2024年创新药靶点专题：IL~1β，炎症相关疾病的潜力靶点

IL-1β 靶点介绍

IL-1β：强促炎活性，是炎症相关疾病的潜力靶点

IL-1β功能：强促炎活性。IL（白细胞介素）是一类 非常重要的细胞因子家族，其已知成员达38个，分别 命名为IL-1～IL-38。IL-1是该家族中最为常见、且作 用最强的炎症因子之一。其中IL-1β是IL-1的主要分泌 形式，在炎症和自身免疫性疾病的发生和发展过程中 发挥着重要的作用。细胞内IL-1β通常以无活性的前 体形式存在，当炎症反应发生时，IL-1β需经过IL-1β 转化酶Caspase-1的剪切活化，然后分泌到细胞外。

病理条件下，IL-1β表达量增加。在正常生理条件下， IL-1β基本不表达，但在病理条件下（如类风湿关节 炎、痛风急性发作、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病 等），IL-1β表达量增加。IL-1β可由多种细胞合成与 分泌，如单核-巨噬细胞、成纤维细胞、B淋巴细胞、 自然杀伤细胞及平滑肌细胞等，其中以单核-巨噬细 胞为主。

IL-1β介导炎症相关疾病，研发管线集中在自免和代谢领域。靶点相关疾病方面，根据文献数据，IL-1β介导的常见疾病包括类 风湿关节炎、痛风、糖尿病、骨关节炎等。靶点在研适应症方面，根据Insight数据，按照疾病领域划分，IL-1β靶点研发管线主 要集中在自身免疫疾病（幼年特发性关节炎、类风湿关节炎、成人斯蒂尔氏病）、代谢疾病（痛风、2型糖尿病）和骨骼肌肉 系统疾病（骨关节炎、膝骨关节炎、痛风性关节炎）。

靶点相关疾病

痛风：IL-1β管线较少，机制上看具有潜力

IL-1β介导尿酸晶体诱发的炎症，是治疗痛风的潜力靶点。如左下图所示，痛风急性发作的机制为：巨噬细胞摄 取尿酸单钠晶体→激活NLRP3炎症小体→IL-1β转化酶Caspase-1活化→剪切增加的Pro-IL-1β→产生活性IL-1β→IL1β信号启动促炎症介质的产生和分泌，如IL-6和IL-8→痛风急性发作。IL-1β是MSU（尿酸单钠）晶体诱导机体炎 症反应的关键因子，因此通过阻断Il-1β是治疗痛风的一种途径。根据Insight，目前全球范围内仅一款IL-1β抑制剂 卡那奴单抗获批用于痛风治疗。

梳理痛风药物研发靶点，我们发现加速尿酸排泄、抑制尿酸生成和抗炎是痛风药物开发的主要机制。在创新药 靶点系列之《URAT1：痛风最热，静待突破》中，我们对URAT1做过详细介绍，URAT1抑制剂抗痛风机制为加 速尿酸排泄。其他痛风热门靶点及其对应机制为：XO（尿酸生成的限速酶，抑制尿酸生成）、GR（糖皮质激素 受体，抗炎）、COX-2（抗炎）、XDH（尿酸生成的限速酶，抑制尿酸生成）。

幼年特发性关节炎：潜力大，未满足临床需求

疾病介绍：全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是幼年特发性关节炎（JIA）中最急性和最严重的一种亚型，sJIA约占 JIA 中 10%， 表现为每日发热、皮疹和关节炎，病死率高。根据沙利文预计，中国sJIA患者数量将从2023年的1.75万增加至2030年的1.82万 （CAGR 0.6%）。

IL-1β与幼年特发性关节炎不同靶点药物临床数据对比：全球范围内，卡那奴单抗和利纳西普两款IL-1β抑制剂获批用于治疗幼 年特发性关节炎。幼年特发性关节炎的最热门靶点为TNF-α，获批上市的药物有戈利木单抗。对比戈利木单抗和卡那奴单抗的 临床数据，治疗第4周，戈利木单抗ACR 30、50、70、90的患者比例分别为74%、56%、28%、8%。治疗第29天，卡那奴单抗 ACR 30、50、70、90的患者比例分别为81%、79%、67%、47%。从以上非头对头临床数据绝对值比较看，卡那奴单抗疗效更 优一些。

骨关节炎：双瑞醋因（IL-1β）非劣于塞来昔布（COX-2）

COX-2是骨关节炎药物开发最热门的靶点。从研发管线的靶点分布看，根据Insight数据库，全球范围内，COX-2 是类风湿关节炎药物开发的最热门靶点，管线总数为53条，并且值得注意的是，管线数量第2的靶点为CXO-2的 同工酶COX-1。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，当细胞受到炎症等刺激时迅速产生，其催化合成的前列腺 素参与炎症反应，导致炎症反应和组织损伤。从现有疗法的作用靶点看，根据《中国骨关节炎（2021年版）》， 局部外用非甾体抗炎药是膝关节炎疼痛的一线治疗药物（1A级推荐），其起效机制便是通过抑制COX的活性来 发挥抗炎作用。目前销售规模比较大的非甾体抗炎药外用制剂有九典制药的洛索洛芬钠凝胶贴膏，其2023年全年 销售额为15.47亿元（YOY18.7%）。

