2024年科伦博泰生物研究报告：ADC征途星辰大海，携手跨国龙头进军国际市场

立足 ADC 创新平台，国际化 biotech 快速崛起

四川科伦博泰生物成立于 2016 年，专注于创新药物研发、制造及商业化。公司具备一体 化的药物开发能力，建设有 ADC 平台 OptiDC、大分子（单双抗）平台和小分子平台，围 绕全球未满足临床重点布局肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病领域创新药研发。

公司股权结构集中稳定，吸引跨国药企、知名投资机构参股。科伦博泰生物控股股东为 A 股上市公司科伦药业，截至 2024 年 5 月股权占比 54.80%；引入包括 IDG、礼来亚洲 基金、高瓴资本等一级市场知名投资基金。2023 年 1 月在 B 轮融资中，跨国龙头药企默 沙东进行 1 亿美元股权投资，成为科伦博泰第二大股东。

公司管理层在医药领域持续深耕，兼具创新研发能力与国际化视野。 葛均友博士担任首席运营官，曾任勃林格殷格翰 GMP 监督，Ratiopharm GmbH 质 量经理。领导科伦集团的质量管理，带领制定及建设公司 GMP 体系，负责公司全局 企业与业务战略、重要的业务与营运决策。 冯毅先生担任首席战略官，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心主任助理、昆 翎医药大中华区总裁。负责管理公司研发及临床开发的战略规划。谭向阳博士担任首席科学官，曾任哈佛医学院博士后，惠氏、辉瑞、渤健等跨国药 企创新研发工作，负责管理公司临床前研究及业务发展。 金小平博士担任首席医学官，曾任职于第一三共、阿斯利康，领导康方生物临床开 发工作，完成多个新药（PD-L1 英飞凡单抗，PD-1 派安普利单抗，PD-1/CTLA-4 卡 度尼利双抗）注册上市申请。

研发平台：一体化 OptiDC 技术平台持续输出差异化产品梯队

科伦博泰已建立一体化 ADC 研发平台 OptiDC，在 ADC 开发方面积累超过十年经验，是 全球 ADC 研发先驱企业之一。在研项目以肿瘤为主，同时布局了自身免疫、炎症和代谢 等疾病领域，形成了疾病集群和产品迭代优势。截至 2023 年报，公司已有超过 10 款产 品进入临床研究阶段，其中 4 款已递交 NDA。除单靶点 ADC 外，在研管线覆盖新的偶联 技术、策略、毒素、双抗 ADC 及非肿瘤 ADC。

与跨国药企就接连达成重磅合作，公司 ADC 平台价值凸显。2022 年，科伦博泰先后就 9 款不同阶段的 ADC 分子（SKB264、SKB315 及其他 7 项临床前分子）与 MSD 达成 3 项合作，交易一次性款共 3.12 亿美元，叠加潜在里程碑款最高交易总额近 118 亿美元。 根据弗若斯特沙利文，科伦博泰成为首家将自研 ADC 候选分子授予全球前 10 大生物制 药跨国企业的中国企业；Nature Reviews Drug Discovery 统计显示项目总金额位居 2022 年全球生物制药领域合作授权交易金额榜首。重磅交易合作彰显了科伦博泰 ADC 平台技 术的极高价值，体现了跨国龙头药企对科伦博泰 ADC 药物研发能力和技术平台的认可。

ADC：行业加速发展，肿瘤免疫+增强化疗打开价值空间

抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC），是指通过化学接头将单克隆抗 体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物。ADC 由抗体、细胞毒药物、 连接子三部分组成，其抗肿瘤作用主要是通过与细胞表面靶抗原结合而使毒素药物内化 并发挥细胞毒作用。理想状态下，当 ADC 进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面 的抗原表位并与之结合，肿瘤细胞将 ADC 吞噬，之后在细胞内被溶酶体降解，细胞毒药 物释放从而杀死肿瘤细胞。

ADC 集靶向性、高活性、诱导抗肿瘤免疫于一身，是抗肿瘤治疗潜力方向。ADC 保留单 克隆抗体的靶向性，兼具小分子毒素的高活性，降低小分子细胞毒素的毒副作用的同时 提高了疗效；且 ADC 的抗体成分可与免疫效应细胞相互作用诱导抗肿瘤免疫，包括 CDC （补体依赖细胞毒性）、ADCC（抗体依赖性细胞毒性）和 ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作 用）效应。

从技术层面分析，ADC 已发展至第三代。 第一代处于早期探索阶段，采用鼠源抗体，存在半衰期短、治疗窗口不足、免疫原 性和药物异质性等缺陷； 第二代 ADC 丰富 linker 种类，包括目前上市产品中广泛应用的组织蛋白酶可裂解的 肽类 linker，使 ADC 内化后裂解释放毒素并产生旁观者效应，且循环稳定性更好； 偶联技术升级，提高了水溶性以解决抗体聚集问题。但仍存在脱靶毒性、抗药性、 药物异质性；第三代 ADC 采用完全人源化的抗体，降低免疫原性；选择亲水性的 linker，不仅可 以平衡高载荷带来的疏水性，还可以避免免疫系统干扰、延长药物在血液循环中的 保留时间和效力；采用定点偶联技术，提高 ADC 均一度和稳定性，展现出更低的脱 靶毒性和更好的药代动力学效率。

