2024年COPD行业专题：沉寂十余年，新疗法启航

COPD与现有治疗方案

疾病科普：COPD是全球第三大死因，长期吸烟是其主要诱因

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）：简称慢阻肺，是一种常见的慢性炎症性肺疾病，会导致气 流受限和呼吸困难，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，主要累及肺部。慢阻肺可分为慢性支气管炎（气道炎症引起慢性咳嗽， 同时伴有痰液产生）和肺气肿（肺部气道末端的小肺泡受损）两种类型。

常见症状：呼吸困难，慢性咳嗽（有时伴有痰）和感到疲倦。

疾病危害：慢性阻塞性肺病是全球第三大死因，是全球健康状况不佳的第七大原因（以伤残调整寿命年衡量），2019年造成323万 人死亡。

疾病诱因：COPD通常由长期吸入有害气体或颗粒引起，长期吸烟是其主要诱因。吸烟者慢性支气管炎的患病率比不吸烟者高2-8 倍，烟龄越长，吸烟量越大，COPD 患病率越高。根据WHO数据，在高收入国家，吸烟造成的慢性阻塞性肺病占病例数的70%以 上，在低收入和中等收入国家，吸烟造成的慢性阻塞性肺病占病例数的30-40%。

发病机制：COPD的发病机制目前尚未完全阐明，有研究表明涉及炎症反应、氧化应激/抗氧化失衡、蛋白酶与抗蛋白酶失衡及细 胞衰老与凋亡等多个方面。

诊断方法：如患有慢阻肺典型症状，可通过肺活量测定法来证实诊断，在低收入和中等 收入国家，通常不能提供肺活量测定法，因此可能会出现漏诊。

哮喘-慢性阻塞性肺病重叠综合征 (Asthma-COPD Overlap, ACO)：是一种既有哮喘特征 又有COPD特征的病症。与单纯哮喘或COPD患者相比，ACO患者的呼吸系统症状更多、 急性加重更频繁、生活质量更差、死亡率更高。一篇文献综述指出：在普通人群中， ACO患病率为2.0%（95% CI: 1.4–2.6%）；在COPD患者中，ACO的合并患病率为29.6% （95% CI: 19.3–39.9%）；在哮喘患者中，ACO的合并患病率为26.5%（95% CI: 19.5– 33.6%）。

流行病学：全球约5亿患者可对标糖尿病，国内诊断率有较大提升空间

全球COPD流行病学：一篇基于162篇COPD流行病学研究结果、覆盖65个国家共260个地区的文献综述指出：按照GOLD定义， 2019年，30-79岁人群的全球COPD患病率为10.3%(95% CI 8.2-12.8)，相当于全球30-79岁人群中有3.919亿人(95% CI 3.126亿4.879亿)患有COPD，其中大多数(3.155亿，80.5%)生活在中低收入国家。30-79岁人群中，COPD的总体患病率在西太平洋地区 最高(11.7%)，在美洲地区最低(6.8%)。另有文献研究表明，预计从2020年到2050年全球COPD病例将增加23%，到2050年全球 COPD患病人数将接近6亿人。

中国COPD流行病学：2018年“中国成人肺部健康研究”对10个省市 50991名成年人调查结果显示，我国20岁及以上成年人的慢 阻肺患病率为8.6%，40岁及以上则高达13.7%，估算我国慢阻肺患者人数在1亿人左右。随着慢阻肺规范化诊疗与全病程管理的 推行，2019 年我国慢阻肺死亡率显著下降，年龄标准化死亡率和 DALY率相较1990年分别降低了70.1%和 69.5%，但发病率和患 病率分别增加了61.2% 和67.8%。

我国COPD诊断率仍有较大提升空间：根据弗若斯特沙利文数据，预计2024年全球COPD患病人数将达到5.28亿，2019- 2024CAGR为2.9%；预计2024年中国COPD患病人数将达到1.08亿，2019-2024 CAGR为0.7%。此外，因疾病认知及重视程度不足， 我国COPD诊断率仅为26.8%，控制率仅为20.2%，均远低于美国同指标数据，仍有较大的提升空间。

在研生物制剂新药一览

生物制剂新药：靶向Th1通路研发受挫，靶向Th2通路曙光初显

新药研发历程：COPD发病机制探索复杂且至今仍未阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，目前研究较多的是由 Th1通路介导的中性粒细胞增多和Th2通路介导的嗜酸性粒细胞增多。中性粒细胞炎症是COPD的主要特征，早期针对COPD的生 物制剂探索集中在这一方向，但均以失败告终；有20%至40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞表型，且嗜酸性粒细胞与其 COPD急性加重密切相关。目前已有研究结果显示，靶向Th2通路相关细胞因子的生物制剂在COPD领域逐步展现出积极疗效。

Th1通路与中性粒细胞：Th1通路相关的细胞因子主要包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β等。这些因子在吸烟和感染等刺激下，促进中性 粒细胞的募集和活化，中性粒细胞释放活性氧和蛋白酶，导致肺组织损伤和气道炎症。中性粒细胞在AECOPD中发挥了重要作用。

