2024年创新药盘点系列报告：乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现

国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大

流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家

根据WHO数据，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。我国是全球乙型肝炎负担最大的 国家，根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，HBV感染者达到7974万人，其中CHB 患者~3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90~100万例/年，发病率达到70~80例/10万人。

乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计 划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查显示，1~4岁、5~14岁及15~29岁人群 HBsAg流行率分别为0.32%/0.94%/4.38%，较1992年水平分别下降96.7%/91.2%/55.1%。

病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放

HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状 DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E 抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。 HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入 肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合 环 状 DNA ） ， 以 cccDNA 为 模 板 转 录 而 成 的 前 基 因 组 RNA （pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBV RNA 被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝 细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和 HCC发生等密切相关。 目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括： 靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑制剂 （竞争性结合NTCP，阻止HBV进入细胞，从而防止肝细胞感 染）、siRNA/ASO、衣壳抑制剂（诱导形成异常/空核衣壳）、 HBsAg抑制剂（降低血清HBsAg水平）； 靶向宿主免疫系统：长效干扰素、CPI、TLR激动剂、治疗性疫苗。

疾病负担：未经治疗CHB患者发展为肝硬化/HCC概率较高

慢性HBV感染的发病机制复杂，HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死 持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。  据统计，未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%~10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬 化的5年生存率为14%~35%；肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%（非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%）。2022年我 国原发性肝癌发病人数达到36.8万人，其中86%感染了乙肝病毒，6.7%为乙肝/丙肝病毒合并感染。 根据Polaris Observatory Collaborators数据，2022年中国仅有~1900万（24%）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有~3300万人， 但其中仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动 “乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，该项目旨在更好地推动全国各级医疗卫生机构开展设立的“乙肝临床治愈门诊” 规范化建设与管理。

治疗目标：实现临床治愈

现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化 失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈）。 完全治愈（病毒学治愈）：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续 阳性，伴或不伴抗-HBs出现； 临床治愈（功能性/免疫学治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05 IU/mL） 且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴 且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

短期：NAs经治“优势人群”可通过PEG IFNα治疗获益

NAs：单药可获得持续生化/病毒学应答，但难以实现功能性治愈

核苷(酸)类药物（Nucleos(t)ide Analogue，NAs）为CHB一线用药，根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，NAs使 用方便且耐受性良好，目前约有80%以上接受抗病毒治疗的患者应用NAs治疗，2022版指南推荐CHB患者首选NAs（恩替卡韦、富马 酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦）治疗。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，从 而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。

PEG IFNα：曾经的HCV标准疗法，乙肝功能性治愈再起航

干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，其不直接杀伤或抑制病毒，而是通过激活宿主免疫细胞、促进细胞因子表达及诱导干扰素刺激基 因并经干扰素通路编码多种抗病毒蛋白，从而发挥免疫调节和抗病毒作用；此外，干扰素也可通过抑制HBV转录、增强pgRNA和核心 颗粒降解或调控cccDNA表观遗传学修饰等方式减少病毒抗原产生。

普通干扰素半衰期较短（一周3次或隔日1次给药），通过偶联聚乙二醇（PEG）以延长其半衰期（一周1次给药），Schering-Plough （2009年被Merck收购）于2000年推出全球首个12KDa PEG IFNα-2b产品佩乐能（PEGINTRON），Roche于2002年上市40KDa PEG IFNα-2a产品派罗欣（PEGASYS）。

普通干扰素发现之初主要以单药或联用利巴韦林的方式（PR方案）治疗HCV（丙型肝炎）；长效干扰素问世后，凭借更好的疗效及依 从性迅速取代短效干扰素成为HCV的标准疗法；2010年后，随着以索磷布韦为代表的直接抗病毒药物上市，HCV治疗率进入“90%+” 时代，PEG IFNα产品全球销售额快速下滑，2017年后基本退出市场。