ADC 的关键技术主要为单抗、细胞毒素有效载荷、连接子和偶联方式的选择。。 单抗的选择：目前的 ADCs 使用的主要是人免疫球蛋白 G（IgG）分子，但不同亚型 的 IgG 分子的次级免疫功能有所差异，需要对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药 物，并获得尽可能高的均一性。传统 ADC 所采用的 TDC 技术有在血液中解离的风 险，因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的技术关键； 细胞毒素的选择：由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白 （MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为微管抑制剂和 DNA 损伤剂； 连接子及偶联方式：理想的连接子及偶联方式须保证在体外或血液循环中稳定以防 因细胞毒药物的提早释放导致的系统毒性，同时在进入癌细胞后能够快速释放有效 细胞毒药物以杀死癌细胞。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类 linker 有在血清中 早期解离的风险，因而第三代 ADC 对该风险进行改良。

ADC 技术演化的方向是持续扩大治疗窗，进一步加强 ADC 杀伤肿瘤细胞的特异性和效 率，降低不良反应。部分改进思路包括： 开拓新靶点：新靶点的发现成为 ADC 拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。目 前国际上有多个新靶点正在开发中，如 5T4、Ephrin A4、间皮素、CD138、CD37、 GPNMB 等； 开拓新高效毒性小分子：由于高毒性的要求，目前传统的细胞毒类抗肿瘤药组合ADC 的试验多以失败告终，主流技术路线是采用 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍 生物，进入肿瘤细胞后破坏 DNA 或者微管从而抑制其增殖； 优化连接子设计：理想的 ADC 应当在循环系统中保持稳定，减少毒性小分子脱落以 免造成过高不良反应，同时又能有效释放毒性小分子杀伤癌细胞，两种目标的平衡 对连接子的设计有很高的要求；提升药物/抗体比率（DAR）的均一性：若每个抗体上结合的小分子药物数量波动 范围较大，则裸抗体会与 ADC 竞争结合位点，从而削弱治疗效果；优化抗体分子 与毒性小分子的结合，提升 DAR 的均一性有利于强化抗肿瘤效果。

ADC 上市产品数量、销售额快速增长，具重磅药物发展潜力。截至 2023 年 10 月已有 至少 15 款 ADC 药物获批上市。2024 年，Nature Reviews Drug Discovery 预测已上市和 处于 III 期临床阶段的 ADC 药物 2028 年预计销售总额将超过 260 亿美元，其中阿斯利 康/第一三共联合研发的 Enhertu 预计 2028 年销售额占比 35%。

在研 ADC 项目数量庞大，多数聚焦肿瘤，自身免疫、代谢病拓展初露峥嵘。根据智慧芽 新药情报库统计，截至 2024 年 5 月 28 日，全球共有 1589 个 ADC 药物，来自 757 个机 构，覆盖 436 个靶点和 561 个适应症，开展 3656 个临床试验。根据 insight 数据库统 计，最热门靶点为 HER2、TROP2、EGFR、B7H3、CLDN18.2 和 Nectin-4 等。

基于 ADC 药物技术变革和巨大市场价值空间，近年来该领域重磅交易频现，国内药企 参与度不断提升。2019-2022 年，全球与中国 ADC 交易项目数量和交易金额持续增长， 2023 年 3 月辉瑞对 ADC 龙头公司 Seagen 达成 430 亿美元收购引燃赛道。根据医药魔 方统计，2022 年中国 ADC 交易总金额已占比国内全部交易总额的 50%左右。

SKB264：肺癌、乳腺癌极具潜力，安全性优势拓宽 IO 联用前线疗法空间

TROP2 的高表达在肿瘤细胞的生长过程中起到关键作用，并与侵袭性的疾病和预后不 良相关。人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2（TROP2）属于 TACSTD 家族，是由 TACSTD2 基 因编码表达的细胞表面糖蛋白。TROP2 蛋白初级结构是由 323 个氨基酸组成的 36kD 的 多肽，是一种单次跨膜的表面糖蛋白，由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构 域和一个胞质尾部组成。 分子机制方面，TROP2 主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋 白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移；也可以与 Wnt 信号级联中的β-连环蛋白 相互作用，从而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

在多种肿瘤中，TROP2 的表达水平发生显著升高、且异质性低，具联用开发潜力。研究 表面，TROP2 高表达于乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠 癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等高发或难治瘤种，是各类癌症 治疗的重要潜在靶标。同时 TROP2 也有与化疗、靶向治疗、免疫治疗等广泛应用肿瘤疗 法联用潜力，在多项临床前及临床研究中已显示协同抗肿瘤作用。

科伦博泰 SKB264 创新设计实现 ADC 安全性和有效性的优化平衡。SKB264 是由科伦 博泰 OptiDC 研发平台输出的 TROP2 靶向创新 ADC，采用自研专有毒素-连接子（Kthiol 设计策略），通过新型不可逆的抗体偶联技术、pH 敏感毒素释放机制和均匀加载 DAR 7.4 的中等活性毒素（新型拓扑异构酶 I 抑制剂）相结合。 抗体：Sacituzumab 经临床验证，具有高抗原亲和力及靶向效应；  Linker：半胱氨酸与作为适配体的甲磺酰基嘧啶耦合，防止有效载荷在循环中从 ADC 上脱落；碳酸酯结构可使有效载荷在酸性肿瘤微环境中快速释放发挥杀伤作用； Payload：KL610023（贝洛替康衍生 TOPO1 抑制剂）具中等细胞毒性和旁观者效 应。