Th2通路和嗜酸性粒细胞： Th2通路相关的细胞因子主要包括TSLP、IL-4、IL-5、IL-13等，这些因子在过敏原或其他刺激下，促 进嗜酸性粒细胞的生长和活化，引发并维持气道中的嗜酸性粒细胞炎症。嗜酸性粒细胞释放毒性蛋白和炎症介质，导致气道高反 应性和炎症。

Tezepelumab：当前生物药疗效最佳品种，但仍受限于体内嗜酸性粒细胞浓度

药物介绍：Tezepelumab是一种anti-TSLP单抗，由Amgen与AstraZeneca研发，其哮喘适应症分别于2021年12月17日、2022年9月19 日、 2022年9月26日于美、欧、日获批。Tezepelumab针对COPD适应症已进行至II期临床阶段，目前已有II期数据读出。

临床实验：COURSE（NCT04039113）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的IIa期临床研究，旨在评估 Tezepelumab 对接受三联吸入维持治疗的中度至极重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）成年患者的安全性和疗效。患者接受三联维持 治疗，且在第一次访视前的 12 个月内有两次及以上COPD 急性加重记录。受试者将在研究现场通过皮下注射接受 Tezepelumab 或 安慰剂治疗，治疗期为 52 周，随后进行为期 12 周的随访。该试验实际入组337 人，主要终点是中度或重度COPD急性加重率比。

Dupilumab: 末线患者新希望，COPD领域生物药首个突破

药物介绍：Dupilumab是一种anti-IL-4Rα单抗，由Regeneron Pharmaceuticals和Sanofi研发，分别于2017年3月28日、2017年9月26日、 2018年1月19日、2020年6月17日于美、欧、日、中获批上市。 Dupilumab针对COPD适应症目前已经申请上市。

临床实验：BOREAS (NCT03930732) 是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、52周的关键Ⅲ期研究，旨在评估Dupilumab在中 重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴2型炎症患者中的疗效、安全性和耐受性。该试验实际入组939人，入组患者在纳入前一年内有 ≥2次中度或≥1次重度加重病史，在随机分组前接受3个月的背景三联疗法(ICS + LABA + LAMA)且在第一次访视前保持稳定剂量 的药物治疗≥1个月，血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/µL。该试验主要终点是COPD中度或重度急性加重(AECOPD)的年发生率。

新机制小分子药物介绍

PDE3/PDE4双靶点抑制剂：具备扩张气管和抗炎双重效果

作用机制：磷酸二酯酶-3 (PDE3)调节气道平滑肌中的cAMP和cGMP，从而调节支气管张力。磷酸二酯酶-4 (PDE4)调节cAMP并 参与炎症细胞活化和迁移，从而调节炎症反应和免疫细胞的活化。因此，抑制PDE3导致气道平滑肌松弛，抑制PDE4具有抗炎 作用。有研究指出，与单独抑制PDE3或PDE4相比，双重抑制PDE3和PDE4显示出在支气管扩张和抑制炎症反应两方面的协同或 增强效应。全新机制理论上可作为当前SOC的add-on疗法，组合疗法有望进一步提升疗效上限。

临床试验：Ensifentrine针对COPD适应症目前已经提交上市申请，两项Ⅲ期临床试验(ENHANCE-1和ENHANCE-2)均达到主要终点。尽管 PDE抑制剂在COPD治疗中已有应用，但目前市面上可用的抑制剂均为口服制剂。Ensifentrine作为雾化吸入制剂，有助于避免 胃肠道相关副作用。此外，Ensifentrine作为双重PDE3/4抑制剂，能够提供支气管扩张和抗炎双重作用，显著改善患者的呼吸 功能和生活质量。Ensifentrine的PDUFA日期预计为2024年6月26日，重磅催化可期。除Ensifentrine之外，TQC3721正在进行Ⅱ期临床试验，HRS-9821正在进行Ⅰ期临床试验，后续值得关注。

Ensifentrine：不区分治疗背景与急性加重史，均可使患者临床获益

药物介绍：Ensifentrine是一种PDE3+PDE4抑制剂，由Verona Pharma主导研发、推进临床试验和提交监管，目前COPD适应症已 申请上市。

临床实验：ENHANCE-1（NCT04535986）是一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Ensifentrine对中重度慢性阻塞性 肺疾病患者24周(48周安全亚组)的疗效和安全性。患者为正在吸烟或既往吸烟史≥10包年的COPD患者，且过往未接受背景治疗 或稳定接受LAMA或LABA维持治疗≥3个月，该试验实际入组763人，69%的入组患者稳定接受LAMA或LABA维持治疗，入组 患者使用支气管扩张剂后FEV1为预测正常值的52%。该试验主要终点是第12周时平均FEV1的12小时曲线下面积（AUC0-12h） 与基线的差异（平均FEV1 AUC 0-12h定义为FEV1在12小时内的曲线下面积除以12小时。基线FEV1为第一次给药前40分钟2次测 量的平均值）。

报告节选：

编辑：火腿肠