CHB低基线人群：PEG IFNα在“优势人群”中可实现较高比例功能性治愈

“中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目”于2018年启动，是全球样本量最大的CHB临床治愈真实世界研究。纳入患者标准为NAs经 治≥1年，HBV DNA<100 IU/mL，HBeAg阴性且HBsAg≤1500 IU/mL的CHB患者（优势人群），根据患者意愿接受PEG IFNα单药或 PEG IFNα联合NAs治疗48周，主要疗效指标为48周的HBsAg清除率。截至2024年3月，项目已入组患者超3万例，临床治愈患者超过 6000例。

根据2022年“珠峰项目”3.5年阶段性数据，阶段性分析纳入完成48周治疗的患者数据，其中3988例纳入PP分析，患者基线HBsAg水 平为381 IU/mL；第12/24/36/48周HBsAg清除率分别为9.5%/22.0%/29.0%/33.2%，对于基线HBsAg≤100 IU/mL患者48周清除率可达到 56%；共计1006例患者（68.4%）第48周时达到HBsAg ≤100 IU/mL。

长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈

siRNA/ASO：以小核酸药物为基石多药联用

以siRNA/ASO为代表的小核酸药物，通过靶向HBV保守的x基因（HBx，位于转录整合热点上游），从而抑制intDNA及cccDNA产生新 的HBsAg，同时也能够下调全部4种HBV转录本（Pol、S、core及X）。

小核酸±NAs：JNJ-3989、RG6346、VIR-2218单药或联用NAs治疗48周后HBsAg清除率分别为3%/7%/0%，但治疗结束时HBsAg较 基线变化较大，如JNJ-3989用药48周后HBsAg平均下降2.6 log10 IU/mL。

HBsAg抗体：可快速降低血液中HBsAg水平，缓解免疫抑制/耗竭

HBsAg抗体通过直接靶向HBV表面抗原，从而实现：1）中和病毒并阻止其进入肝细胞；2）清除血液中HBsAg抗原并呈递至APC （antigen-presenting cells，抗原呈递细胞）；3）激活T细胞（vaccinal effect，疫苗效应）。 

在MARCH研究中，对于NAs经治获得病毒学影响且HBsAg< 3000 IU/mL的患者，大多数患者（10/16）在首次用药7天内HBsAg下降≥1 log10 IU/mL，即单剂次小剂量的VIR-3434可快速降低血液中HBsAg水平，从而解除HBsAg对人体免疫系统的抑制和耗竭作用。

CpAMs：可高效实现HBV DNA清除，对HBsAg影响有限

核心蛋白变构调节剂/衣壳组装调节剂（core protein allosteric modulators，CpAMs）通过与HBV核心二聚体结合，干扰衣壳组装并破 坏pgRNA的封装以及HBV DNA 的复制，从而抑制病毒的产生。CpAMs对pgRNA和HBV DNA的清除效果较好，但对于细胞核内已存在 的cccDNA及其转录本的含量没有影响，因此难以实现HBsAg的清除，并且停药后pgRNA容易出现反弹。

进入抑制剂：阻断NTCP介导的病毒入侵过程，对HBsAg影响有限

NTCP是肝细胞表面蛋白，正常生理功能为运输胆汁酸，HBV表面蛋白Pre-S1结构域通过结合NTCP介导病毒入侵、感染宿主细胞过程。 目前HBV进入抑制剂药物设计思路主要为酰化Pre-S1多肽竞争性结合NTCP受体，也有抗体药物通过直接靶向Pre-S1从而阻断HBV进 入肝细胞。但与CpAMs类似，进入抑制剂无法影响intDNA及cccDNA，对HBsAg影响有限并且停药后容易复发。

TLR激动剂：激活先天免疫反应，联用NAs对清除HBsAg影响有限

先天免疫系统（innate immune）是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，病原体识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式 （PAMP）并启动天然免疫应答，PRR主要包括TLR（Toll样受体）和视黄酸诱导基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）样受体（RLR）。 TLR7/8均为跨膜受体，可识别病毒单链RNA，促进天然免疫细胞（以树突状细胞为主）分泌Ⅰ型IFN、增强肝细胞对HBV抗原肽的抗 原呈递功能、促进针对HBV的适应性免疫应答，从而抑制HBV复制；RIG-Ⅰ与HBV pgRNA的ε茎环结合，诱导肝细胞表达大量Ⅲ型IFN。

报告节选：

编辑：火腿肠