SKB264 的创新设计有效增强了其体内靶向能力，减少脱靶和靶肿瘤外毒性，潜在治疗 窗口更广。 临床前数据显示，SKB264 对比 Trodelvy 在动物模型肿瘤组织中释放毒性载荷浓度更 高。在细胞系衍生异种移植物（CDX）模型中评估了 SKB264 与已获批 TROP2 ADC 产品 Trodelvy 的抗肿瘤功效、安全性及 PK 特性。在植入 HCC1806（已建立的人类 TNBC 细 胞系）免疫缺陷小鼠模型上，与相同剂量（3mg/kg）的 Trodelvy 相比，SKB264 在血浆 中的有效载荷暴露水平相当，但在肿瘤组织中有效载荷暴露约高 4.6 倍，表明 SKB264 在肿瘤中对比 Trodelvy 可更有效释放细胞毒性载荷。

SKB264 在动物模型中 TGI 更高，较低剂量下具更强效肿瘤治疗潜力。使用 HCC1806 CDX 模型与 Trodelvy 头对头研究中，经过 13d、剂量为 3mg/kg 治疗后，SKB264 达到 123.47%的 TGI（Tumor Growth Inhibition，肿瘤生长抑制率），而 Trodelvy 为 21.5%。 三种给药剂量（1、3及10mg/kg）下，使用SKB264治疗的TGI在第21天均优于Trodelvy； 尤其是 3mg/kg SKB264 所达到的 TGI 高于 10 mg/kg Trodelvy 的 TGI 水平。SKB264 可 通过较低剂量给药最大限度地减少不良反应，同时保持相当甚至更好的抗肿瘤疗效。

SKB264 已在国内开展多瘤种单药/联用的 2/3 期临床研究： 1）至少经二线治疗失败的 TNBC 3 期临床已达到主要终点，单药或联合 A167（科伦博 泰自研抗 PD-L1 单抗）用于 1L TNBC 的 2 期临床入组中； 2）HR+/HER2-乳腺癌 2L+处于 3 期临床、1L 处于 2 期临床； 3）用于 TKI 耐药 EGFR 突变非小细胞肺癌 3 期临床研究推进中，联合 A167 加或不加铂类 EGFRwt 非小细胞肺癌处于 2 期临床； 4）开展其他多项联合 Keytruda 或 A167（科伦博泰自研抗 PD-L1 单抗）2 期临床研究。

SKB264 在国内已获得 CDE 的 4 项突破性疗法认定： 用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）； EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）； 既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌；  一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性 PD-L1 阴性 TNBC。 科伦博泰 SKB264 上市申请已获 NMPA 受理，在 TROP2 ADC 研发赛道中位列全球前 3 位。目前仅一款 TROP2 ADC 药物 Trodelvy 获批上市，根据氨基观察公众号其 2023 年 全球销售额为 10.65 亿美元。处于 BLA 阶段项目共 2 个，分别为第一三共/阿斯利康合 作研发的 DS-1062 和 SKB264，科伦博泰在 TROP2 ADC 全球研发中处于第一梯队。

乳腺癌首发突破，TNBC、HR+/HER2-疗效优异

三阴性乳腺癌（TNBC）全球和中国均高发，存在 TROP2 高表达。TNBC 同时缺乏雌激 素、孕激素和 HER2 受体，相比其他乳腺癌亚型预后结果更差，约 85%的 TNBC 患者在 诊断时已为晚期。根据弗若斯特沙利文，全球 TNBC 发病人数由 2017 年的 31 万例增至 2021 年的 35 万例，并预计于 2030 年达到 40 万例；在中国，TNBC 发病人数由 2017 年 的 4.73 万例增加至 2021 年的 5.04 万例，并预期于 2030 年达到 5.59 万例。科学研究 显示，TROP2 在大约 88%的 TNBC 患者中过度表达，有望成为 TNBC 治疗潜力方向。 三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强预后差，TROP2 靶向治疗有望提升临床获益。目前化 疗、免疫疗法及靶向疗法是美国和中国推荐用于治疗晚期 TNBC 的治疗方案，但仅对具 有 PD-L1 表达和携带致病 BRCA 突变的晚期 TNBC 患者有益，分别占晚期 TNBC 患者总 数的 20%及 10-20%。已获批 TROP2 ADC 产品 Trodelvy 作为三线及以上治疗方案提高 了既往接受过多线治疗的晚期 TNBC 患者生存率，但仍有部分患者无应答或产生耐药性， 开发安全有效的 TROP2 靶向疗法仍存在未满足临床需求。