IL-1β抑制剂双瑞醋因非劣于塞来昔布（COX-2抑制剂） 。目前全球范围内获批用于治疗骨关节炎的IL-1β抑制 剂只有双醋瑞因。根据一项双醋瑞因与塞来昔布（COX-2抑制剂）的III期临床试验，膝骨关节炎患者在接受治疗 182天后，双醋瑞因在减轻疼痛方面不劣于塞来昔布（疼痛评分下降值：双醋瑞因 -9.6 vs 塞来昔布-10.0），并且 两款药物均表现出良好的安全性。

竞争格局

全球：3款IL-1β抑制剂上市

全球范围内共有3款IL-1β抑制剂获批上市。根据Insight数据库，截至目前全球范围内共3款IL-1β抑制剂获批上市， 获批情况分别为：卡那奴单抗（Cryopyrin相关周期性综合征、家族性寒冷自身炎症反应综合征、Muckle–Wells综 合征、痛风）、利纳西普（Cryopyrin相关周期性综合征、家族性寒冷自身炎症反应综合征、Muckle–Wells综合征、 复发性心包炎）、双醋瑞因（骨关节炎）。根据诺华年报，卡那奴单抗销售额呈快速增长趋势，2023年销售额为 13.6亿美元，2016-2023年CAGR达25.1%。

中国：仅1款IL-1β抑制剂上市

国内一款IL-1β抑制剂获批上市。根据Insight数据库，截至目前国内仅双醋瑞因一款IL-1β抑制剂上市，其获批适 应症为骨关节炎。根据米内网数据，双醋瑞因2023年销售额为2.4亿元（yoy+20%）。国内企业在研进度较快的 管线有华东医药的利纳西普（ 2023年11月上市申获受理）、长春高新的金纳单抗（ 2024年4月上市申获受理）以 及三生国健的SSGJ-613（临床III期阶段，公司预计2024年完成入组）。

利纳西普：海外快速放量，国内两项适应症NDA

复发性心包炎适应症获批后，利纳西普海外加速放量。2008年 利纳西普获FDA批准上市，商品名为ARCALYST，用于治疗冷 吡啉相关的周期性综合征（CAPS）。2020年FDA批准其用于 治疗IL-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。2021年FDA批准其用 于治疗复发性心包炎，是目前FDA批准的第一款也是唯一一款 适用于12岁及以上人群的治疗复发性心包炎药物。根据Kiniksa 财报，我们发现在复发性心包炎适应症获批后，利纳西普的放 量有明显提速，2023年实现销售2.3亿美元（yoy+90.2%），公 司预计2024年利纳西普销售收入有望持续快速增长，达到 3.6~3.8亿美元（yoy55%-63%）。

利纳西普的两项适应症上市申请已受理。华东医药通过license In合作获得利纳西普在中国、韩国等24个亚太国家和地区的独 家许可，包括开发、注册及商业化权益。利纳西普的上市申请 已获NMPA受理，申报两项适应症，分别为冷吡啉相关的周期 性综合征（2023年11月受理）及心包炎（2024年3月受理）。

利纳西普能够显著降低心包炎复发风险。根据III期临床数据， 利纳西普组的30例患者中有2例（7%）发生了心包炎复发事件， 而安慰剂组的31例患者中有23例（74%）发生了心包炎复发事 件。

金纳单抗：痛风性关节炎适应症已递交NDA

金纳单抗有多个适应症在研，2024年4月痛风性关节炎上市申请获受理。金纳单抗属于治疗用生物制品 1类新药， 是抗IL-1β抗体药物，已有多个适应症处于临床研究阶段。根据长春高新2023年报，在急性痛风性关节炎方面， 2024年4月痛风性关节炎的上市申请已获受理，III期临床试验主要疗效达到预期目标，临床数据显示金纳单抗可以 有效缓解患者疼痛，并可显著降低复发风险；在全身型幼年特发性关节炎（SJIA）方面，II 期临床工作已获监管 部门相关反馈；在间质性肺病方面，相关临床前研究表明金纳单抗能快速起效并可长期维持疗效、延缓肺纤维化 进程，现已开始 I 期临床工作。

IL-1β项目 交易情况

华东医药引进利纳西普，期待更多deal落地

2022年华东医药引进利纳西普。2022年2月，华东医药全资子公司中美华东与美国上市公司Kiniksa 签订了产品独 家许可协议。中美华东获得 Kiniksa 两款自身免疫领域的全球创新产品 Arcalyst（利纳西普）及 Mavrilimumab （一款GM-CSFRα单抗）在中国、韩国、澳大利亚、新西兰、印度等 24 个亚太国家和地区（不含日本）的独家 许可，包括开发、注册及商业化权益。中美华东将向 Kiniksa 支付 2,200 万美元首付款，最高不超过 6.4 亿美元 的开发、注册及销售里程碑付款，以及分级两位数的净销售额提成费。我们预计伴随着更具潜力适应症数据读出， 更多的deal也有望落地。

报告节选：

编辑：火腿肠