物之一。对比各 类药物的非头对头临床数据，索乐匹尼布是治疗 ITP 的药物中应答率和持续应答率 均比较高的药物。根据公司 2024 年公布的 III 期数据，索乐匹尼布的应答率达到了 80%，持续应答率达到了 40%，都远高于福坦替尼（应答率 43%/持续应答率 16～ 18%）。索乐匹尼布有望成为中国 First-in-class、全球 Best-in-class 的 Syk 抑制剂， 成为 2 线治疗 ITP 中的最佳选择之一。

5.2、 他泽司他竞争格局良好，或成为国内首个获批的 EZH2 抑制剂

他泽司他是公司引进的一款全球首创 EZH2 抑制剂。2000 年，他泽司他被开 发用于治疗上皮样肉瘤，并分别于 2020 年 1 月和 6 月获得 FDA 批准他泽司他用于 治疗上皮样肉瘤(ES)和滤泡性淋巴瘤(FL)，是全球首个专门用于治疗 ES 的药物。 2021 年 8 月，公司与美国 Epizyme 公司签订合作协议，共同推进他泽司他在大中华 区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的药物开发、审批及其商业化进程。 2022 年 5 月，他泽司他的临床急需进口药品申请获批，于海南先行区使用。2023 年 3 月，他泽司他正式在中国澳门获批上市。截至 2024 年 5 月，他泽司他用于三 线以上治疗复发/难治性的滤泡性淋巴瘤的桥接试验已完成，预计 2024 年递交 NDA。 他泽司他通过抑制表观遗传调节因子的实现对多种肿瘤的治疗作用。EZH2 是 组蛋白甲基转移酶，也是一种表观遗传学调节因子。表观遗传学是指在不改变基因 序列的情况下对基因表达进行广泛的调节，对多种癌症起到重要作用。EZH2 其通 过 SET 结构域催化组蛋白 H3 赖氨酸 27 的三甲基化修饰，从而保持下游靶基因的 沉默状态，维持细胞正常生理功能。若 EZH2 被异常激活或突变，会导致控制细胞 增殖的基因失调，引起肿瘤无限生长，所以通过抑制 EZH2 的活性可以使靶基因得 到适当表达，抑制肿瘤的生长。在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中均存在 EZH2 的失调，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，抑制 EZH2 也在许多癌症， 如乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌等恶性肿瘤中展现出卓越的应用场景。他泽 司他主要通过阻断 EZH2，抑制 H3K27 的甲基化，恢复抑癌基因的正常表达。

他泽司他在治疗上皮样肉瘤（ES）和滤泡性淋巴瘤（FL）均明显延长了患者 的生存期。根据他泽司他治疗滤泡性淋巴瘤的关键 II 期临床数据，在 EZH2 突变型 患者中，患者客观缓解率（ORR）69%，患者无进展生存期（mPFS）13.8 个月，且 无治疗相关死亡事件，严重不良事件发生率为 4%。和黄医药和 Epizyme 同时也在 积极探索他泽司他与其他药物的联合疗法，其中包括他泽司他联合 R2 疗法(来那度 胺+利妥昔单抗)在治疗二线复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。他泽司他联用方案也同 样展现了卓越的治疗效果。 他泽司他有望成为最早获批的 EZH2 抑制剂。截至 2024 年 5 月，全球共有 2 款 EZH2 抑制剂获批上市，分别他泽司他和第一三共的伐美妥司他。他泽司他三线 治疗滤泡性淋巴瘤的桥接试验已于 2022 年 7 月开始入组，预计 2024 年提交 NDA。 国内无同靶点药品获批，除了他泽司他外，进度较快有恒瑞医药的 SHR2554（III 期）、信诺维的 XNW5004（I/II 期）、海和药业的 HH2853（I/II 期）。他泽司他此次 桥接研究寻求国内快速审批，有望正式成为国内首款 EZH2 抑制剂。

编辑：火腿肠