公司宣布 SKB264 用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复 发或转移性三阴性乳腺癌患者的 III 期临床试验已完成期中分析并达到主要研究终点。 SKB264 对比标准化疗在 PFS 方面产生具统计学意义的显著改善，于 2023 年 12 月申 请上市。 SKB264 用于既往接受过治疗的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的 3 期 研究（OptiTROP-Breast01）结果已于 2024ASCO 发表。根据期中分析（数据截止日 期：2023 年 6 月 21 日），已达到无进展生存期（PFS）主要终点，相比化疗，疾病进展 或死亡的风险降低 69%（风险比（HR）：0.31；95% CI：0.22 至 0.45；P<0.00001）。 入组基线：患者按 1:1 随机接受芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）治疗（n=130）或化疗（n=133）。 患者中位年龄为 51 岁，87%存在内脏转移；26%既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗； 48%在晚期阶段接受过三线或以上的化疗。

有效性方面， 根据 BICR 评估，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的中位 PFS 为 5.7 个月（95% CI： 4.3 至 7.2），化疗的中位 PFS 为 2.3 个月（95% CI：1.6 至 2.7），6 个月的 PFS 率 分别为 43.4%/11.1%。 在滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）H 评分>200 的患者亚组中，芦康沙妥珠单抗 （sac-TMT）的中位 PFS 为 5.8 个月，化疗的中位 PFS 为 1.9 个月（HR：0.28；95% CI：0.17 至 0.48）。 在总生存期（OS）的首次计划期中分析中（数据截止日期：2023 年 11 月 30 日， 中位随访时间 10.4 个月），相比化疗，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的 OS 显示出具 有统计学意义的显著优势（HR：0.53；95% CI：0.36 至 0.78；P=0.0005）；芦康沙 妥珠单抗（sac-TMT）的中位 OS 尚未达到（95% CI：11.2 至 NE），而化疗的中位OS 为 9.4 个月（95% CI：8.5 至 11.7）。 基于 BICR 评估，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的客观缓解率（ORR）为 43.8%，化 疗的 ORR 为 12.8%。

安全性方面，最常见的≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）（芦康沙妥珠单抗（sac-TMT） /化疗）为中性粒细胞计数降低（32.3%/47.0%）、贫血（27.7%/6.1%）及白细胞计数（WBC） 降低（25.4%/36.4%）。 根据科伦博泰招股书，在乳腺癌领域，最高发的亚型 HR+/HER2–BC 约占全球 BC 病例 总数的 55%。中国 2021 年该亚型发病人数已达 18.5 万例，并将于 2030 年达 20.48 万 例。目前一线/二线疗法包括各种内分泌联合治疗方案，Trodelvy 已在美国获批接受过多 种前期治疗的 HR+/HER2-乳腺癌，中国 HR+/HER2-BC TROP2 疗法尚为空白。据科伦 博泰，SKB264 用于 HR+/HER2-乳腺癌于 2023H2 启动 3 期临床研究。 Trodelvy：TROPiCS-02 三期临床中 mPFS 为 5.5m，mOS 为 13.9m，ORR 为 21%， DCR 为 73%；  Dato-DXd：TROPION-PanTumor-01 1 期试验 ORR 为 27%、DCR 为 85%，mPFS 为 8.3m，mOS 和 DOR 未成熟。 此外，SKB264 用于 HR+/HER2-转移性乳腺癌的 1/2 期篮子研究的临床数据发表于 2023 ESMO 大会。在 38 名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 36.8%，疾病 控制率（DCR）为 89.5%，中位持续缓解时间（DoR）为 7.4 个月，中位无进展生存期 （PFS）为 11.1 个月。

非小细胞肺癌市场空前，EGFR 突变数据亮眼

非小细胞肺癌（NSCLC）中国发病人数超 80 万，五年生存率极低。作为最常见肺癌亚 型，NSCLC 占比高达 85%，约 55%的 NSCLC 患者在诊断时已为晚期。美国晚期 NSCLC 患者的五年生存率约 8%，而在中国该数据更低于 5%。NSCLC 治疗模式一般根据驱动 基因突变类型分类，TKI 疗法仅对存在特定驱动基因突变的晚期 NSCLC 患者产生临床相 对疗效，ORR 约 30.0 至 93.0%之间；信迪利单抗于 2023 年 5 月获批联合贝伐珠单抗、 化疗用于 EGFR TKI 耐药 NSCLC 治疗，但 mOS 对比化疗差异较小；PD-（L）1 抑制剂提 高了驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 患者的生存率，但应答率较低。对无论驱动基因突变 状态如何的广泛患者群，有效的创新疗法仍存在巨大临床开发需求。 TROP2 在 NSCLC 患者中存在高表达，ADC 疗法有望破局。根据中国医学论坛报今日 肿瘤，约 64%-75%的 NSCLC 患者中存在 TROP2 过度表达，Dato-DXd、Trodelvy 等 TROP2 ADC 已开发针对各亚型 NSCLC 的多阶段、多用药组合临床研究，但美国及中国 尚无获批用于治疗 NSCLC 的 TROP2 ADC。

2023 ASCO 大会，SKB264 以壁报形式公布了用于经治的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌（NSCLC）患者 II 期拓展研究数据。 试验设计：入组 43 例经过多线治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，接受 SKB264 单 药治疗（5mg/kg，Q2W）。数据截至 2023 年 2 月 9 日，中位随访时间为 11.5 个月。 患者基线：入组 43 例患者，其中 22 例为 EGFR 突变患者，21 例为 EGFR 野生型患者。 76.7%（33/43）的患者既往接受过针对转移性疾病的 2 种及以上方案治疗。在 EGFR 突 变患者中，所有患者均为 EGFR-TKI 耐药，50%的患者至少接受过一种化疗方案，59.1% 的患者接受过第三代 EGFR-TKI 治疗。所有 EGFR 野生型患者均为抗 PD-1/L1 治疗失败， 其中 76.2%的患者接受过针对转移性疾病的 2 种及以上方案治疗。 有效性方面，39 例患者疗效可评估，客观缓解率（ORR）为 43.6%（17/39），疾病控制 率（DCR）为 94.9%（37/39），中位持续缓解时间（mDoR）为 9.3 个月，6 个月 DoR 率 为 77%。中位总生存期（mOS）尚未达到，12 个月 OS 率为 70.6%。

EGFR 突变患者，ORR 为 60%（12/20），DCR 为 100%（20/20），mDoR 为 9.3 个 月，中位无进展生存期（mPFS）为 11.1 个月，12 个月 OS 率为 80.7%。 EGFR 野生型患者，ORR 为 26.3%（5/19），DCR 为 89.5%（17/19），mDoR 为 9.6 个月，12 个月 OS 率为 60.6%。

安全性方面，SKB264 的主要治疗相关不良事件（TRAEs）为血液学毒性。没有观察到神 经毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生。大多数血液相 关不良事件在开始 SKB264 治疗后两个月内出现，并在经过粒细胞集落刺激因子或促红 细胞生成素治疗后恢复。延迟给药的患者中，约 80%的患者最长延迟给药时间不超过 2 周，且再次延迟给药的发生率很低。

试验结论：在经过多线治疗的 NSCLC 患者，尤其是 EGFR 突变患者，SKB264 展示出卓 有前景的疗效和可控的安全性，主要不良反应是临床常见的血液学毒性。 参考各类创新疗法用于 EGFR TKI failed NSCLC 治疗临床研究数据，SKB264 在 II 期研 究中该队列 ORR、DCR 和mPFS 数据均表现亮眼。虽然目前临床样本数尚有限，但 SKB264 已显示优秀早期数据，有望取得突破。

疗效安全性平衡优势明显，联用 PD-（L）1 开辟前线价值

以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫药物在临床已经广泛使用，适应症范围不断扩 大。但 ICI 应用瓶颈在于单药响应率不足，一般仅 20-40%。肿瘤的 T 细胞浸润决定了 ICI 的应答效率，可分为免疫沙漠（immune-desert）型、免疫排斥（immune-excluded） 型和免疫炎症（immune-inflamed）型，免疫细胞少、难以渗透的“冷肿瘤”是 ICI 应用 的死角，增加其免疫细胞浸润是突破关键。 ICI 联合 ADC 是“冷肿瘤”治疗的潜力研发方向，已有首款疗法获批。一方面可通过作 用于免疫检查点解除 T 细胞抑制状态，另一方面携带细胞毒性载荷的 ADC 药物实现肿瘤 细胞的杀伤。优势包括： 利用 ADC 的高效、靶向和内源性抗原释放的特性，增强 IO 的肿瘤渗透和活化效果， 实现协同的抗肿瘤作用； 克服单纯 IO 或单纯 ADC 的局限性，如 IO 对 PD-L1 表达低或阴性的肿瘤应答较差， ADC 对多药耐药或血管内皮生长因子（VEGF）过表达的肿瘤效果较差； 覆盖更广泛的肿瘤类型和患者人群，具升线潜力。 2023 年 4 月，FDA 加速批准抗 PD-1 单抗 Keytruda 联合 Padcev（Nectin-4 ADC）一线 治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，成为首个 IO+ADC 获批疗法。

联用疗法的开发需尤其考虑临床应用安全性，SKB264 对比同类 TROP2 ADC 更具优 势： 对比 Trodelvy，SKB264 中性粒细胞减少症（所有级别为 56%vs78%，≥3 级为 26%vs49%）、腹泻（所有级别为 4%vs59%，≥3 级为 0%vs11%）发生率更低。 而 FDA 就重度中性粒细胞减少症及严重腹泻对 Trodelvy 发出黑框警告； 对比 DS-1062，SKB264 治疗的患者并无发生治疗相关的间质性肺病，而 DS-1062 治疗的患者所有级别 ILD 发生率为 6%、≥3 级为 2%； SKB264 不良反应大多为血液毒性，而一线人群骨髓功能优于后线，更有利于不良反 应控制。

肺癌方面，SKB264 联合 KL-A167（抗 PD-L1 单抗）用于一线治疗晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的 2 期研究（OptiTROP-Lung01）结果在 2024ASCO 发布。未曾接 受过治疗的晚期无驱动基因突变 NSCLC 患者入组并按非随机方式每 3 周接受一次 5 mg/kg 剂量的芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）加每 3 周接受一次 1200 mg 剂量的 KL-A167 治疗（1A 队列）或每 2 周接受一次 5 mg/kg 剂量的芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）加每 2 周接受一次 900 mg 剂量的 KL-A167 治疗（1B 队列）。 截至 2024 年 1 月 2 日，1A 队列经过为期 14.0 个月的中位随访后，ORR 为 48.6%（18/37, 2 例待确认），疾病控制率（DCR）为 94.6%，中位 PFS 为 15.4 个月（95% CI: 6.7, NE）， 6 个月 PFS 率为 69.2%。1B 队列经过为期 6.9 个月的中位随访后，ORR 为 77.6%（45/58, 5 例待确认），DCR 为 100%，未达到中位 PFS，6 个月的中位 PFS 率为 84.6%。

乳腺癌方面，SKB264 单药疗法或联合 A167（抗 PD-L1 单抗）治疗既往未接受系统 性疗法的晚期或转移性 TNBC 患者的 II 期临床研究已开展。7 名可进行反应评估的患 者中，6 例实现 PR、1 例患者有 SD，首次扫瞄的目标病变缩减为 25%。ORR 为 85.7% （包括未经确认的反应），DCR 为 100%。安全性方面，8 名患者（100%）出现至少 1 例任何级别与 SKB264 有关的 TRAE，3 名患者（37.5%）发生≥3 级 TRAE，无患者出现 与 SKB264 或 A167 有关的 SAE。

SKB264 海外权益 14 亿美元授权默沙东，深挖 TROP2 ADC+PD-1 联用价值。2022 年 5 月，科伦博泰宣布有偿独家许可默沙东在中国以外（中国包括中国大陆，香港、澳 门和台湾）区域范围内研发、生产与商业化 SKB-264（MK-2870）。双方将针对特定早期 临床开发计划进行合作，包括探索 SKB264 单药及联合 KEYTRUDA 用于治疗晚期实体瘤 的潜在价值，项目总金额 13.63 亿美元。2023 年 10 月 10 日，默沙东注册 SKB264 首个 国际多中心 3 期临床，治疗 EGFR 及其他突变非小细胞肺癌。计划入组 556 例既往经治 NSCLC 患者，预计 2027.5 结束。3 期临床设计为单药疗法，对照药物为多西他赛或培美 曲塞。

A166：潜在第 2 款国产 HER2 ADC，多瘤种持续探索

HER2 人表皮生长因子受体 2（HER2）属于酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受 体（EGFR）家族的一员，该家族还包括 Her1（EGFR）、HER3 和 HER4。所有四个成员 都是通过配体依赖或独立的同源或异源二聚化的活性形式调节细胞增殖和分化，而HER2 是唯一一个可以与任何其他成员形成二聚体，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的 受体。

HER2 基因异常表达与肿瘤高度相关，在多癌种中存在特异性表达。HER2 在正常组织 中表达水平较低，但在肿瘤细胞中呈异常激活。EGFR 与 HER2 结合后，膜外区蛋白质构 象发生改变，激活胞内区酪氨酸蛋白激酶活性，导致 HER2 分子之间酪氨酸磷酸化；信 号继续通过胞内级联放大系统传递至核，诱导细胞持续生长和增殖。 HER2 靶点已获得充分临床验证，HER2 ADC 有望进一步提升抗肿瘤疗效。目前 HER2 靶向疗法已有多个种类药物获批，单抗产品包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗 等，小分子 TKI 则有拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼等上市，改善了 HER2 阳 性乳腺癌、胃癌、肺癌等瘤种预后。基于 ADC 结合小分子药物的强大细胞毒性、单克隆 抗体的选择性以及良好的药代动力学特征，HER2 靶向 ADC 在治疗 HER2 表达阳性肿瘤 方面潜力巨大。

全球目前已有 3 款 HER2 ADC 获准上市，多款同类药物进入临床后期，适应症则大多 集中于乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌。

A166 采用高毒性微管蛋白抑制剂 payload（Duo-5，MMAE 衍生物）和循环系统中更 稳定的酶可裂解 Val-Cit 连接子，DAR 值为 2。 携带高细胞毒性有效载荷，低 DAR 下可发挥强效杀伤作用，抗肿瘤活性高； 位点特异性偶联技术实现一致低 DAR，可提高 ADC 稳定性、降低在血液循环中有效 载荷过早释放，安全性好； 曲妥珠单抗一方面阻断 HER2 信号传导，同时触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）， 与自然杀伤（NK）细胞识别结合后释放细胞毒性因子，发挥肿瘤杀伤作用。

A166 使用 MMAE 衍生物 Duo-5 作为毒素，不同于 Enhertu 的 Exatecan 衍生物，在耐药 方面可能存在差异。 HER2+乳腺癌病程凶险，无应答/耐药、安全性改善需求迫切。根据科伦博泰招股书， HER2+BC 是 BC 主要亚型，占比约 15-30%。弗若斯特沙利文测算 2021 年中国 HER2+ BC 发病人数为 8.54 万例，预计 2030 年将增至 9.46 万例。与 HER2-BC 相比，HER2+ BC 生长更快速、更具侵袭性、预后更差，中国晚期 HER2+BC 患者的五年生存率低于 20%。约 20-25%的 HER2+BC 患者在诊断时为晚期，而 20%的早期患者最终发展成为 晚期。目前各线标准疗法包括 HER2 单抗/TKI/ADC 与化疗联合，但仍有无应答、治疗耐 药和副作用严重的问题，可延长复发或难治性患者生存期的更安全的治疗模式存在需求 缺口。 A166 首发 HER+乳腺癌，由后线向前推进。目前 A166 用于三线及以上 HER2+乳腺癌已 递交 NDA 并获 CDE 受理；A166 用于曲妥珠单抗耐药后二线及以上的 HER2+乳腺癌适 应症已经开展注册性 III 期临床。其他布局适应症还包括胃癌、结直肠癌等，均处于早期 临床探索阶段。

A166用于经过多线治疗HER2+乳腺癌Ⅰ期剂量扩展研究更新数据发布于 2022ASCO。 入组基线：共纳入 58 例 HER2+乳腺癌患者，入组患者中位年龄为 53.5 岁（范围：26 岁 -71 岁），入组前中位抗 HER2 治疗线数为 4，所有患者均接受了曲妥珠单抗±帕妥珠单 抗治疗，94.8%的患者接受了靶向 HER2 的 TKI 治疗，20.7%的患者接受了 HER2-ADC 治疗。 有效性方面，4.8mg/kg 组有 1 例患者获得确认的 CR 并维持了 7 个多月。在数据截至时 间，仍有 24 例患者（41.4%）在继续接受 A166 治疗。

安全性方面，发生率较高的≥3 级 TRAEs 为角膜上皮病变（34.5%），视力模糊（22.4%） 和溃疡性角膜炎（10.3%）。整体不良反应可控，发生眼部不良事件的患者经用药调整和 对症治疗后，均可恢复。 对比同类 HER2 ADC 数据，A166 具有差异化趋势。在 HER2+乳腺癌末线治疗中产生 早期的疗效反应，ORR 为 73.9%；无间质性肺炎，血液系统毒性相对较低，主要为眼毒 性但可逆，且早期干预可降低负面影响。

SKB315：抑瘤活性、安全性表现突出，海外授权默沙东

Claudin18.2 在胃癌、胰腺癌中高表达，极具靶向开发潜力。Claudin18.2 是 Claudin 蛋 白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞。 在病理状态下，Claudin18.2 在多种肿瘤中表达显著上调，包括胃癌、胰腺肿瘤等。因此， CLDN 18.2 是极具潜力的胃癌、胰腺癌治疗热门靶点。

CLDN18.2 靶向疗法异军突起，全球研发火热推进。2016 年 ASCO 大会，Ganymed 公 司公布靶向 CLDN18.2 首个单克隆抗体 Zolbetuximab 临床数据，可通过与 CLDN18.2 特 异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和 抑制细胞增殖。纳入研究的晚期/复发性胃癌和 GEJ 患者，随机接受 EOX（表柔比星、奥 沙利铂和卡培他滨）或 EOX 联合 IMAB362 治疗。数据显示，Zolbetuximab 联合 EOX 显 著改善 mPFS（4.8vs7.9m）和 mOS（8.4vs13.2），mOS 显著延长 4.8 个月，降低死亡风 险 49%；在 CLDN18.2 高表达亚群中，改善 mOS 的疗效更加明显（9vs16.7m；HR 0.44）， 死亡风险降低 55%。 基于 Zolbetuximab 的亮眼表现，Ganymed 获得安斯泰来迅速收购，并于 2024.3 在日本 获批上市，CLDN18.2 引发业内关注。目前 CLDN18.2 已成为最热门的肿瘤研发靶点之 一。 CLDN18.2 ADC 克服低表达/异质性，对比单抗更具肿瘤治疗潜力。ADC 可通过细胞毒 性有效载荷及旁观者效应发挥抗肿瘤作用，因而与单抗相比可能更为有效，有助于克服 肿瘤中 CLDN18.2 的低表达或异质性，突破单抗应用的限制。 全球至少 10 种 CLDN18.2 ADC 候选药物正在临床开发阶段，且大部分处于早期临床。

SKB315 采用差异化创新分子设计： 内部开发的新型 CLDN18.2 抗体，细胞毒活性更高；差异化的有效载荷-连接子设计，不可逆偶联、pH 敏感释放，在体循环中保持稳定， 且对表达 CLDN18.2 的正常胃部组织的潜在危害较小； 新型中度细胞毒性 TOPO1 抑制剂以高 DAR（7-8）与靶向抗体偶联，可产生旁观 者效应。

SKB315 体外研究中显示更强的抗肿瘤活性。SKB315 头对头 zolbetuximab 在多个癌症 细胞系中表现出相当的 CLDN18.2 特异性、相当或更高的 CLDN18.2 亲和力和更高的增 殖抑制作用。

SKB315 在体内抗肿瘤疗效突出、具潜在安全性优势。在 CLDN18.2+GC PDX 模型以及 CLDN18.2-GC PDX 模型中抗肿瘤活性突出，并呈剂量依赖性；在小鼠及食蟹猴模型中器 官毒性有限且可逆，显示广泛治疗窗口；非人灵长类动物模型中，SKB315 最高非严重毒 性剂量下无 GI 或血液学毒性，唯一可检测的毒性为可逆的胸腺淋巴细胞减少。

目前 SKB315 正在中国开展用于晚期实体瘤治疗的 1a 期临床研究。2022 年 6 月，科伦 博泰已向默沙东授予 SKB315 全球开发及商业化权力。

大分子&小分子并线发力，产品已成梯队

除 ADC 外，科伦博泰借助大分子平台、小分子平台，在肿瘤、自身免疫等疾病领域建立 丰富候选分子布局，部分项目已处于关键数据披露与上市申报阶段，逐步进入兑现期。

A400：RET+潜力品种，步入确证性临床阶段

RET（Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret）基因属原癌基因，位于 10 号常染色体长臂（10q11.2），全长 60kb，包含 21 个外显子，编码 1100 个氨基酸的酪 氨酸激酶受体超家族 RET 蛋白。RET 蛋白为受体酪氨酸激酶，可激活 RAS、PI3K 及 STAT 等下游信号，诱导细胞增殖。 RET 变异融合在多种癌症形成中有关键作用，靶向疗法已成为治疗 RET+肿瘤潜力方 向。正常情况下 RET 基因受人体自身调控限制，不会引起细胞过度增长。但 RET 本身断 裂再与另一基因融合重组，即可自我磷酸化且持续激活，造成细胞生长失控。

RET 基因融合是多种癌症关键驱动因素，具“不限癌种”靶点潜力。RET 基因融合在 2% 肿瘤中有所发现，具体包括约 90%的甲状腺髓样癌（MTC）、10%-20%的甲状腺乳头状 癌、约 1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC），致癌的 RET 融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰 腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET 和 NCOA4-RET 为 NSCLC 中已发现的 RET 融合基因，是继 ALK、ROS1 之后与肺癌密切相 关的第 3 种融合基因。 目前中国已有 2 款 RET 抑制剂获批，分别为基石药业引进 Blueprint Medicines 的普拉替 尼、信达生物引入礼来的塞普替尼；此外多款产品处于临床不同在研阶段。

A400 相比初代 RET 抑制剂升级，CNS 渗透性有效针对脑转移。A400 通过对第一代选 择性 RET 抑制剂普拉替尼、Retevmo（塞普替尼）进行关键化学组及临床表现全面分析， 具有针对各种 RET 变异的 nmol 效力，可介导对现有选择性 RET 抑制剂具有抗药性的若干突变。此外对药理特性进行优化，中枢神经系统渗透能力得以提升，可有效针对 RET+ 实体瘤常见并发的脑转移。

A400 有望克服第一代选择性 RET 抑制剂耐药，安全性具差异化优势。 对比塞普替尼、普拉替尼，体外研究显示过度表达携带 G810R/S/C 突变的人类 KIF5BRET 融合蛋白（Ba/F3-KIF5B-RET）的人类 Ba/F3 细胞系中，A400 的 IC50 更低；动物 模型中，A400 在体内耐药性（RET G810R 突变）异种移植模型中表现出更高的 TGI。

1/2 期试验临床数据显示，A400 与第一代选择性 RET 抑制剂普拉替尼、Retevmo 的疗 效相当或更优；安全性方面具有差异化特性和优势。 有效性方面，A400 对一线及二线以上（既往未经 RET 靶向治疗）晚期 RET+NSCLC 患者，RP2D（90mg）时的 ORR 分别为 74%及 77%。非头对头数据比较下，A400 对比普拉替尼、Retevmo 疗效相当或潜在更优。

安全性方面，A400 对比 2 个一代 RET 抑制剂≥3 级淋巴细胞减少、血小板减少发 生率为 0，≥3 级心血管 AE、血液学毒性、电解质异常发生率明显更低。

RET 靶向治疗优于 PD-1+化疗，有望成为 RET+NSCLC 一线疗法。2023 年 8 月，礼 来宣布 RET 抑制剂 Retevmo 治疗 RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）3 期 LIBRETTO431 临床试验顶线数据，与标准一线疗法相比，Retevmo 组无进展生存期（PFS）产生具 有统计学和临床意义的改善。Retevmo 成为在新确诊的晚期或转移性 RET 融合阳性 NSCLC 成人患者中，首个显示出在 PFS 上优于 PD-1 抑制剂+化疗的靶向治疗药物，有 望改写标准一线疗法，RET 抑制剂潜在市场空间进一步打开。 除 RET+NSCLC 外，A400 在晚期 RET+MTC、晚期 RET+PC 及晚期 RET+OC 患者中均观 察到潜在疗效。 公司已就 A400 部分海外权益与 Ellipses 达成授权合作。2021 年 3 月，科伦博泰与 Ellipses 订立合作及许可协议，向其授出在大中华区、朝鲜、韩国、新加坡、马来西亚及 泰国之外的所有国家开发、制造及商业化 A400 的独家、付特许权使用费、可转授的许 可。

其他管线：即将进入兑现阶段，肿瘤&非肿瘤并线发力

科伦博泰在肿瘤领域已有抗 PD-L1 单抗 A167、西妥昔单抗 biosimilar 进入上市申报阶 段，预计将于 2024 年陆续获批；双抗、新 IO 靶点、STING 激动剂等早期分子处于探索 阶段。

编辑：火腿肠